原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析

原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析主要内容一、序言二、原料药工艺变更研究和评价普通标准三、原料药生产工艺变更技术要求四、原料药生产工艺变更案例分析五、小结原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析2/69一、序言原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析3/69一、序言1、原料药生产工艺变更主要性原料药工艺研究是整个药学研究基础，原料药工艺变更可能会引发原料药质量变更、制剂相关变更，并对原料药质量、制剂质量产生主要影响。牵一发而动全身！原料药生产工艺变更是相对复杂一类变更，对于同时存在多个变更事项情况，原料药生产工艺变更皆应视为主要变更。应充分评定原料药工艺变更对其它事项所带来风险原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析4/69一、序言2、与原料药工艺变更研究相关技术要求《已上市化学药品变更研究技术指导标准》《化学药品杂质研究技术指导标准》《化学药品原料药制备和结构确证研究技术指导标准》“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料相关事项通知”（国食药监注【】387号）附件ICH指导标准Q7、Q8、Q9、Q10、Q11原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析5/69一、序言3、强调两点变更研究≠简化研究变更会引发风险对于原料药生产工艺变更，这两点尤其主要原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析6/69二、原料药生产工艺变更研究和评价普通标准原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析7/69二、普通标准1、总体要求

变更研究指导标准中要求：不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响；

新要求：变更申请时生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应参考现行技术要求进行；生产工艺变更后，新工艺原料药质量不但要不低于原产品，其质量还应符合现行技术要求。

原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析8/69二、普通标准2、变更分类

变更研究指导标准：按程度分类Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变小大Ⅰ类变更：变更试剂、起始原料起源Ⅱ类变更：变更试剂、中间体、起始原料质量标准Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线……

变更程度越大，所引发风险越高；变更程度大小是相正确，有时Ⅰ类变更也可能会对终产品关键质量属性产生主要影响，应进行系统研究与验证来评定变更所引发风险。

原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析9/69二、普通标准3、原料药生产工艺变更研究逻辑基于风险控制基于科学变更研究和风险控制主体----申请人生产工艺变更可能对产品安全、有效和质量可控性带来风险分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性影响，并经过系统研究与验证来评定这种变更是否可控明确变更风险能否接收，以确定变更是否能够实施制订风险控制有效办法原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析10/69三、原料药生产工艺变更技术要求原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析11/69三、技术要求1、原料药工艺研究研究内容（1）明确原料药关键质量属性（CQAs）；（2）明确生产工艺路线，论证并制订起始原料；（3）研究确认可能对原料药CQAs产生影响物料属性（如起始原料、中间体属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs关联；（5）制订相关控制策略、包含对物料属性控制（如起始原料、中间体）、过程控制、终产品控制。（6）生产工艺放大——原料药制备研究技术指导标准（7）工艺验证——CTD格式申报技术要求原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析12/69三、技术要求2、原料药生产工艺变更研究研究内容（1）明确原料药关键质量属性（CQAs）；（2）质量分析分析：依据变更程度大小及变更对原料药CQAs影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行相关研究内容；（3）如变更包括起始原料，应论证起始原料选择合理性；（4）如变更包括工艺步骤变更，应研究确认变更后得生产工艺各步骤、尤其是变更步骤所包括关键工艺参数是否需要进行调整；原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析13/69三、技术要求（5）研究确定相关控制策略是否需要进行对应调整，以实现变更所引发风险有效控制；（6）综合评定变更能否实施，并经工艺验证得以确认；（7）结构确认方面，依据变更详细情况确定研究内容，研究变更是否引发原料药化学结构改变、CQAs改变（杂质谱、晶型、粒度等）；（8）针对变更可能对质量产生影响进行相关质量研究，验证方法学是否适用，质控程度是否需要调整；（9）研究确定变更是否引发原料药稳定性改变。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析14/69三、技术要求3、几类主要变更主要研究内容和技术要求当前申报量较大几类主要变更：变更整个工艺路线缩短合成路线变更反应条件和参数、变更某步或几步反应以上几类变更皆属于Ⅲ类变更。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析15/69三、技术要求主要变更之一——变更整个工艺路线动植物提取化学合成

