临床药物动力学专家讲座

临床药品代谢动力学（CLINICALPHARMACOKINETICS）1临床药物动力学第1页药品动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理研究药品在体内吸收，分布、生化、排泄等过程速度规律。临床药品动力学主要研究临床用药过程中人体对药品处置动力学过程以及各种临床条件对体内过程影响，计算及预测血药水平，制订最正确给药方案、指导合理用药。2临床药物动力学第2页二、药品动力学研究内容

1．建立药品动力学数学模型，测求相关药品动力学参数。

2．新药（原料药）临床前研究

3．药品制剂生物利用度或生物等效性研究

4．指导药品剂型设计，改进药品剂型，研制新产品，如缓释、控释制剂研究与开发。

5．应用药品动力学参数设计给药方案，并进行治疗药品监测，使用药个体化、合理化，并到达最有效药品治疗作用，为开展临床药学提供基础理论和科学依据。3临床药物动力学第3页第一节药品动力学基本原理一、房室模型1.一室模型：假定身体为一同质单元，给药后药品瞬时分布到全身体液，使药品在血液和各组织器官到达动态平衡。今后，血浆中药品呈单相（单指数）下降。即使符合一室模型药品不多，但在临床上是一个简单近似法。

2．二室模型：假定给药后药品不是马上均匀分布，它在体内可有不一样速率分布过程，依据各组织器官血流情况不一样，可分为药品分布速率较大中央室和分布速率较小周围室。中央室包含血液、心、肝、肾、脑、腺体；周围室有脂肪、肌肉、皮肤等。药时曲线中血药浓度对时间呈双指数下降（一级动力学）。4临床药物动力学第4页二、速率过程（一）一级速率过程：大多数药品在治疗浓度吸收、消除呈此速率过程。特征是药品以恒定百分比消除。(二）零级速率过程：药品以恒定量消除。临床上只有苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素等在治疗浓度时呈此特点消除。

5临床药物动力学第5页（三）Michaelis－Menten速率过程：药品消除受酶活力限制，则表现为此特点。在低浓度时，呈一级速率过程，高浓度时，呈零级速率过程。当C＜＜Km时，当C＞＞Km时，6临床药物动力学第6页三、药品动力学参数（一）生物利用度（bioavailability）药品吸收到体循环程度和抵达体循环速率。药品吸收程度（fractionbioavailability）惯用F表示，它是药品制剂在给药后产生药时曲线下面积（areaundertheconcentration-timecurve,AUC）与等量药品静脉注射药时曲线下面积比值。药品溶解性与BA：脂溶性药品：限速步骤在于药品从制剂固相分散到水相过程，其快慢取决于制剂中药品微颗粒表面积，7临床药物动力学第7页水溶性药品：限速步骤在于透过脂质膜能力，药品不一样制剂之间口服生物利用度个体差异并不显著（二）表观分布容积（Vd）用血药浓度来预计体内药量参数脂溶性高药品Vd大，水溶性高药品Vd小。血浆蛋白结合率高药品Vd小。Vd大小与体重相关，故惯用L/kg表示。Vd可用于计算负荷剂量：脂溶性高药品常呈双相（α相和β相）分布，Vd在分布相和消除相有较大区分。8临床药物动力学第8页（三）半衰期（t1/2）：血药浓度下降二分之一时间。9临床药物动力学第9页一级动力学t1/2特点：

1.不随血药浓度而改变

2.不受给药路径影响

3.经过4－5个t1/2体内药量消除超出95％，可认为完全消除。普通经过3.3个t1/2即认为体内无蓄积。

4.屡次给药，经过4－5个t1/2血药浓度即到达稳态。10临床药物动力学第10页（四）去除率（CL）单位时间内从体内排出药品量所对应血液容积。

CL＝kVd

CL=CLr＋CLh＋CLO

r:肾；h：肝；o：其它器官多剂量给药稳态时，Dm＝CL×Css（静滴）C:中点时间血药浓度

11临床药物动力学第11页例1：某药0－0.5h内尿中排出量为37.5mg，在0.25h时血浆内药品浓度为10ug/ml，求CLrCLr＝（37.5×1000）/0.5/10

＝125ml/min

12临床药物动力学第12页四、静脉滴注过程Dss＝k0/kfss＝C/CSS(稳态分数）13临床药物动力学第13页五、单室非血管给药14临床药物动力学第14页4－5个半衰期后血药浓度到达稳态15临床药物动力学第15页六、多剂量给药：多剂量给药常以稳态浓度水平评价给药方案合理性。（一）多剂量静脉注射稳态血药浓度

