鲍曼不动杆菌感染专家讲座

鲍曼不动杆菌感染

(AcinetobacterBaumannii)蚌埠市第三人民医院ICU吴金鲍曼不动杆菌感染专家讲座第1页不动杆菌形态革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小在(0．6～1．0)μm×(1．0～1．6)μm杆状(球杆状)细菌陈翠珍琼氏不动杆菌形态型I主要性状及系统发育分析海洋水产研究2005年8月第26卷第4期鲍曼不动杆菌感染专家讲座第2页鲍曼不动杆菌感染

不动杆菌是一群不发酵糖类，氧化酶阴性革兰阴性杆菌，广泛存在与自然界。作为条件致病菌，是引发医院感染常见病原菌之一。不动杆菌可在医院环境中长久存在，尤其是机体抵抗力下降或免疫功效受损时更易出现相关院内感染，尤其是呼吸机相关肺炎（VAP），麻疹肺炎等。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第3页不动杆菌在医院内易于传输适宜生存温度和pH值范围较广，对营养无特殊要求。可广泛存在于各种物体表面，如医院内污水槽、地板、病床上、呼吸装置、医务人员手等等。抵抗力强，在干燥物体表面存活13天，远远超出其它革兰阴性杆菌(几小时到3天)。在健康人群中定植率40%，而在住院患者中其定植率为75%。皮肤:约1/3(+)咽喉试子:7-18%(+)气管造口试子:45%(+)消化道:少见鲍曼不动杆菌感染专家讲座第4页不动杆菌可引发全身各部位感染RungruanghiranyaS.AcinetobacterInfectionintheIntensiveCareUnit.JInfectDisAntimicrobAgents;22:77-92鲍曼不动杆菌感染专家讲座第5页近年来，不动杆菌感染率逐上升，依据美国院内感染监测数据及中国院内感染病原菌调查显示，鲍曼不动杆菌在医院感染中占第四位成为仅次于铜绿假单胞菌又一个非发酵糖菌，位居第二。在一些地方不动杆菌感染甚至已超出了铜绿假单胞菌。伴随广谱抗菌药品广泛使用，多重耐药不动杆菌日趋增多，耐药株对当前使用全部抗菌药品均可耐药，且很轻易经过交叉感染在医院内暴发流行。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第6页我院ICU-年院内感染主要菌种分布情况鲍曼不动杆菌感染专家讲座第7页在不动杆菌属中，临床分离率和耐药率最高，用药最棘手是鲍曼不动杆菌，已被冠名为“革兰氏阴性杆菌MRSA”。MRSA是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus)缩写。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第8页不动杆菌正成为临床巨大挑战RelloJ.Chest.1999May;115(5):1226-9.Richet,H.M,etal.EmergingInfectiousDiseases,,7(2):319–22不动杆菌是“革兰氏阴性MRSA”。INSPEAR*将碳青霉烯类耐药不动杆菌出现称为全球性标志性事件，呼吁正确干预。*InternationalNetworkfortheStudyandPreventionofEmergingAntimicrobialResistance）鲍曼不动杆菌感染专家讲座第9页近年来关于MDRA暴发流行日益增多，从1991年在美国纽约第一次MDRA暴发流行以来，阿根廷、比利时、巴西、古巴、英国、法国、西班牙、科威特、新加坡、韩国及中国大陆、香港、台湾均陆续有报导。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第10页鲍曼不动杆菌流行病学特点

