华法林抗凝治疗专家讲座

华法林抗凝治疗

农一师医院心脏中心

罗仁

-02-10华法林抗凝治疗第1页

华法林是最惯用口服抗凝药品，其疗效确切已被越来越多医生认识和接收，怎样正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为心血管医生经常面临临床问题。

华法林抗凝治疗第2页作用机制

华法林经过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2形成。KH2经过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基γ－羧化作用，使其含有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药品尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S羧化作用。华法林抗凝治疗第3页药代动力学华法林是等量消旋酸异构体R和S混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。消旋酸华法林半衰期为36～42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。华法林几乎完全经过肝脏代谢，代谢产物含有微弱抗凝作用；主要经过肾脏排除（极少部分进入胆汁），只有极少许以原形从尿排出，所以肾功效不全病人无须调整华法令剂量。华法林抗凝治疗第4页影响药效原因遗传原因编码细胞色素P450基因突变肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症相关。华法林抗凝治疗第5页影响药效原因药品相互影响（一）消胆胺等药品经过降低华法林胃肠道吸收、干扰其代谢去除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素能够提升肝内酶类活性，加紧华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。华法林抗凝治疗第6页影响药效原因药品相互影响（二）保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢去除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，所以临床上抑制S-华法林异构体代谢尤为主要）。西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢去除，适当延长PT。华法林抗凝治疗第7页影响药效原因胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢去除都有抑制作用。有些药品经过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加紧去除，或干扰其它凝血路径增强华法林抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、天天>1.5g水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。华法林抗凝治疗第8页影响药效原因药品相互影响（三）阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功效增加华法林相关性出血。这些药品中阿司匹林最主要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用机制不清。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落去除相关。华法林抗凝治疗第9页影响药效原因

饮食接收华法林长久治疗病人对饮食中维生素K改变非常敏感。维生素K主要来自植物中叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能经过华法林非敏感路径生成KH2，抵消华法林抗凝作用。华法林抗凝治疗第10页影响药效原因富含维生素k食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k含量为：菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。

华法林抗凝治疗第11页影响药效原因疾病状态肝功效异常（包含心源性肝损害）凝血因子合成降低，华法林作用加强。发烧、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药品吸收。华法林抗凝治疗第12页抗凝强度监测

PT是抗凝治疗最惯用监测指标，它能反应三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）降低，但不够准确。INR标准模型在1982年被采取，计算公式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性）华法林抗凝治疗第13页

INR监测存在一些问题

INR测定准确性与试剂ISI相关。凝血活酶试剂ISI值越高，INR测定变异系数越大。不一样仪器系统对ISI值有影响，所以应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶ISI（LocalISI），以深入降低误差。INR系统在华法林治疗早期缺乏可靠性（INR是规律抗凝治疗6周后依据ISI计算所得出）。华法林抗凝治疗第14页剂量与监测（一）华法林剂量分为起始量和维持量。普通起始剂量为天天3mg，INR达标后给予维持量。对华法林敏感病人、老年人和出血高危病人，起始剂量对应降低。依据华法林使用不一样剂量，普通治疗后2～7天出现抗凝疗效。如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR到达目标范围后2天停用肝素。通常不需要使用负荷剂量华法林。华法林抗凝治疗第15页剂量与监测（二）华法林治疗开始阶段应天天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每七天监测2～3次共1～2周，稳定后监测次数逐步降低至4周一次。调整剂量时需重新监测。因为饮食、药品、酒精、顺应性差等原因影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。华法林治疗安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。

华法林抗凝治疗第16页监测与管理建立规范化、专业化血栓防治门诊。教育患者：抗凝治疗风险；注意防止外伤；规律饮食；尽可能不要同时应用其它抗血栓药品；定时检测INR；掌握药品剂量；按时服药（忘记服药后在当日补上或在第二天继续正惯用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。定时举行血栓防治讲座。华法林抗凝治疗第17页INR异常升高处理（一）INR和出血危险性亲密相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。以下三种方法可降低INR：⑴停用华法林治疗⑵使用维生素K1⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物当前尚无比较这些办法和临床终点随机试验，主要依据临床选择治疗方法。华法林抗凝治疗第18页INR异常升高处理（二）停用华法林，INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常。高剂量维生素K1（如：10mg）可过分降低INR，并在一周内引发华法林抵抗。静脉输注维生素K1起效快，但可引发过敏反应，没有证据显示降低剂量可防止这一少见而严重并发症。华法林抗凝治疗第19页INR异常升高处理（二）维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。与之相比口服给药含有方便、安全、疗效确切优点。口服低剂量维生素K1能有效降低华法林引发INR异常升高，INR在4～10之间时，口服1.0～2.5mg维生素K1已足够，当INR>10时需口服5mg维生素K1。华法林抗凝治疗第20页年美国心胸内科医生协会（ACCP）

对降低INR异常升高提议（一）

INR<5时，临床上无显著出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR到达目标范围；INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l～2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；假如病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（1～2.5mg）；急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1（2～5mg）,INR将在24小时内降低；华法林抗凝治疗第21页年美国心胸内科医生协会

对降低INR异常升高提议（二）INR>9但临床上无显著出血，可口服维生素K1（3～5mg），INR将在24～48小时内降低，必要时可重复使用；有严重出血或华法林过量（INR>20）时，可依据情况应用维生素K1（10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物迟缓静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；出现威胁生命出血或严重华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替换治疗，同时迟缓静注维生素K1（10mg），必要时重复使用。华法林抗凝治疗第22页出血风险危险程度和抗凝强度相关。其它影响原因包含：潜在临床疾病；同时口服阿司匹林；非甾体抗炎药；损害血小板功效药品；侵蚀胃黏膜药品；影响维生素K依赖凝血因子合成药品。华法林抗凝治疗第23页出血风险造成严重出血危险原因高龄（>65岁）中风史胃肠道出血史肾功效不全贫血华法林抗凝治疗第24页出血风险INR<3.0时发生出血经常和创伤及胃肠道损伤相关。需要应用华法林而发生出血病人，长久抗凝是一个非常棘手问题。换瓣病人假如INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0～2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5～2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。

华法林抗凝治疗第25页非出血并发症

非出血副作用中最主要是皮肤坏死。发生于治疗3～8天，由皮下脂肪组织小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引发，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏相关。从低剂量应用华法林，同时给予治疗剂量肝素，并在数周内逐步增加华发林剂量。这一方法能够防止蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ降低之前突然降低，防止出现皮肤坏死。华法林抗凝治疗第26页手术病人抗凝治疗

多数病人术前4～5天停用华法林，使手术时INR降到正常（<1.2），术前2～3天无抗凝剂保护（华法林空白期）。口服维生素K1（2.5mg），华法林空白期可降低到2天。术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。华法林抗凝治疗第27页妊娠抗凝治疗

华法林能经过胎盘，妊娠前三个月服用可引发特征性胚胎病，少数人三个月后服用也可引发胎儿中枢神经系统病变及致命出血。所以除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能防止使用华法林。肝素不能经过胎盘，妊娠妇女可选取肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女血栓栓塞，栓塞并发症比华法林引发胚胎病后果更严重。华法林抗凝治疗第28页妊娠抗凝治疗换瓣妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：⑴全程应用肝素或低分子量肝素治疗；⑵全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素；⑶前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊娠38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4～5天。

华法林抗凝治疗第29页ACCP推荐