Cssmax＝Cssmin＝

Q：请分析Css水平与D、τ关系。16临床药物动力学第16页（二）多剂量非血管给药

17临床药物动力学第17页（三）负荷剂量、波动百分数

血药浓度波动与什么原因相关18临床药物动力学第18页总结一级动力学特征：恒百分比；半衰期不变；去除率不变；多剂量稳态；多数药品含有；稳态水平5t1/2总量相关，稳态波动与给药间隔相关。0级动力学特征：半衰期随血药浓度增加而增加；饱和动力学Mm动力学：酶促反应，介于1、0之间房室模型：注意二室模型中央室血药浓度改变与负荷剂量给药方法。药品靶点在中央室与在周围室区分19临床药物动力学第19页第二节给药方案设计和用药个体化一、个体化用药目标依据病人实际情况设计治疗剂量，室血药浓度维持在治疗窗范围之内。二、给药方案设计（一）依据药效学指标设计和调整给药方案静注硫喷妥：麻醉深度，呼吸抑制阿司匹林抗风湿：胃肠道反应、耳鸣口服降糖药：血糖水平20临床药物动力学第20页药效学指标评价：是设计和调整给药方案金标准定量、界限明确，反应量效关系指标可逆非延迟效应21临床药物动力学第21页（二）依据血药浓度测定调整给药方案①治疗指数低药品，如地高辛②病人药动学参数因为病人患有胃肠道、心、肝或肾等疾病而有较大变异时，如氨基糖苷类抗生素；③需长久用药但缺乏定量药效学指标作为调整药品剂量依据，如在原发性癫痫病人，我们极难用癫痫发作次数来确定苯妥英剂量是否足够；④需合并各种药品同时使用场所，而这些药品间又易发生相互作用；⑤按零级动力学消除药品，如大剂量水杨酸用于抗风湿；⑥其它须制订个体化给药方案药品，如用甲氨蝶呤－四氢叶酸救援疗法治疗恶性肿瘤等。22临床药物动力学第22页注意事项1.取血样本时间代表性，防止取血样本时间太靠近给药时间2.在屡次给药时，须经过3.3个半衰期后血药浓度才靠近稳态3.在屡次给药时、测定结果应能反应血药浓度谷值，血药浓度谷值比峰值更靠近平均稳态血药浓度。4.一级动力学，给药间隔不变时，可用以下公式调整剂量：23临床药物动力学第23页（三）依据药动学参数设计给药方案依据药动学参数设计给药方案包含1.确定药品负荷量（loadingdose）、维持量（maintenancedose）、给药速率（rateofadministration）、给药间隔（τ）等；2.血药浓度实测值校正个体药动学参数，进而调整剂量。24临床药物动力学第24页1.负荷剂量

LD＝Vd×Cssmin注意：A公式中Vd指药品在体内分布到达动态平衡时分布容积，当药品在体内过程为两室模型时，Vd与消除相稳态表观分布容积相当。而在药品分布相，药品集中在血液，此时以全负荷量快速给药，可能造成血药浓度瞬间超出中毒浓度，引发中央室器官毒性反应。所以，实际应用时，负荷量要分次给予，静脉注射必须迟缓进行。B.药品靶器官在中央室时，计算负荷量宜用中央室分布容积，全量依据分布相半衰期给药间隔分数次给予。25临床药物动力学第25页C.负荷剂量法惯用于半衰期长，必须快速起效药品。2.维持剂量（静滴）3.去除率：在个体化给药中，药品去除率是调整维持量主要依据。药品肾去除率改变与肾小球滤过率改变平行，肾小球滤过率可用内生肌酐去除率预计。正常CLcr为120ml/min。24小时尿中肌酐量与年纪、体重、性别和肌肉发达使用程度相关。同一个体，在稳定情况下，肌酐24小时产量相当稳定。肌酐去除率与稳态肌苷血浓度上升成反比。

26临床药物动力学第26页当血肌苷浓度改变时，肌酐去除率：通惯用下式计算肌酐去除率，可校正年纪、体重、性别影响。（男性）

（女性）27临床药物动力学第27页4.给药间隔（τ）：选择合理给药间隔基本标准是依据药品治疗窗和半衰期。A.τ＝t1/2时，Cssmax/Cssmin＝，体内药量时每个半衰期给药量。B.治疗窗窄药品可：22倍τ小于t1/2若t1/2太小，可用缓释制剂28临床药物动力学第28页例题2：某男性病人患严重耐药金黄色葡萄球菌感染合并肾功效不全，请依据病人万古霉素表观分布容积31.5L,去除率0.83L/h，设计万古霉素给药方案，要求血药浓度峰值在30mg/L，而血药浓度谷值在7.5mg/L。有效平均血药浓度为20mg/L。（p64）

29临床药物动力学第29页为快速起效，采取负荷剂量：LD＝Vd×Ceff＝31.5×30＝945mg。随即采取静脉滴注给药，给药量RA＝CL×Css＝0.83×20＝17mg/h＝408mg/d。该患者万古霉素半衰期：30临床药物动力学第30页

该患者半衰期显著延长，为预防谷浓度过高，依据峰、谷浓度要求，确定给药间隔。为方便，间隔定为48小时，给药剂量为408×2mg

31临床药物动力学第31页总结1.