鲍曼不动杆菌临床特点

鲍曼不动杆菌耐药特点、机制

鲍曼不动杆菌临床抗感染对策

鲍曼不动杆菌感染专家讲座第11页不动杆菌分类不动杆菌为革兰阴性球杆菌，当前经过ＤＮＡ杂交技术，将不动杆菌分为32个基因种，其中7个已命名：①鲍曼不动杆菌(Abaumannii，基因种2)；②醋酸钙不动杆菌(Ａcalcoacelicus，基因种1)；③溶血性不动杆菌(Ａhaemolyticus，基因种4)；④约翰逊不动杆菌(Ａjohnonii，基因种7)；⑤洛菲不动杆菌(Ａlwoffii，基因种4)；⑥琼氏不动杆菌(Ａjunii，基因种5)；⑦耐放射性不动杆菌(Ａradioresistens，基因种12)。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第12页依据表型把不动杆菌判定到种水平比较困难，尤其是鲍曼不动杆菌、未命名基因种。3、13TU表型十分靠近，所以把它们统称为鲍曼复合醋酸钙不动杆菌。在临床样本中分离到不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引发感染比较少见。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第13页鲍曼不动杆菌属非发酵、革兰氏阴性球杆菌。专性需氧菌，触酶阳性，氧化酶和硝酸盐还原试验阴性，无动力，20℃-30℃环境下生长良好，无特殊营养要求，在普通营养基上生长良好。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第14页鲍曼不动杆菌对湿热紫外线化学消毒剂有较强抵抗力，在干燥物体表面能够存活25天以上。常规消毒剂只能抑制其生长，不能杀灭，而且耐受肥皂，所以它是医务人员手上、医疗器械、物体表面最常分离到革兰氏阴性杆菌。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第15页鲍曼不动杆菌广泛分布于人体皮肤表面、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位，约25%正常人皮肤表面携带不动杆菌。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第16页在院内暴发流行期间，住院患者咽拭子阳性率为7%～18%，气管切开者咽拭子阳性率可达45%。上呼吸机患者呼吸道及皮肤表面检出率要比平时高，医务人员手、患者枕头、床垫、桌子、床栏、门把手、水龙头等都有不动杆菌存在，环境污染在医院感染不动杆菌暴发流行中有着主要意义。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第17页鲍曼不动杆菌引发医院感染病情严重、机体抵抗力下降；免疫力缺损、应用免疫抑制剂；机械通气和介入治疗；广谱各种类抗生素使用是鲍曼不动杆菌医院感染产生独立危险原因。既增加了内源性感染机会又增加外源性感染机会。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第18页医院重症监护病房(ICU)；长久卧床患者较多脑外科；有各种基础病、机体抵抗力下降老年病房；免疫力缺损血液、肿瘤科等是重点监测对象，极易发生鲍曼不动杆菌暴发流行。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第19页ICU各种引流管中鲍曼不动杆菌感染率达70%，工作人员手污染率为23%，消毒不完全呼吸机、吸痰器、监测仪、湿化瓶、透析系统、内镜、医务人员手成为院内交叉感染主要媒介；呼吸机及滞留导管等必要救命仪器会伴随使用时间延长，感染机会增多，危险系数加大。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第20页分子生物学调查发觉，不动杆菌在患者标本中分离株与仪器、地面、医务工作人员手上分离株有相同遗传图谱。有文件报道]，呼吸道发生鲍曼不动杆菌率为37.5%，医院内环境监测鲍曼不动杆菌污染率为11.8%，分子流行病分型判定与患者同型，显示外源性感染危险性。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第21页天津儿童医院不动杆菌检出情况年检出不动杆菌6例占同年总检出细菌数1.36％，年检出6例占同年总检出细菌数1.39％，年检出17例占同年总检出细菌数3.38％，年检出124例占同年总检出细菌数10.74％。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第22页鲍曼不动杆菌临床标本起源情况：

鲍曼不动杆菌临床标本中尿46例，占48.94％；痰24例，咽拭子7例，共占32.98％；脓液16例（其中15例为化脓性阑尾炎，1例为感染性关节炎），占17.02％；口腔溃疡拭子1例，占1.06％。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第23页本组鲍曼不动杆菌感染患儿临床疾病特征：①粒细胞降低患儿4例；②白血病患儿2例；③免疫缺点综合症患儿1例；④使用肾上腺皮质激素（包含强松、地塞米松、甲强龙）患儿7例；⑤使用呼吸机患儿9例；⑥手术后留置导尿管患儿46例。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第24页鲍曼不动杆菌感染临床表现1.肺部感染：现有外源性感染，又有内源性感染。口咽部菌体吸入，很可能是内源性感染主要发病机制。近年来，不动杆菌引发呼吸机相关性肺炎发病率不停上升。其临床表现无特殊性，病死率高，为30％-75％。呼吸机依赖患者远较非呼吸机依赖患者为高。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第25页我院ICU-年院内鲍曼不动杆菌感染主要部位及相关原因部位：(1)下呼吸道，24例，呼吸机相关性肺炎23例（95.83%）;(2)分泌物:2例;(3)脑脊液:1例。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第26页