微生物发酵化学合成原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析16/69三、技术要求工艺路线A工艺路线B原工艺路线变更后工艺路线原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析17/69三、技术要求风险分析：该类变更风险更高工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可比性。研究要求：基本等同于新申请研究内容参考“原料药生产工艺研究研究内容”进行。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析18/69三、技术要求主要变更之二——缩短生产工艺将原工艺前面步骤转到联营企业或委托其它企业生产购置其它企业按化工产品生产中间体原工艺：变更工艺后，以E或F为起始原料经1-2步反应生成API。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析19/69三、技术要求风险分析：变更风险更高变更后工艺路更短，新起始原料质量波动可能会对终产品CQAs产生直接影响；由起始原料中引入杂质风险大大增加；难以了解终产品中杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析带来困难；难以进行遗传毒性杂质研究和控制需重点论证起始原料选择合理性原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析20/69三、技术要求关键质量属性（CQAs）原料药CQAs通常包含那些影响判别、纯度、生物活性和稳定性属性或特征，当物理性质对药品制剂生产或性能产生主要影响时，也可将其指定为关键质量属性常被指定CQAs手性纯度各特定杂质和非特定杂质晶型、粒度原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析21/69三、技术要求确定CQAs意义：对于确定工艺路线和指定起始原料有主要意义能够针对性进行物料控制，制订控制策略明确需要进行后续相关操作（纯化、结晶、研磨）原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析22/69原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析23/69三、技术要求起始原料选择-1起始原料：用于生产某种API并成为该API结构主要结构组成部分一个原料、中间体或API，API起始物料能够是已上市商品、以协议或商业协议方式购自一家或多家供给商产品，或是企业自己生产物质——ICH指导标准Q7。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析24/69三、技术要求起始原料选择-2起始原料选择基本标准：通常在生产工艺开始阶段附近发生物料属性或操作条件改变对原料药质量潜在影响较小。生产工艺早期引入或产生杂质通常比生产工艺后期生成杂质有更多机会由精制操作中被除去。工艺路线越短，由起始原料中引入杂质风险越高。从起始原料到终产品，普通应有一定化学转化步骤，方便了解杂质在工艺过程中是怎样形成，工艺变更会对杂质形成、去向和去除产生影响，提议控制策略为何适合于原料药生产工艺。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析25/69三、技术要求起始原料选择-3起始原料选择合理性论证申报单位应该对起始原料合理性进行论证。可包含以下信息：分析方法检测起始原料中杂质能力；在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物去向和去除；每个起始原料确定质量标准将怎样有利于控制策略。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析26/69三、技术要求起始原料选择-4合理确定起始原料质控程度考查起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱影响能够为制订其质量标准提供有力支持；能够采取起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质加入后续反应，然后考查终产品杂质谱。起始原料质控程度应合理。因为后续工艺中提取分离操作和终产品纯化过程，有时对起始原料质控标准控制过分严格可能无须要。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析27/69三、技术要求起始原料中异构体杂质（%）API粗品中异构体杂质（%）消旋化产生异构体杂质（%）API精制后异构体杂质（%）1.062.191.130.113.064.121.060.184.065.030.970.205.056.121.070.387.058.071.021.69原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析28/69三、技术要求起始原料详细要求对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂情况，起始原料详细要：（1）原料药生产厂应相对固定起始原料供给商；（2）应依据相关法规和指导标准要求对供给商进行严格供给商审计，以确保起始原料供给商确实有能力按照约定生产工艺在良好生产与质量控制体系下生产出符合要求起始原料。应提供供给商审计汇报；原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析29/69三、技术要求（3）应提供起始原料生产工艺，并依据其工艺，对其工艺杂质（包含相关物质、残留溶剂、重金属等）进行全方面分析，并对各杂质种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细研究；（4）制订起始原料内控标准，并经过相关方法学验证工作，有目标控制起始原料相关杂质，制订合理控制项目、方法和程度。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析30/69三、技术要求主要变更之三——变更反应条件和反应参数、变更某一步或几步反应因生产规模等改变，造成生产设备、试剂规格也会进行对应改变，反应条件和反应参数需要进行对应调整；因革除毒性溶剂、试剂等造成生产工艺中某一步或几步反应发生变更。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析31/69三、技术要求比如：不一样容量反应釜，因为釜体传热不一样，需要调整反应条件，如反应时间、反应温度、搅拌速度、搅拌方式。

