临床药代动力学宣讲专家讲座

第三章临床药代动力学1临床药代动力学宣讲第1页临床药代动力学

ClinicalPharmacologyDepartmentofClinicalPharmacology2临床药代动力学宣讲第2页第一节药品代谢动力学动力学模型药代动力学参数第二节群体药代动力学基本概念临床应用3临床药代动力学宣讲第3页第一节药品代谢动力学（pharmacokinetics）药品代谢动力学（pharmacokinetics）是应用动力学模型和计算公式说明药品体内过程随时间而改变量变规律，从而揭示药品在体内位置（房室）以及药品浓度与时间关系，方便更加好地了解药品作用和指导临床合理用药。4临床药代动力学宣讲第4页一、动力学模型药品体内过程是随时间而不停改变动态过程。为了定量地分析该动态过程，常采取适当模型以简化复杂生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。5临床药代动力学宣讲第5页动力学模型建立是将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室（compartments）。房室被看成是一个假想空间，它划分与解剖部位或生理功效无关，只要体内一些部位转运速率相同，均可归为同一房室。6临床药代动力学宣讲第6页在多数动力学模型中，药品即可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统（opensystem）。7临床药代动力学宣讲第7页1.开放性一室模型（openonecompartmentmodel） 该模型假定身体由一个房室组成。给药后药品可马上均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。8临床药代动力学宣讲第8页X0C1VVdKaKE一室模型9临床药代动力学宣讲第9页将属于一室模型药品单次静脉注射，用血药浓度对数对时间作图可得一条直线，即药-时曲线呈单指数衰减。一室模型对于用药代动力学方法来分析口服或肌内注射后药品血浆浓度非常有用，因为在吸收过程中，药品分布相是被掩盖。10临床药代动力学宣讲第10页TimeConcentration一室模型11临床药代动力学宣讲第11页开放性二室模型

（opentwocompartmentmodel）该模型假定身体由两个房室组成，即中央室与周围室。药品首先进入中央室，并在该室瞬间均匀地分布，而后才较慢地分布到周围室。12临床药代动力学宣讲第12页X0C1V1C2V2KaK12K21K10E二室模型13临床药代动力学宣讲第13页该模型还假定，药品仅从中央室消除。将属于二室模型药品单次快速静脉注射，用血浆药品浓度对数对时间作图可得双指数衰减曲线。药-时曲线开始阶段，血药浓度下降很快，称分布相（

相），它主要反应药品自中央室向周围室分布过程。14临床药代动力学宣讲第14页当分布平衡后，曲线进入较慢衰落消除相（

相），它主要反应药品从中央室消除过程。15临床药代动力学宣讲第15页TimeConcentrationalphabeta二室模型16临床药代动力学宣讲第16页房室模型选择主要取决于药品与试验设计准确性。对于某一详细药品来说，准确地选择模型是进行药代动力学分析关键问题，因为不一样模型，将用不一样计算公式估算其特定药代动力学参数。17临床药代动力学宣讲第17页因为试验数据总有误差以及参数计算过程相当复杂，现在已采取先进药代动力学专用计算机程序包进行。如国外PCNONLIN;国内3P97、PKBP-NI等。18临床药代动力学宣讲第18页二、速率过程房室概念是描述药品在空间分布，而速率过程则表明药品在体内空间转运速度特点。通常，按药品转运速度与药量或浓度之间关系，可将药品在体内转运过程分一级、零级和米氏速率过程。19临床药代动力学宣讲第19页一级动力学过程