2.泌尿生殖系统感染：不动杆菌在泌尿生殖系统检出率较高，仅次于呼吸系统。可引发肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎等，亦可呈无症状菌尿症，但临床上无法与其它细菌所致感染区分，其诱因多为留置导尿、膀胱造瘘等。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第27页3.血流感染：血流感染为不动杆菌感染中最严重临床类型，ICU为不动杆菌血流感染最为常见病房，其病死率可达27％。其感染多为继发于其它部位感染或静脉导管术后，少数原发于输液、包含输注抗生素、皮质类固醇、抗肿瘤药品等之后。有发烧、全身中毒症状、皮肤瘀点或瘀斑以及肝脾肿大等，重者有感染性休克。少数可与其它细菌形成复数菌血流感染。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第28页4.脑膜炎：脑膜炎多发于婴幼儿及老年人等抵抗力低下者和颅脑术后病人。预后较差，成人脑膜炎病死率达80％。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第29页5.伤口及皮肤感染：手术切口、烧伤及创伤伤口，均易继发不动杆菌皮肤感染，或与其它细菌一起造成混合感染。临床特点与其它细菌所致感染并无显著不一样。多无发烧。偶可表现为蜂窝织炎。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第30页6.心内膜炎：不动杆菌心内膜炎临床上较少见，主要是瓣膜病变，尤其是主动脉和二尖瓣。多由鲍曼不动杆菌感染引发。原始瓣膜比人工瓣膜感染率高。患者以往多有先天性心脏病、风湿性心脏病等疾患，也可因拔牙、流产、静脉吸毒、静脉内置管、急性中耳炎、皮肤伤口、心脏手术等引发感染。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第31页7.腹膜炎：在连续不卧床腹膜透析患者发生率较高，糖尿病患者或透析操作不妥为直接诱因，多要生在腹膜透析后2~13个月。最主要表现为腹痛或透析液混浊，少数患者可有发烧。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第32页8.其它：

胆管炎，阑尾炎，骨髓炎，结膜炎，中耳炎，关节炎等。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第33页鲍曼不动杆菌耐药性自1991年美国纽约首次暴发多重耐药鲍曼不动杆菌医院感染以来，世界各地对鲍曼不动杆菌引发感染报道不停增加。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第34页1990年耶路撒冷一所教学医院鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感率98.1%，年已降至64.1%。1992年西班牙巴塞罗那1所医院出现一起多重耐药鲍曼不动杆菌引发医院感染暴发流行。造成大量使用亚胺培南，1997年该院ICU出现耐亚胺培南鲍曼不动杆菌并快速扩散。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第35页年12月在我国台湾从住院患者呼吸道分泌物分离出1株“全耐药”鲍曼不动杆菌（PDRA），今后3个月内又从7例患者各种标本中(主要从呼吸道)分离出15株。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第36页年3月至年4月在法国多家医院发生多重耐药鲍曼不动杆菌克隆传输，涉及290例患者，其中73例(33%)为感染，且大多数患者住过ICU，34例死亡，归因病死率高达57%，而此克隆株仅对亚胺培南和多黏菌素敏感。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第37页年全国14所医院耐药监测数据显示，亚胺培南对鲍曼不动杆菌抗菌活性还保持>95%，对其它类抗生素敏感性只有45%-69%，多重耐药株逐年增多。深圳市某医院分离鲍曼不动杆菌对碳青酶烯耐药率高达28%。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第38页1996至年，北京协和医院分离鲍曼不动杆菌对于亚胺培南耐药率不到5%，而到了年，耐碳青霉烯类不动杆菌（CRA）急剧增加。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第39页天津医科大学总医院~年分离100例鲍曼不动杆菌中多重耐药菌株占15%，对亚胺培南耐药率为1%。天津医科大学第二医院内科年7月~年6月分离鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率为2.4%。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第40页我院ICU-年院内鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染专家讲座第41页我院ICU-年院内鲍曼不动杆菌感染亚胺培南敏感率为51.85%，耐药率为48.15%。27株鲍曼不动杆菌中多重耐药菌株6株占22.22%。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第42页研究表明鲍曼不动杆菌耐药谱存在着地域差异，不一样国家或地域就是在同一所医院不一样科室耐药谱也有所不一样，这与环境和抗生素使用模式有很大关系，抗生素使用起点越高耐药株产生越快，亚胺培南耐药率越高。巴西一项病例-对照研究，分析多重耐药（MDR）不动杆菌危险原因,结果发觉:发生MDR不动杆菌感染患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者含有显著性差异(P<0.001)鲍曼不动杆菌感染专家讲座第43页碳青霉烯类过分使用后果肺克，大肠ESBL肠杆菌属AmpC亚胺培南大量使用对亚胺培南耐药