该步反应系立体选择性反应，需超低温（-78℃）来控制产品光学纯度。反应釜由100L变为500L，需考查能否到达所需低温，反应时间和搅拌速度需要进行哪些调整，是否会对终产品CQA光学纯度产生影响。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析32/69三、技术要求风险分析变更风险较高可能会对原料药CQAs产生主要影响需重点研究和验证变更后得关键工艺参数是否需要进行调整，中间体质控项目是否需要调整。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析33/69三、技术要求关键步骤和关键工艺参数控制关键步骤？普通认为：精制等操作步骤、较难控制步骤为“关键步骤”。关键工艺参数（CPPs）：一个工艺参数，其改变会对关键质量属性产生影响，所以应进行检测和控制，以确保能生产出预期质量产品。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析34/69三、技术要求关键工艺参数界定关键工艺参数指定是基于风险考虑，经过质量风险分析来进行界定。有较高风险水平工艺参数通常被指定为关键工艺参数。关键工艺参数普通都会对APICQAs产生主要影响，且含有较大控制难度；对APICQAs无影响工艺参数为非关键工艺参数；假如生产操作中，生产工艺正常操作范围（NORs）与经证实可接收范围（PRA）靠近，则可能被界定为关键工艺参数。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析35/69三、技术要求关键工艺参数范围确实定TemperatureConversionTo11+12SelectivityFor1130℃15%91%40℃46%87%50℃65%88%60℃82%96%70℃79%96%80℃54%97%MoleratioH2O2:10ConversionTo11+12SelectivityFor111:168%8%2:175%89.3%2.1:178%95.9%2.2;182%96.3%2.5:184%96%60℃2.2:1原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析36/69三、技术要求变更申请中关键工艺参数相关要求：对于变更整个生产工艺补充申请，应按照新申请要求进行整个生产工艺中各单元反应关键工艺参数界定和控制研究；对于变更生产工艺中某一步反应、或缩短生产工艺补充申请，应进行该步反应之后、或缩短生产工艺后各单元反应关键工艺参数界定和控制研究资料，确定变更步骤所包括关键工艺参数是否需要进行调整；对于生产工艺放大、工艺参数调整补充申请，应验证原来确定工艺参数范围适用性。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析37/69三、技术要求中间体控制应列出变更后生产工艺中主要中间体内控标准，并提供中间体质量控制合理性依据。中间体质量控制范围合理性应与终产品CQAs控制相关联。基于终产品CQAs控制需要，来制订中间体中相关项目标控制程度。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析38/69

基于终产品CQA杂质12控制需要，制订中间体9中10控制程度。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析39/69三、技术要求变更中间体质量标准补充申请对于变更中间体质量标准补充申请，也应论证变更后中间体质量控制范围与终产品CQAs关系。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析40/69三、技术要求例：R,R-CZT-3是CZT-3中主要杂质之一，小试研究显示R,R-CZT-3含量最高可达4.89%，该批次CZT-3经过现有工艺得到CZT-5时，CQA光学异构体R,R-CZT-5符合程度要求（0.5%）；3批工艺验证批次样品中R,R-CZT-3量在3.23%-3.80%，所制备原料药符合标准。