给药速率等于药品排泄速率时，药品浓度到达稳态2.给药速率确定后，应依据药品治疗窗和半衰期制订给药间隔，同时兼顾临床给药方便。3.在给药速率和给药间隔确定后，最终确定每次给药剂量。32临床药物动力学第32页四、用药个体化（一）个体化给药方案设计基本思绪：先依据抑制药品药动学参数正常值和病人临床资料，制订给药方案，然后在依据病人药效学指标和血药浓度测定制做适当调整。1.个体化给药方案制订依据资料（1）所用药品药动学参数正常值：F、CL、Vd、t1/2、Ceff、Ctox（2）病人年纪、性别、体重、用药史、疾病和体征等（3）试验室检验：Ccr、BUN、血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、血清酶活力等33临床药物动力学第33页2.计算指标：DL、Dm、τ、D（每次给药剂量）；对治疗窗窄要监测FI，计算Cssmin、Cssmax和平均Css3.对于药动学参数改变大，要依据实测值调整给药方案34临床药物动力学第34页（二）依据药动学参数设计个体化给药方案不足可用于制订大多数药品给药方案前提是药品体内过程必须是一级动力学过常，而且在体内为一室模型拟合不能克服药效学个体差异造成误差不适于血药浓度与药品效应无关药品不用于前药合药品代谢物给药方案设计35临床药物动力学第35页第三节特殊情况下给药方案调整一、肾功效障碍时药品剂量调整（一）肾衰引发药动学改变1.影响给药部位血液灌注，可能降低药品吸收2.影响血液pH值、蛋白含量，改变药品分布3.影响药品排泄（尤其是水溶性药品，主要从肾排泄）36临床药物动力学第36页二、肾衰竭时药品去除率改变和维持量调整（一）尿排泄率（fe）肾去除率占总去除率分量，用原型药与给药量比。fe在0－1之间。肾去除率为总去除率×fe，肾外去除率为总去除率×（1－fe）。（二）肾排泄折算系数（rf）rf在0－1之间37临床药物动力学第37页（三）肾功效下降程度预计38临床药物动力学第38页（四）肾衰时药品剂量调整1.药品负荷剂量取决于表观分布容积，在肾衰竭时普通无须调整，但维持量则取决于去除率，可依据肾排泄折算系数从正常人用量计算，以降低药品累积引发毒性。2.在给药速率保持不变前提下，其调整有3种方法：①维持肾功效正常时剂量，给药间隔从肾功效正常时给药间隔除以肾排泄折算系数；②维持肾功效正常时给药间隔，每次给药量从肾功效正常时药量乘以肾排泄折算系数；③按肾衰竭时半衰期延长，既降低每次给药量，也适当延长给药间隔。

39临床药物动力学第39页例题3.某3岁病儿，患耐药性金黄色葡萄球菌肺炎，必须用万古霉素治疗，万古霉素半衰期为6小时，在肾功效正常时剂量为20mg/nin，每日给药2次。但该病人肌酐去除率为6ml/min，尿排泄率为0.98，该年纪段小儿肌酐去除率正常值为41.3ml/min，试设计个体化给药方案。（p78）40临床药物动力学第40页

fe＝0.98rf＝0.162341临床药物动力学第41页方案I:不改变每次给药剂量，延长给药间隔：τ＝12/0.1623＝73.9h；方案II：不改变给药间隔，改变给药剂量：D＝20mg/kg×0.1623＝3.2mg/kg；方案III：同时调整给药间隔和剂量：设τ＝48h，

42临床药物动力学第42页43临床药物动力学第43页（五）Wagner法要使肾障时，F、V改变不大或例某肾功效正常患者服用庆大霉素剂量为80mg，给药间隔8h，对肌酐去除率为20ml/min肾衰患者，怎样调整给药方案。

44临床药物动力学第44页45临床药物动力学第45页（六）重复一点法患者第一次给药剂量D01，于tx1测得血药浓度Cx1，此时第二次给药，剂量同第一次，再过相同时间测得血药浓度为Cx2，设τ＝tx2－tx1第二次取样时，Cx2＝Cx1＋Cx1e－kτ46临床药物动力学第46页总结1.肾功效障碍对药品去除率影响很大时，应依据去除率下降程度和尿排泄率调整维持剂量，使血药浓度在治疗窗内。2.剂量调整还要结合药效学指标合血药浓度实测值。47临床药物动力学第47页第四节几个药品个体化给药一、抗微生物药品（一）概述

1.血药浓度普通应超出体外最小抑菌浓度2－10倍

2.按肝功效损害程度调整肝代谢药品没有成熟公式，普通标准是：有肝损害时，防止用含有肝毒性或肝代谢药品。

3.肝损害对肾排泄药品没有影响

4.当肌酐去除率大于50ml/min，无须调整肾排泄药品剂量；反之，应作对应调整。48临床药物动力学第48页（二）氨基苷类抗生素普通标准1.大部分经肾消除2.血药浓度谷值上升谷耳毒性相关，用药过程尤