不动杆菌、绿脓嗜麦芽窄食单胞菌真菌Yeast耐碳青霉烯类不动杆菌起源LivermoreDM,CID,鲍曼不动杆菌感染专家讲座第44页细菌耐药性问题固有耐药（intrinsicresistance）染色体基因决定，代代相传天然耐药性。如：肠道阴性杆菌对青霉素天然耐药；链球菌属对庆大霉素天然耐药；嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类天然耐药；克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林天然耐药。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第45页取得耐药

（acquiredresistance）细菌耐药性机制：经过质粒介导或染色体介导发生变异取得耐药性。（1）产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。（2）改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍能发挥其正常生理功效。（3）降低抗生素在菌体内积聚。发生以下两种情况或其中之一，即可降低细胞内积聚：改变外膜通透性，降低抗生素进入。增加外流，使进入菌体内抗生素快速外流。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第46页鲍曼不动杆菌耐药机制鲍曼不动杆菌耐药机制较为复杂，主要包含产生耐药酶、菌膜通透性降低及主动外排增加、基因突变、整合子基因扩散等机制，与多重耐药性都亲密相关。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第47页

(1)β-内酰胺酶类抗生素不动杆菌对大多数β-内酰胺类抗生素耐药，尤其是ICU患者中分离到菌株，耐药机制包含染色体或质粒介导β-内酰胺酶产生、外膜通透性下降、青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力改变。不动杆菌产TEM-1、TEM-2、OXA-21、OXA-37型β-内酰胺酶，对氨苄西林、羧基青霉素、脲基青霉素耐药。在不动杆菌中至今还未报道TEM或SHV型ESBLs（超广谱β内酰胺酶群），只检测到PER-1型和VER-1型ESBLs。PER-1型ESBLs最早出现在铜绿假单胞菌中，为染色体插入序列编码，与TEM、SHV、OXA型等β-内酰胺酶DNA同源性低，仅26%，随即又被发觉可为细菌质粒携带。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第48页1997年Vahaboglu等在土耳其进行多中心研究发觉，不动杆菌中PER-1型ESBL检出率高达46%(33/72)，而且患者死亡率较高；年法国一家医院首次分离到产VEB-1型ESBL鲍曼不动杆菌，由染色体介导。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第49页高产染色体介导AmpC酶是细菌对β-内酰胺类抗生素耐药主要原因。不动杆菌主要产生诱导性AmpC型β-内酰胺酶。ampD基因进行性突变或因抗生素选择压力造成突变都造成AmpC过分表示鲍曼不动杆菌感染专家讲座第50页同时，外膜孔蛋白改变引发外膜蛋白低通透性增加了其耐药性。AmpC酶对第一代至第三代头孢菌素、头霉素、氨基糖苷类及抗假单胞菌青霉素均耐药，但对碳青霉烯类、四代头孢菌素和氟喹诺酮类敏感。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第51页碳青霉烯类抗生素对不动杆菌有很好抗菌活性。但近年来，相关碳青霉烯类耐药不动杆菌报道日益增多，世界各地都有报道。INSOEAR(theInternationalNetworkfortheStudyandPreventionofEmergingAntimicrobialResistance)将不动杆菌中出现碳青霉烯类耐药株称之为全球性标志性事件，呼吁进行正确流行病学和微生物学干涉。