新版细胞因子专业讲座

第七章细胞因子细胞因子（cytokines）是由细胞合成份泌一类低分子量可溶性蛋白质或多肽，具有调整免疫、细胞增殖和胚胎发育等多方面生物活性新版细胞因子专业讲座第1页第一节细胞因子总论第二节细胞因子受体新版细胞因子专业讲座第2页第一节细胞因子总论一、细胞因子分类二、细胞因子结构特点三、细胞因子作用特点四、细胞因子调控新版细胞因子专业讲座第3页一、细胞因子分类

⑴干扰素（interferon,IFN）包含IFN-α、IFN-β和IFN-γ起源IFN-α：白细胞IFN-β：成纤维细胞IFN-γ：T淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）1.按习惯命名新版细胞因子专业讲座第4页⑵炎症细胞因子广义：全部与炎症反应相关细胞因子，如造血细胞生长因子、干扰素、淋巴因子、单核因子、化学趋化因子等狭义：机体抗感染抗肿瘤防御中起主要作用细胞因子，如TNF-α（肿瘤坏死因子α，tumornecrosisfactor）、TNF-β、IL-1α、IL-1β、IL-6和MIF等新版细胞因子专业讲座第5页起源TNF-α：主要是单核/巨噬细胞TNF-β：T、B淋巴细胞IL-1：巨噬细胞IL-6：单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及T淋巴细胞MIF：巨噬细胞、腺垂体IL-14、IL-17等新版细胞因子专业讲座第6页⑶淋巴细胞因子淋巴细胞因子是一组参加细胞免疫调整细胞因子，主要指白细胞介素，简称白介素（interleukin,IL）IL在机体反抗外来微生物入侵中起主要作用，主要参与激活、刺激淋巴细胞和粒细胞增殖和分化IL主要包含IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13、IL-14、IL-17新版细胞因子专业讲座第7页人IL-10单体人IL-2新版细胞因子专业讲座第8页⑷巨噬细胞因子起源于单核/巨噬细胞（炎症细胞因子除外），主要包括IL-12、IL-15等，刺激T淋巴细胞另外还包含HGF和IL-1受体拮抗因子（IL-1ra）新版细胞因子专业讲座第9页⑸化学趋化因子化学趋化因子（chemokine）是一类含有活化白细胞和化学趋化作用细胞因子有两类α趋化因子包含血小板因子4（PF4）、IL-8、中性粒细胞活化肽-2（NAP-2）、黑色素生长刺激活性因子（MGSA）或称为生长相关蛋白（GROα、GROβ、GROγ）β趋化因子包含巨噬细胞炎症蛋白（如MIP-1α、MIP-1β），单核细胞趋化蛋白（如MCP-1、MCP-2、MCP-3、RANTES即MCP-2）和IL-16

新版细胞因子专业讲座第10页⑹转化生长因子β转化生长因子β（TGF-β）是一组对生长起负调控作用细胞因子。这是一个大家族，包含TGF-β1~5、活化素（activins）、骨形态生成蛋白（bonemorphogeneticprotein,BMP2~7）、抑制素（inhibins）、Muller抑制物（Mullerianinhibitorysubstance）等本组中BMP最为复杂，主要起源于成骨细胞，其它因子起源于成纤维细胞和血细胞（血小板、单核细胞、淋巴细胞）新版细胞因子专业讲座第11页新版细胞因子专业讲座第12页⑺细胞生长因子细胞生长因子是指含有促进细胞增殖分裂作用细胞因子，依据效应细胞不一样可分成几个亚类新版细胞因子专业讲座第13页①造血细胞生长因子因为能促进造血祖细胞集落形成，所以又称集落刺激因子（CSF）。依据所作用定向造血细胞祖系不一样，可分为粒单系集落刺激因子（GM-CSF）、粒系集落刺激因子（G-CSF）、单核集落刺激因子（M-CSF）、多系集落刺激因子（Multi-CSF）。另外还有红细胞生成素（EPO）、巨核细胞生长因子（MF）、刺激B淋巴细胞系增殖IL-7、作为IL-3协同因子IL-11和干细胞因子（SCF）②其它细胞生长因子包含神经生长因子（NGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、血小板源生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）等新版细胞因子专业讲座第14页人GM-CSF新版细胞因子专业讲座第15页⑴IFN家族包含

