“靶”向“胃”来Claudin 18.2熠熠生辉单抗、双抗、CAR-T、ADC蓄势待发

“靶”向“胃”来，Claudin18.2熠熠生辉，单抗、双抗、CAR-T、ADC蓄势待发2024年3月Claudin18.2单抗Zolbetuximab（商品名：VYLOY）在日本获批上市，用于治疗Claudin18.2阳性的不可切除晚期或复发性胃癌，是目前全球首个且唯一被批准的CLDN18.2靶向疗法。Claudin18.2正常生理中仅在胃黏膜上皮细胞表达，但在多种恶性肿瘤高表达，是治疗前景巨大的新靶点。目前Claudin18.2抗肿瘤药物研发火热，类型和策略多样，如单抗、双抗、ADC、CAR-T等。本文将对Claudin18.2研究进展进行概述。Claudin18.2初相识Claudin18.2属于紧密蛋白家族CLDN成员之一，由CLDN18基因编码。Claudin18.2是跨膜蛋白，包含4个跨膜区和2个胞外环。Claudin18.2是一种跨膜蛋白（图片源自参考文献DOI：10.1038/s41571-024-00874-2）义翘神州Claudin18膜蛋白产品在正常组织中，Claudin18.2仅在胃黏膜的上皮细胞低水平表达，并深埋于紧密连接复合物中。当发生癌变时，细胞紧密连接被破坏，组织通透性增加，为肿瘤转移打开“方便之门”。Claudin18.2表位暴露于肿瘤细胞表面，在亚洲胃癌患者人群中的阳性率高达74.4%，远高于HER2。Claudin18.2的高表达与癌症发生、发展、转移和预后有关，是继HER2之后胃癌治疗的关键靶点。Claudin18.2与肿瘤Claudin18.2与肿瘤调节细胞间连接：Claudin18.2参与细胞间连接的形成和维持，通过与其他膜蛋白作用，形成细胞间连接的复杂网络。在肿瘤中，Claudin18.2高表达促进肿瘤细胞与周围细胞黏附和相互作用，影响细胞的生长、扩散和转移。促进肿瘤细胞增殖：Claudin18.2过度表达激活PI3K/Akt、MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖。促进肿瘤细胞转移：Claudin18.2高表达能够改变肿瘤细胞的黏附性和可塑性，增加其转移和浸润的能力，增加肿瘤的恶性程度。Claudin18.2的药物研发全球靶向Claudin18.2的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和ADC，相关药物及作用机制如图所示。图片源自参考文献DOI：10.1038/s41571-024-00874-2从整个赛道来看，目前在研/上市的Claudin18.2药物几乎覆盖了大部分主流技术路线。根据智慧芽数据库统计，目前Claudin18.2单抗临床试验有69个，双抗有40个，ADC有56个，CAR-T疗法有35个，其他还有CAR-NK、小分子药物、纳米抗体等。单克隆抗体靶向Claudin18.2的单抗已获批上市。Zolbetuximab（IMAB362）是一种IgG1嵌合mAb，由安斯泰来制药集团研发。Zolbetuximab用于治疗Claudin18.2阳性的不可切除晚期或复发性胃癌。SPOTLIGHT和GLOW临床Ⅲ期试验结果积极，无进展生存期、总生存期、中位总生存期等均有明显提高，显著改善患者治疗效果。数据来源：公开资料整理，图片版权归义翘神州所有免责声明：义翘神州内容团队专注于介绍全球生物医药研究新进展本图仅作信息交流用，不代表义翘神州立场。本图片不属于治疗方案推荐，如需获得治疗指导，请到正规医院就诊。双特异性抗体双特异性抗体的作用机制有聚集或定位免疫细胞、激活免疫细胞和阻断信号通路。目前进入临床试验的Claudin18.2双抗联合靶点有CD3、4-1BB、PD-L1、CD47、CD8、Tubulin等。双抗相对于单抗具有更强的特异性和更低的脱靶毒性，对实体瘤治疗潜力巨大。信达生物在2024年ASCO大会上公布了CLDN18.2/CD3双抗（IBI389）治疗晚期胰腺癌（PDAC）和晚期胃或胃食管肿瘤（G/GEJC）患者的两项Ⅰ期临床研究结果。报告分析了72例晚期不可手术或转移性胰腺导管腺癌受试者接受IBI389单药治疗数据。显示客观缓解率（ORR）为29.6%，疾病控制率（DCR）达70.4%，中位无进展生存期（PFS）尚未成熟。在治疗晚期实体瘤和胃或胃食管交界肿瘤方面，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。Q-1802是FDA首个批准进入临床的Claudin18.2/PD-L1双抗。其通过Claudin18.2抗体的IgG1-Fc激活效应细胞杀伤肿瘤细胞，同时PD-L1抗体阻断PD-1信号，激活天然免疫和适应性免疫反应，促进T细胞杀伤肿瘤。Q-1802通过Claudin18.2抗体与PD-L1抗体协同作用，将PD-L1抗体特异性靶向到肿瘤中，提高亲和力和选择性，使Claudin18.2低表达患者也能获益，且毒副作用更低。Q-1802是启愈生物自主研发的人源化双抗，适应症为胃癌、胃食管交界处癌等。ADC2024年有3款Claudin18.2ADC进入Ⅲ临床阶段，分别为信达生物的IBI343、阿斯利康的AZD0901和礼新医药的LM-302。IBI343是Claudin18.2抗体-依喜替康偶联物。信达生物在欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会公布了IBI343治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌(G/GEJAC)的研究数据，在CLDN18.2表达阳性的胃癌患者中出色的疗效和良好的安全性，6mg/kg剂量组（N=30）的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为36.7%和93.3%。IBI343在胰腺癌治疗研究中，7例患者（5例PDAC和2例BTC）出现部分缓解，ORR为28.0%，DCR为80.0%。AZD0901由抗Claudin18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。