其耐药机制包含外膜孔蛋白丢失、PBPs改变、碳青霉烯酶产生。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第52页不动杆菌中最主要碳青霉烯酶是Ｄ类酶，最早报道是ARI-1，1985年发觉于苏格兰，pI6.64，由质粒介导，1999年测序分析后命名为OXA-23，该酶能水解亚胺培南、青霉素，但不水解三代头孢菌素。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第53页随即又发觉新Ｄ类酶OXA-24、OXA-25、OXA-26、OXA-27。Lopez-Otsoa等发觉OXA-40是OXA-24，OXA-25，OXA-26和一个Ampc型头孢菌素酶变异体，是一个窄谱水解酶，可水解头孢他啶、亚胺培南，对克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦不敏感。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第54页不动杆菌中还产IMP或VIM型金属酶，该酶水解底物范围广，包含碳青霉烯类、青霉素类和头孢菌素抗生素，不被克拉维酸等酶抑制剂抑制，但能被EDTA(乙二胺四乙酸)抑制。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第55页(2)氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素广泛用于不动杆菌感染联合治疗，但自上世纪70年代以来，其耐药性显著增加，主要是细菌产生氨基糖苷修饰酶(钝化酶)。当前在不动杆菌已发觉有三类钝化酶：乙酰转移酶(AAC)，使游离羟基乙酰化；核苷转移酶(ANT)，使游离羟基核苷化；磷酸转移酶(APH)，使氨基糖苷类游离羟基磷酸化。每种钝化酶中又包含不一样亚类。不动杆菌中磷酸转移酶以APH(3´)Ⅵ最为常见，与阿米卡星耐药性相关。溶血不动杆菌对氨基糖苷类天然耐药，与其合成染色体介导AAC(6´)酶相关。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第56页其它耐药机制还包含核蛋白体靶位改变、抗生素摄入降低。年Magnet等从尿路感染患者中分离到一株多重耐药鲍曼不动杆菌，存在外排泵，对喹诺酮类、四环素、氯霉素和复方磺胺甲恶唑交叉耐药。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第57页(3)喹诺酮类抗菌药品直至1988年，喹诺酮类相对于广谱β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素，对不动杆菌还有很好敏感性，但近年来其耐药性增加很快。喹诺酮类作用靶位点是DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，DNA螺旋酶由两个亚单位组成，分别由gyrA和gyrB基因编码，拓扑异构酶Ⅳ结构与DNA螺旋酶相同，也由两个亚单位组成，分别由parC和parE基因编码。不动杆菌中主要是gyrA和parC基因发生突变，造成药品与酶-DNA复合物亲和力下降。不动杆菌外膜蛋白数量下降、特异性外膜蛋白丢失以及外排泵过分表示，药品在细菌体内积蓄下降，也可引发对喹诺酮类和其它抗菌药品交叉耐药。酮类和其它抗菌药品交叉耐药。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第58页临床对策1.抗生素使用标准为了预防细菌耐药突变发生过快，临床在使用抗生素时必须慎重。鲍曼不动杆菌感染专家讲座第59页2.改经验性治疗为靶向治疗：

病原学确诊后应马上改经验性治疗为靶向治疗，缩窄抗菌谱，选留针对性敏感抗生素。防止广谱或超广谱抗菌治疗方案长时间使用，以降低抗生素选择性压力。碳青酶烯是一个极为广谱、含有极大杀菌力一类抗生素，很多研究表明，鲍曼不动杆菌最有效仍是亚胺培南鲍曼不动杆菌感染专家讲座第60页伴随耐碳青酶烯类鲍曼不动杆菌在世界各地不停出现，多数