申请将CZT-3中R,R-CZT-3程度由1.0%修改为5%批号CZT-3中R,R-CZT-3终产品CZT-5中R,R-CZT-501013.37%0.25%01022.98%0.26%03084.98%0.31%09013.80%0.18%09023.23%0.21%09033.77%0.17%原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析41/69三、技术要求工艺验证：应对变更后生产工艺进行研究与验证，以确定变更后工艺合理性和可放大性。重点针对变更内容进行研究和验证，验证方案应包含对全部变更关键工艺参数进行了研究和控制。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析42/69三、技术要求4、生产工艺变更相关变更研究质量研究与质量标准-1质量标准：研究用质量标准应符合当前技术要求。假如国内外对该品种质控要求已经提升，则应在变更生产工艺同时参考新质量标准和要求（尤其是CQAs如相关物质）进行研究工作，而不可沿用原同意质控水平较低质量标准进行研究。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析43/69三、技术要求质量研究与质量标准-2质量对比研究应依据变更详细情况，选择适当项目与变更前原料药进行质量比较研究，重点证实生产工艺变更并未引发原料药质量降低。重点关注CQAs如澄清度与颜色、相关物质、残留溶剂等项目。依据变更情况对相关物质、残留溶剂、含量等项目标检测方法适用性进行分析，决定是否需要重新进行方法学验证。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析44/69三、技术要求质量研究与质量标准-3杂质研究-1（1）杂质谱分析：工艺变更前后杂质谱应含有可比性；标准上工艺变更不应引发杂质种类增多和杂质水平增加；如工艺路线发生较大变更，产生高于判定限新增杂质，应参考杂质研究指导标准要求进行定性研究和定量控制。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析45/69三、技术要求杂质分析-2（2）方法适用性：应对方法适用性进行研究，证实采取检测方法能够有效检出各已知杂质。应结合现行版中国药典以及国外主流药典中杂质信息对各工艺杂质进行针对性研究和控制。应结合工艺路线长短以及工艺过程中对前期杂质去除能力确定是否需要在终产品中对各起始原料和中间体进行研究和控制。如工艺路线较长，工艺过程对前期杂质有很好去除能力，且在中间体内控标准中进行了限量控制，可不强求在终产品中对起始原料和中间体进行研究和控制。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析46/69三、技术要求杂质分析-3（3）杂质对比研究：应结合比较研究结果进行评价假如变更前后样品杂质未超出杂质研究指导标准中判定限，则可接收，对是否与原研原料药进行杂质比较不做硬性要求；如含有超出判定限杂质，但原研原料药或对应参比制剂中也存在该杂质，则原研产品中杂质含量对于本品中该杂质程度确实定含有主要参考意义；如与原研原料药或对应制剂相比新增大于判定限杂质，则应按照杂质研究指导标准对杂质进行研究。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析47/69三、技术要求5、其它研究结构确证稳定性对比研究……

参考变更研究指导标准及CTD格式申报技术要求进行。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析48/69四、原料药生产工艺变更案例分析原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析49/69四、案例分析案例一：缩短生产工艺变更申请变更内容：某沙坦类药品原工艺以化合物A为起始原料、经酰化、硝化、还原、环合得到关键中间体Ⅵ，再与另一起始原料Ⅶ缩合，然后经还原、水解、精制即得**沙坦；现变更为以外购中间体Ⅵ和Ⅶ为起始原料，经缩合、还原、水解3步反应生产**沙坦；原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析50/69四、案例分析研究和评价逻辑：生产工艺研究结构确证质量研究和质量标准稳定性研究风险评定以确定变更是否可行APICQAs是否明确变更后起始原料合理性是否进行了论证关键工艺参数和中间体研究和控制是否充分是否进行工艺验证以证实变更能够实施化学结构理化性质新增杂质结构是否明确关键研究项目标方法学验证是否充分杂质谱分析是否到位标准中程度确实定是否适当原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析51/69四、案例分析研究与评价关键点-1：

风险评定：该变更属于缩短生产工艺申请，变更后8步反应缩短为3步。变更后工艺路线缩短，工艺过程对起始原料中杂质去除能力下降，外购起始原料质量对终产品质量影响较大，不利于终产品质量控制。应进行充分质量风险评定；应论证外购起始原料选择合理性，并加强对外购起始原料相关控制；应进行变更后工艺中各单元反应工艺参数与终产品CQAs关联性研究，加强对关键工艺控制；应进行深入杂质对比分析和杂质控制，确保终产品质量不下降。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析52/69四、案例分析研究与评价关键点-2：起始原料：提供了外购中间体Ⅵ供给商***审计汇报，包含供给商资质证实、Ⅵ详细工艺资料和内控标准提供了双方供货协议对生产工艺进行了约定；工艺：以***为起始原料，经***、***、***反应即得。制订了Ⅵ内控标准质控项目和程度熔点：155-158℃比旋度：-24°--28°相关物质：HPLC法，色谱条件为……；程度为：RRT0.65≦1.5%；单个未知杂质≦0.5%；总杂质≦2.5%；对应异构体：手性HPLC法，色谱条件为……；程度≦1.0%；含量测定：非水滴定法，程度≧95.0%相关物质检验提供了方法学验证资料。

