云克临床应用专家讲座

云克锝[99Tc]+亚甲基二膦酸盐孙艳云克临床应用第1页主要内容云克治疗机制探讨云克在临床中应用云克安全性及有效性评价云克介绍云克使用方法云克临床应用第2页云克介绍：通用名：锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液（99Tc－MDP）商品名：云克知识产权：自主研发、专利药品国家药品准字号：H0218唯一生产厂家：成都云克药业有限责任企业（隶属国家战略高科技研究设计院—中国核动力研究设计院）云克临床应用第3页主要有效成份是锝[99Tc](A剂水剂)经氯化亚锡还原后与亚甲基二膦酸盐(B剂粉剂)形成螯合物。OOPCPOHOHOO99TcOOPCPOHOHOOHHHH

A剂：99TcB剂：MDP

氯化亚锡云克临床应用第4页人体中锝[99Tc]安全存量为30mg，而99Tc-MDP注射液含锝[99Tc]0.05μg，常规仪器不能检测，仅能用高效液相色谱仪判别和测定其含量，假如注射1000针，含锝[99Tc]量也仅有50μg（为30mg六百分之一）。特色成份——微量元素锝（不含有放射性）云克临床应用第5页

同时,经检测云克中锝含量低于天然本底，故国家及四川省食品与药品监督管理局、四川省环境保护局，明确要求”云克”能够作为”普药”在各类医疗机构中列入”处方药”进行管理.故使用”云克”时不需要进行放射性防护,不会给病人及医务人员造成辐射损伤等危害.

（详见国家药品监督管理局安监司第177号文)（详见川环建函[]1238号文)不含有放射性云克临床应用第6页血液去除相:在血液中去除半衰期短，2小时后血药浓度为5%，3小时为3%，24小时后小于0.5%。骨骼去除相:在骨骼中，吸收后约2小时药品大约30%被骨组织快速摄取,24小时内99%以上体内存留药品集中于骨，并经过一个长久时间代谢。（长久有效发挥作用）药代动力学云克临床应用第7页主要内容云克治疗机制探讨云克在临床中应用云克安全性及有效性评价云克介绍云克使用云克临床应用第8页云克介绍云克治疗机制骨保护免疫调整消炎镇痛云克临床应用第9页云克治疗机制—消炎镇痛云克组胺和前列腺素抑制炎症反应——99Tc-MDP对大鼠佐剂性关节炎PGE1和PGE2影响，张玉军、丁峰、遇晓，等.山东大学学报，:8（48）：50-53云克临床应用第10页云克治疗机制—抑制异常免疫应答云克TNF-α、IL-1、IL-6表示抑制异常免疫应答——99Tc-亚甲基二膦酸盐在类风湿关节炎疗效及其对炎性细胞因子抑制作用，穆荣，栗占国，等.中华风湿病学杂志，：8（1）：39-41云克临床应用第11页云克治疗机制—骨保护促进骨修复骨保护延缓骨破坏云克临床应用第12页骨破坏骨破坏机制MMPs/TIMPTNF-α,IL-1,IL-6,RANKL,M-CSF,IL-17,PTHrP，IL-15

云克临床应用第13页

Technetium-99conjugatedwithmethylenediphosphonateinhibitsreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligand-inducedosteoclastogenesis

YayiHou,ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology()39,886–893云克临床应用第14页1.云克抑制破骨细胞形成及功效

云克抑制破骨细胞CD51表示云克抑制破骨细胞TRAP、

cathepsinK及MMP-9表示云克临床应用第15页2.云克抑制破骨细胞发生

云克临床应用第16页3.云克抑制破骨细胞形成过程中炎性细胞因子分泌云克临床应用第17页云克可降低CIA大鼠滑膜MMP-3表示GAPDH585bpMMP-3391bp注：*与正常组比较,P<0.01

＃与模型组比较,P<0.05**#MarkercontrolCIACIA+99Tc-MDP99Tc-亚甲基二膦酸盐对胶原诱导性关节炎大鼠骨侵蚀治疗作用左晓霞国际病理科学与临床杂志4月第30卷第2期云克临床应用第18页

云克可降低RANKL表示、促进OPG表示99Tc-亚甲基二膦酸盐对胶原诱导性关节炎大鼠核因子-kB受体活化因子配体/骨保护素系统影响

景丽娟、王美美.中华风湿病学杂志,.15(8):553-555云克临床应用第19页云克抑制破骨细胞形成及功效抑制破骨细胞形成过程中炎性细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6

）分泌抑制破骨细胞发生云克在延缓骨破坏作用云克降低MMP-3表示云克降低RANKL表示、促进OPG表示云克临床应用第20页皮质骨松质骨促进Ca2+在异常骨代谢区域沉积云克治疗机制——促进骨修复Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+云克临床应用第21页云克可修复骨微结构，改进骨强度对照组云克组骨小梁三维结构皮质骨厚度最大载荷注：A空白组；B阴性对照组；C大剂量组；D中剂量组；E小剂量组；FMDP组云克临床应用第22页Wnt信号通路与骨形成**#*#△*#△注：与正常组比较，*P＜0.05；