（first-orderKineticprocess）一级动力学过程又称一级速率过程，是指药品在某房室或某部位转运速率（dC/dt）与该房室或该部位药量或浓度一次方成正比。20临床药代动力学宣讲第20页描述一级动力学过程公式dC——=－KCdt(C为药品浓度，Ｋ为一级速率常数)上式积分，得：C=C0

e-kt

(C0为药品起始浓度)21临床药代动力学宣讲第21页上式改为惯用对数式,则：K

logC=logC0－——t2.303可见，将t时药品浓度对数对时间作图，可得一条直线，其斜率为-K/2.303。

22临床药代动力学宣讲第22页三、药代动力学参数血药浓度-时间曲线下面积(AUC)生物利用度（bioavailability））半衰期（half-life,t1/2）表观分布容积（Vd）23临床药代动力学宣讲第23页稳态血药浓度与平均稳态血药浓度总体去除率（totalbodyclearance,TBCL）24临床药代动力学宣讲第24页第二节群体药代动力学 伴随药代动力学及计算机技术快速发展，群体药代动力学（populationpharmacokinetics,PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药品监测以及新药临床评价中一个非常有用方法。25临床药代动力学宣讲第25页传统临床药动学方法

Criticalmethodsforpharamacokineticsassay多点采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血时间超出3个半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）26临床药代动力学宣讲第26页一、基本概念

所谓群体（population）是指依据研究目标所确定研究对象全体。因为群体中各受试对象遗传、环境、营养以及个体特征不一样，药代动力学参数含有很大个体间变异及个体本身变异。27临床药代动力学宣讲第27页群体药代动力学（populationpharmacokinetics） 研究来自各受试者参数变异情况，确定药代动力学参数平均值与标准差，方便能计算某一病人药代动力学参数。28临床药代动力学宣讲第28页群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数分布特征，即群体经典病人药代动力学参数和群体中存在变异性。这种变异性包含确定性变异和随机性变异。29临床药代动力学宣讲第29页确定性变异指年纪、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功效、疾病情况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药品处置影响，这些原因又称固定效应（fixedeffects）。30临床药代动力学宣讲第30页随机性变异包含个体间和个体本身变异，指不一样病人间、不一样试验者、试验方法和病人本身随时间变异，这些变异又称随机效应（randomeffects）。31临床药代动力学宣讲第31页非线性混合效应模型

（nonlinearmixedeffectmodel）确定性变异经过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考查，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中主要工具。32临床药代动力学宣讲第32页在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。但如此少许血样稀疏数据（sparsedata）极难用经典方法进行药代动力学分析。

33临床药代动力学宣讲第33页二、群体药代动力学在临床应用优化个体化给药方案治疗药品监测特殊病人群体分析生物利用度研究药品相互作用研究新药临床评价34临床药代动力学宣讲第34页（一）优化个体化给药方案依据NONMEM法估算药代动力学群体参数以及新病例临床常规数据如身高、体重、肾功效等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能到达血药浓度。然后依据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。35临床药代动力学宣讲第35页如此反馈修正，可快速，准确地取得个体药代动力学参数，制订合理个体化给药方案。36临床药代动力学宣讲第36页（二）治疗药品监测NONMEM法已用于治疗药品监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。37临床药代动力学宣讲第37页Grevel等考查134例成年肾移植病人环孢素群体药代动力学参数，搜集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素消除特点，而且肾移植后前4个月中Ｋm值逐步增加，Vmax则不变，且显示有较大个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素剂量调整。

38临床药代动力学宣讲第38页（三）特殊病人群体分析特殊群体包含老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功效障碍者。这些群体药代动力学特征，对一些药品最适给药方案设计与修订至关主要。NONMEM法仅需采血2～4次，适合用于开展这类群体药代动力学研究。39临床药代动力学宣讲第39页（四）生物利用度研究生物利用度研究可用经典药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据优点，并可提取较多信息。NONMEM法含有经典法不含有一些特点：能够比较单次及屡次给药个体变异；比较速释及控释制剂间变异；直接依据血药浓度数据进行统计分析。40临床药代动力学宣讲第40页（五）药品相互作用研究在同时或序贯应用两种或两种以上药品时，－种或几个药品影响了另一个或几个药品体内过程，定量地研究这种药品相互作用影响，对在临床上合理用药是很有意义。NONMEM法可对药品相互作用进行定量性研究。41临床药代动力学宣讲第41页（六）新药临床评价在新药I期临床试验中，当前所采取药代动力学经典研究方法，存在着一定不足。（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定病人；（2）受试人数较少；（3）受试对象即使为病人，普通也少有并发症，且极少合并用药。42临床药代动力学宣讲第42页这种基本