原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析53/69四、案例分析研究与评价关键点-3关键步骤和中间体控制：明确了变更后各步反应关键工艺参数和主要中间体质控指标，并对关键工艺参数进行了界定研究，提供了各关键工艺参数范围和参数界定试验依据。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析54/69四、案例分析研究与评价关键点-4：杂质研究：叠氮化物：参考EP方法进行了叠氮化物检验，方法采取离子色谱法，色谱条件同EP7.0。专属性、检测限、线性、精密度等研究表明方法可行，样品实测值皆符合EP中程度；对映异构体：参考CP和EP7.0方法采取手性HPLC法，色谱条件同药典方法。方法学研究表明方法可行。相关物质：原标准采取等度洗脱法，此次参考EP7.0采取梯度洗脱法，色谱条件同EP标准。方法学研究结果：各起始原料、中间体、工艺杂质、EP标准中2个已知杂质（杂质E和F）皆可与主峰良好分离，线性、溶液稳定性（24h）、检测限符合要求，方法可行。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析55/69四、案例分析研究与评价关键点-5：杂质对比研究：对比检验新工艺3批样品和远工艺1批样品，结果以下：相关物质程度：原执行标准为总杂质不得过1.0%，要求修改为：单个杂质不得过0.1%，杂质总不得过0.5%。批号叠氮化物对应异构体相关物质杂质E杂质F单个未知杂质总杂质0801（新）0.02%0.25%00.1%0.08%0.21%0812（新）00.21%00.1%0.09%0.29%0818（新）0.01%0.31%00.2%0.05%0.18%0625（新）0.01%0.42%00.3%0.32%0.81%原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析56/69四、案例分析案例二：某利尿药变更生产工艺变更内容：生产工艺路线未发生变更起始原料A质量标准变更；增加溶媒回收套用；批量变更，即起始原料A投料量由30Kg变为90Kg；反应参数变更，包含温度、时间及溶媒用量等。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析57/69四、案例分析1、变更内容之一：起始原料标准变更起始原料A质量标准变更

变更前纯度：HPLC面积归一化法，主成份≧95.0%；变更后相关物质：HPLC法，单个杂质≦4.0%，总杂质≦10.0%含量：容量法，含量≧90.0%。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析58/69四、案例分析存在问题：未对进行该项变更原因及合理性进行说明；未进行风险评定，未分析变更可能引发风险；孤立为变而变，未明确起始原料标准设量与终产品CQAs关联。变更前后标准设置项目不一样，但总体看变更后得质控标准有所降低，但未提供支持该项变更相关研究资料，未提供变更后标准中相关物质和含量程度确定依据；从后续质量对比研究看，该项变更后终产品中相关物质有一个增加；综合判断，该项变更依据不足。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析59/69四、案例分析2、变更内容之二：增加溶媒回收套用合成工艺过程中各步反应全部有机溶剂回收套用：（1）在粗品制备硫代反应中，甲醇回收套用于本步骤；（2）在成品制备中，甲醇回收套用于本步骤。溶剂回收套用为工业化生产中通例，经过回收套用能够降低废液生成量，减轻环境保护压力，且可有效降低成本，变更理由合理；原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析60/69四、案例分析存在问题：未评定该项变更可能引发风险；溶剂套用可能会产生新风险，如毒性溶剂和试剂蓄积、重复回收使用中新杂质产生等。未对溶剂回收详细方法、各步反应所使用溶剂中回收套用溶剂和新加溶剂配比、套用溶剂使用周期、何种情况下中止使用套用溶剂等进行说明。该变更事项存在一定质量和安全性风险，现有资料不足以支持该项变更申请。原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析61/69四、案例分析3、变更内容之三：批量变更和工艺参数变更生产批量增加至原批量3倍，工艺步骤和参数也发生了变更提供了变更后得工艺步骤和参数，并对关键工艺参数（界定为：硫代反应温度、结晶温度、结晶时间）进行了说明；原料药生产工艺变更的技术要求和案例分析62/69四、案例分析存在问题：未评定该项变更可能引发风险；关键工艺参数：未提供关键工艺参数界定相关研究资料和界定依据；未说明控制策略（如中间体控制，在线监控）是否需要进行对应调整；