与模型组相比，#P＜0.05；

与低剂量组相比，△P

＜0.05。云克可抑制DKK-1表示99Tc-亚甲基二膦酸盐对胶原诱导性关节炎大鼠骨侵蚀治疗作用

左晓霞国际病理科学与临床杂志4月第30卷第2期云克临床应用第23页主要内容云克治疗机制探讨云克在临床中应用云克安全性及有效性评价云克介绍云克使用云克临床应用第24页长久治疗时间：-2014对照药品：甲氨蝶呤组长单位：上海交通大学从属仁济医院受试者：活动性RA患者云克治疗周期：16.5mg/d主要终点：ACR20、ｍSHS

次要终点：ACR50、ACR70，各个单项疗效指标、试验室指标结果：99Tc-MDP长久用药疗效必定，表达出DMARDs药品特征，24周ACR20改进情况与MTX相当，联适用药疗效优于单独用药组。99Tc-MDP联合ＭＴＸ起效更加快，且对RA改进作用是连续。联合组和99Tc-MDP组对影像学改进比MTX更为显著，证实99Tc-MDP能够抑制骨破坏进程，延缓病情发展，对骨侵蚀有可逆修复作用。云克安全性及有效性评价云克临床应用第25页

ACR20改进情况云克临床应用第26页疗效与时间关系评价云克临床应用第27页

三个组双手及双足48周时间节点影像学评分（SHS评分）总分和基线相比都有改进，下列图为各组影像学未进展受试者百分比。影像学未进展受试者百分比（%）云克临床应用第28页SHS评分总分改变（FAS集)云克临床应用第29页不良反应发生比率（SS集)症状组别发生（例）总数（例）发生率（%）白细胞降低联合组1591.694915254甲氨喋呤组4596.779661017云克组1591.694915254肝功效异常联合组0590甲氨喋呤组3595.084745763云克组1591.694915254头晕联合组1591.694915254甲氨喋呤组0590云克组1591.694915254恶心联合组1591.694915254甲氨喋呤组0590云克组0590发烧联合组0590甲氨喋呤组1591.694915254云克组0590云克临床应用第30页云克安全性评价--Ⅲ期临床试验在99Tc-MDP

Ⅲ期临床验证过程中，共有327例患者使用99Tc-MDP，按照不良事件发生率高低排序以下：表9

99Tc-MDP不良反应发生情况

例过敏性局部纳差恶心月经量白细胞水肿累计数皮疹红肿乏力呕吐增多下降

3277211110（3.97%）结论：1.疗程延长、不良反应未见增加和加重。

2.双盲验证和不一样剂量、20日、40日疗程延伸研究中未见血常规、肝、肾功效异常。

3.鉴于RA治疗存在较大个体差异，临床应用于99Tc-MDP时，可依据病情需要适当增加剂量，延长疗程，使用是安全。云克临床应用第31页云克安全性评价—临床治疗观察1、按疗程间歇用药无严重不良反应；2、按疗程间歇用药患者血液学和肝肾功效未见显著

异常改变；3、按疗程间歇用药无一例消化道溃疡及炎症反应。约40万人次临床治疗后安全性总结：云克临床应用第32页课题组教授共识关键点条目内容99Tc-MDP作为原研、DMARDs药品，可用于治疗RA199Tc-MDP单独或联合MTX使用，可延缓骨破坏、修复骨侵蚀，起到骨保护作用。299Tc-MDP联合MTX治疗RA，起效快，疗效确切。35499Tc-MDP单独或联合MTX使用，安全性良好、不良反应发生率低，可长久使用。对MTX、生物制剂等DMARDs药品使用无效或难治性RA患者，可优先使用99Tc-MDP

云克临床应用第33页主要内容云克治疗机制探讨云克在临床中应用云克安全性及有效性评价云克介绍云克使用云克临床应用第34页云克在临床中应用类风湿关节炎强直性脊柱炎骨关节炎骨质疏松股骨头坏死甲亢突眼肿瘤骨转移云克临床应用第35页云克在临床中应用--RA患者，女，42岁，确诊为RA，使用云克7个疗程48周后进行随访云克临床应用第36页云克在临床中应用--AS患者，女，20岁，年诊疗为AS，使用云克4个疗程云克临床应用第37页云克在临床中应用--OA云克临床应用第38页治疗前云克在临床中应用--股骨头缺血性坏死治疗后云克临床应用第39页云克在临床中应用类风湿关节炎强直性脊柱炎骨关节炎骨质疏松股骨头坏死甲亢突眼肿瘤骨转移云克临床应用第40页主要内容云克治疗机制探讨云克在临床中应用云克安全性及有效性评价云克介绍云克使用方法云克临床应用第41页云克使用“云克”注射液由A剂和B剂在临用前螯合反应制备而成，按无菌操作，将A剂（水剂）注入B剂（粉剂），充分振摇，使A剂与B剂充分反应螯合生成锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐螯合物，再静置5分钟后使用。假如药品制备时螯合反应不充分，将直接影响疗效。云克临床应用第42页云克使用—推荐疗程

集中治疗

每个月一个疗程，一个疗程10-15天，最少3个疗程

99Tc-MDP5.5mg×（3-4套）+0.9%生理盐水≥100ml中迟缓静点（大于1小时）

巩固治疗症状连续缓解后，每2个月一个疗程维持治疗

依据病人情况，逐步加大疗程间隔时间，每六个月或一年追加一个疗程