IFN-α、IFN-β和IFN-γ，一级结构含有一定程度同源性⑵TNF家族包含TNF-α和TNF-β，同源性为30%⑶IL家族除IL-3外包含IL-1~17以及大多数淋巴细胞因子和单核细胞因子⑷CSF家族包含CM-CSF、Multi-CSF（IL-3）、G-CSF、M-CSF、EPO、MF，现统称造血细胞生长因子2.按结构特点此分类法把一些一级结构有相同性细胞因子归类在一起新版细胞因子专业讲座第16页⑸TGFβ家族包含TGFβ、活化素和BMP三大组和一些远系组员如抑制素⑹EGF家族包含EGF、TGF-α、VGF（牛痘病毒生长因子）、HB-EGF（肝素结合EGF）、两性调整素（amphiregulin,AR）、BTC（betacellulin）以及EGF相关肽（EGF-relatedpeptides）等，有30~40%同源性⑺FGF家族包含酸性FGF（FGF-1）和碱性FGF（FGF-2），还包含FGF-3~9等⑻IGF家族包含胰岛素及其类似物胰岛素样生长因子（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ）⑼PDGF家族包含PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB新版细胞因子专业讲座第17页3.按功效特点分类⑴造血细胞因子主要刺激血细胞增殖和分化，如CSF、EPO和SCF⑵干扰素主要为抗病毒活性，刺激主要组织相容性抗原表示和巨噬细胞抗感染免疫⑶淋巴因子主要刺激淋巴细胞反应⑷单核因子主要为单核细胞产生，并调整单核细胞活性⑸化学趋化因子主要诱生化学趋化物质⑹其它细胞因子不能归入上述各组细胞因子这是一个较新分类方法，把功效相近细胞因子归类在一起，分6类。但有些细胞因子因为功效太复杂，无法归入这种分类方法新版细胞因子专业讲座第18页二、细胞因子结构特点细胞因子分子量较小,普通是单链,少数情况为二聚体。修饰成份常见是糖基化（影响细胞因子稳定性）细胞因子构象较为紧密，有甚至以α螺旋为主要结构。所以能够依据细胞因子内α螺旋是否占主导地位把细胞因子分成两种结构类型新版细胞因子专业讲座第19页①非螺旋性细胞因子

α螺旋不占主导地位，如EGF②螺旋性细胞因子分子内以α螺旋为主要构象，作为分子关键结构，如IL-6、HGF、GM-CSF、白血病抑制因子（LIF）等。这些细胞因子通常有4段主要α螺旋，分别称为A、B、C、D螺旋，部分细胞因子还有第5、6段α螺旋细胞因子两种结构类型新版细胞因子专业讲座第20页依据螺旋性细胞因子详细结构特点可再分成两个亚型①短链组和长链组细胞因子

二者区分在于肽链长短、α螺旋长短和螺旋之间夹角短链组细胞因子：由105~145个氨基酸组成，每个α螺旋约含15个氨基酸残基，A、D螺旋和B、C螺旋之间夹角较大，约35°。如GM-CSF、M-CSF、IL-2、IL-4、IL-5、IL-3、IL-7、IL-9和SCF等长链组细胞因子：含大约200个氨基酸，每个α螺旋约由25个氨基酸残基组成，A、D螺旋和B、C螺旋之间夹角较小，约18°。如G-CSF、LIF、IL-6、EPO、血小板生成素（thrombopoietin,TPO）、肿瘤抑制素（OSM）、IL-11、IL-12和促睫状神经营养细胞因子（CNTF）等新版细胞因子专业讲座第21页GM-CSF空间结构新版细胞因子专业讲座第22页

②干扰素样细胞因子干扰素样细胞因子α螺旋长度与短链组细胞因子相似，不过螺旋紧密度与长链组类似新版细胞因子专业讲座第23页三、细胞因子作用特点细胞因子为多肽类活性物质，能在细胞之间传导信号。细胞因子与其受体有很高亲和力，而且细胞因子效应能够是远距离作用，也能够是短距离作用1.多路径作用细胞因子都是可溶性，故能够经过机体内体液在细胞间交流信息。也有很多细胞因子含有与肝素、硫酸肝素或基质蛋白等细胞外基质相结合功效区，能够结合于细胞外基质（ECM）上，ECM常粘附许多细胞，这么细胞因子就可转导复杂细胞结构信息新版细胞因子专业讲座第24页大量细胞因子结合到ECM有利于信号分子大量贮存，预防信号分子流失，使细胞即使在没有新蛋白合成情况下，也可在与同类基质接触时利用贮存细胞因子。所以细胞因子与基质结合有很主要作用，表现在⑴加紧细胞外信号作用⑵转导信号⑶记忆功效⑷调整细胞增殖新版细胞因子专业讲座第25页2.多功效性多功效性（pleiotropy）是指一个细胞因子作用于不一样靶组织或细胞，可表现出各种不一样效应，甚至截然相反功效。如EGF能够促使包含表皮细胞在内很多细胞增殖分裂，却抑制毛囊细胞分裂；IL-1β属于炎症细胞因子，帮助其它因子刺激T、B细胞增殖，对神经细胞却有诱导凋亡作用新版细胞因子专业讲座第26页重合性（redundancy）是指结构或起源方面均无同源性细胞因子却对有些靶细胞有相同效应。如HB-EGF（肝素结合－EGF）和FGF有刺激成纤维细胞生长活性；HGF、IL-6和EGF均能刺激肝细胞增殖3.重合性新版细胞因子专业讲座第27页有些细胞因子可加强其它细胞因子作用，这种协同作用甚至能够决定另一个细胞因子活性。如IL-11协助IL-3刺激巨核细胞等造血细胞生长，IL-11帮助IL-4则刺激淋巴细胞生长；TGF-β抑制成纤维细胞生长，但在PDGF存在时，则促进成纤维细胞生长4.协同性新版细胞因子专业讲座第28页细胞因子在生物体内参加各种生理和病理过程，并涉及各种疾病发病机制5.参加生理和病理过程新版细胞因子专业讲座第29页四、细胞因子调控