AZD0901通过多种机制杀伤肿瘤，如特异性结合Claudin18.2阳性细胞，通过内吞进入细胞溶酶体，释放MMAE，导致肿瘤细胞周期停滞并诱发细胞凋亡。还可以激活免疫防御，通过ADCC和CDC效应杀伤Claudin18.2阳性细胞。AZD0901由康诺亚生物和乐普生物研发，2023年以11亿美元授权给阿斯利康，进行全球研发、制造和商业化。AZD0901已获得美国FDA授予孤儿药资格及快速通道资格，并被CDE纳入突破性治疗品种。LM-302毒素载荷同样为MMAE，作用机制与AZD0901基本一样。临床前研究表明，LM-302的体外抗体亲和力强，肿瘤杀伤活性好，安全性良好。在Claudin18.2低表达的肿瘤模型中疗效高于对照抗体Zolbetuximab。在临床I/II期研究中，36例既往接受过治疗的胃癌/GEJ癌患者中，客观缓解率（ORR）为30.6%（11/36），疾病控制率（DCR）为75.0%（27/36），中位无进展生存期（PFS）为7.16个月，中位生存期（OS）尚未达到。据显示LM-302已进入临床Ⅲ试验，适应症为CLDN18.2阳性局部晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌。CAR-TCAR-T一直受到靶点选择、实体瘤高异质性、免疫微环境抑制等难题的困扰，Claudin18.2强大的特异性使其成为实体瘤CAR-T领域的热门。国内已有多家公司布局Claudin18.2CAR-T治疗，如科济药业、隆耀生物、传奇生物、北恒生物等，大多处于临床Ⅰ期。科济药业的CT041处于确证性临床Ⅱ期。CAR-T在胃癌治疗中的研究进展（图片源自参考文献DOI:10.1200/EDBK_431060）CT041由人源化抗Claudin18.2单链片段变体的CAR-T细胞组成，靶向和消除在细胞表面表达Claudin182的肿瘤细胞。用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。2019年3月26日至2024年1月26日，共98例患者接受CT041输注，包括73例胃癌、10例胰腺癌、4例胆道癌、8例肠癌，3例其他肿瘤患者。中位随访时间为29.7个月。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到37.8%和75.5%。可测量疾病的47例胃癌患者的ORR和DCR分别达到57.4%和83.0%。在24例晚期胰腺癌患者中有12例观察到肿瘤靶病灶不同程度缩小，总体客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为70.8%。所有患者未出现3级及以上CRS，整体安全性可控。Claudin18.2靶向治疗面临的挑战胃癌在我国属于高发癌症，治疗需要巨大，Claudin18.2是胃癌靶向治疗的理想靶点。研究发现Claudin18.2表达水平会影响治疗方法的效果，因此需要针对不同表达水平选择合适的Claudin18.2靶向治疗。ADC在Claudin18.2表达水平低的情况下具有潜在的有效性，而单抗多应用于Claudin18.2表达水平高的患者。双抗可能在Claudin18.2表达水平较低时有效，取决于另一个靶点。Claudin18.2表达水平不同应选择的靶向治疗（图片源自参考文献DOI：10.1038/s41571-024-00874-2）此外，Claudin18.2靶点筛查方法以免疫组化为基础，开展临床试验时需要伴随诊断。Claudin18.2表达具有一定程度的时空异质性，研究采用的检测抗体可能会造成阳性率差异。因此需要多手段多维度（如免疫组织化学、液体活检等）筛查Claudin18.2阳性患者，精准治疗胃癌患者。义翘神州抗Claudin兔单抗（货号：IHC078；109916-R179）对人胃癌组织IHC染色结果义翘神州抗体1,Astellas’VYLOY™(zolbetuximab)ApprovedinJapanforTreatmentofGastricCancer.RetrievedMarch26,2024from/en/news/290262,ShahMA,etal.ZolbetuximabplusCAPOXinCLDN18.2-positivegastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma:therandomized,phase3GLOWtrial.NatMed.2023,doi:10.1038/s41591-023-02465-7.3,Gunzel,etal.ClaudinsandtheModulationofTightJunctionPermeability.PhysiologicalReviews,2013,/10.1152/physrev.00019.20124,IzumaNakayama,etal.Claudin18.2asanoveltherapeutictarget.naturereviewsclinicaloncology,2024./10.1038/s41571-024-00874-25,Nicole,etal.State-of-the-ArtAdvancementsinGastroesophagealCancerTreatment:HarnessingBiomarkersforPrecisionCare.2024,ASCO./10.1200/EDBK_4310606,WeijieCao,etal.Claudin18.2isanovelmolecularbiomarkerfortumor-targetedimmunotherapy.BiomarkerResearch.2022./10.1186/s40364-022-00385-17,ChangsongQi,etal.Claudin18.2-specificCARTcellsingastrointestinalcancers:phase1trialinterimresults.NatureMedicine,2022./10.1038/s41591-022-01800-88,GuochengZhong,etal.Completeremissionofadvancedpancreaticcancerinducedbyclaudin18.2-targetedC