细胞因子在体内能进行有系统协同或拮抗作用，其原因之一就是细胞因子合成与分泌系统性调控及其它原因调控新版细胞因子专业讲座第30页1.自分泌与旁分泌调控细胞内自分泌(internalautocrine):有些细胞因子缺乏向细胞外分泌所需信号肽，从而留在细胞内发生作用。如IL-6、CSF等自分泌（autocrine）：细胞分泌因子作用于本身细胞或同类细胞旁分泌（paracrine）：细胞分泌因子作用于邻近其它种类靶细胞内分泌（endocrine）：细胞因子经过血液循环对其它组织细胞进行远距离调控新版细胞因子专业讲座第31页新版细胞因子专业讲座第32页⑴糖皮质激素受糖皮质激素调整细胞因子有4类：①能够非特异性激活内皮细胞细胞因子；②特异性激活内皮细胞细胞因子；③激活和延长嗜酸性粒细胞寿命细胞因子；④刺激其它细胞向上皮细胞运动细胞因子。这些细胞因子均受糖皮质激素抑制糖皮质激素作用机制比较复杂，能够在转录水平和转录后水平2.其它原因调控新版细胞因子专业讲座第33页⑵脂肪酸细胞因子虽含有很主要作用，但过量产生却是有害，能够造成急慢性炎症、本身免疫性疾病、动脉粥样硬化和肿瘤等白细胞膜中ω-3或η-3系长链多不饱和脂肪酸能够抑制细胞因子产生，抑制上述疾病过程中免疫反应新版细胞因子专业讲座第34页⑶神经肽神经肽对参加炎症反应细胞因子含有调整作用，能控制与平衡炎症反应强度和过程，降低机体损伤。如血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）新版细胞因子专业讲座第35页⑷前列腺素受PGE2促进细胞因子有IL-4、IL-5、IL-12，受PGE2抑制细胞因子有IL-2、IFN-γ和TNF-α新版细胞因子专业讲座第36页第二节细胞因子受体细胞因子生物学活性多样性主要取决于靶细胞受体以及与受体相偶联信号转导路径受体功效取决于受体结构特点。细胞因子受体有几个类型

酪氨酸蛋白激酶受体，如生长因子受体

丝/苏氨酸蛋白激酶受体，如TGFβ受体

七段跨膜结构受体，如IL-8受体、EGF样受体（EGF-TM7）造血细胞因子受体常无酪氨酸蛋白激酶活性，如IL-6受体新版细胞因子专业讲座第37页一、细胞因子受体结构特点免疫球蛋白样结构域，或III型纤连蛋白样结构域同源区(CRH)每个200－250AA22-26AAWSXWS盒(TrpSerXTrpSer）酪氨酸蛋白激酶受体新版细胞因子专业讲座第38页YGEFS(TyrGlyGluPheSer)HGF受体胞外结构域新版细胞因子专业讲座第39页受体酪氨酸蛋白激酶亚型结构模式图新版细胞因子专业讲座第40页FGF受体新版细胞因子专业讲座第41页二、细胞因子受体功效特点多数细胞因子受体是一个受体性酪氨酸蛋白激酶，也可看成是一个跨膜别构调整酶。酶活性受非催化结构域调整。

细胞外结构域与细胞因子相结合行使正调控，而细胞内除了催化部位以外结构域可能行使负调控；跨膜部位则把