中国国家处方集的疾病药物治疗精髓专家讲座

年执业药师培训课题《中国国家处方集》疾病药品治疗精华MARROWOFDRUGSTHERAPYON《CHINESENATIONALFOMULARY(CNF)》北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部《中国国家处方集》中国《全国合理用药监测》办公室张石革jst_zsg@年4月25日-杭州1中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第1页

年执业药师培训课题汇报提要：一.《中国国家处方集》概览二.《中国国家处方集》应用价值三.《中国国家处方集》安全和有效药品治疗方案2中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第2页解读《中国国家处方集》

党“十七大”汇报中指出：“为群众提供安全、有效、方便、价廉医疗卫生服务”，“建立国家基本药品制度，保障群众基本用药”。

年《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革意见》中，重申建立国家基本药品制度。并由卫生部、发改委、财政部、药监局等制订了《国家基本药品目录管理方法(暂行)》。

为落实国家药品政策，国务院公布《关于发展城市小区卫生服务指导意见》；同时卫生部等公布《关于加紧推进新农合医疗试点工作通知》：“加强农村医疗监管，制订合作医疗基本药品和诊疗目录，严格要求目录外药品和诊疗费用占总医药费用百分比”。3中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第3页解读《中国国家处方集》《中国国家处方集》概述

编辑《中国国家处方集》目标：

响应WHO提倡；

作为国家基本药品制度组成部分；

作为国家规范处方行为和指导合理用药法定和专业性文件(药品质量标准=中国药典；药品治疗标准=中国国家处方集)

落实《药品管理法》和《处方管理方法》

规范处方行为，加强用药管理

保障患者用药安全、有效、经济和适宜。4中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第4页解读《中国国家处方集》为何要制订《中国国家处方集》？

当前,药品性损害已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中后，位居第5。据年报道，美国住院患者发生药品性损害而死亡病例约10万例；年美国又有10万例住院患者因ADR死亡,在住院者死因排序第4位;挪威年均因ADR死亡约占住院患者11.5%;法国年均因ADR死亡约占住院患者13.0%;英国年均因ADR死亡约占住院患者16.0%。年，WHO在世界卫生大会上约定“关于患者安全决议”。统计表明，在发达国家，每10名患者即有1名在接收医院治疗时受到伤害。5中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第5页解读《中国国家处方集》6中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第6页解读《中国国家处方集》

据联合国公报，除正常和疾病外，全球人类主要非正常死因排序为:表１．年全球人口非正常死因排序和人数——————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)——————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.04道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0——————————————————————————————7中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第7页解读《中国国家处方集》表１．中国药品不良反应汇报逐年增加趋势—————————————————————————————年份汇报数量(万人次)增加倍数—————————————————————————————年0.470年1.703.60年3.697.81年10.0721.22年17.3036.69年36.1076.56年54.69116.00年60.21131.94年63.68135.48—————————————————————————————8中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第8页解读《中国国家处方集》9中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第9页另据中国新华社年数据显示：全国共发生道路交通事故26万起，73484人死亡;工伤事故死亡12.97万人；包含矿井事故(瓦斯、透井、冒水)3207人；自然灾害死亡88000人(汶川地震)。由药品不良反应和事件致死近24万人,是上述很多原因等和。谁是最大杀手？？？药品安全性问题成为首虑！10中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第10页解读《中国国家处方集》依据权威数据统计：年我国各级法院受理医疗诉讼案件为170万例，其中包括药品纠纷63万例，占纠纷总数37%。11中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第11页解读《中国国家处方集》近10年来，严重不良事件不停,引发公众媒体极大关注: 年苯丙醇胺(PPA)事件-脑卒中和死亡 年西伐他汀(拜斯亭)事件-横纹肌溶解、肌痛和死亡年马兜铃酸(关木通等)事件-肾损伤和肾衰竭 年罗非昔布(万络)事件-心血管事件

年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤 年加替沙星(天坤)事件-血糖异常、糖尿病年亮菌甲素注射液(二甘醇)事件-助剂中毒造成肾衰竭(13例死亡) 年鱼腥草素(钠)注射液事件-过敏反应 年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡) 年盐酸曲马多事件-药品依赖性(5000例)12中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第12页解读《中国国家处方集》年甲氨蝶呤(阿糖胞苷)污染事件－下肢马尾神经以下瘫痪(298例儿童)年培高利特(协良行)召回事件－心脏瓣膜病(272例)年替加色罗(泽马可)召回事件—心血管事件(27例中风)年含钆造影剂(马格维显)问题—肾源性纤维化皮肤病年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市—儿童123例死亡年硫酸普罗宁(凯西莱)事件—过敏年胸腺肽注射液事件—过敏年美国百特企业肝素钠注射剂(杂质类肝素)召回事件—过敏性休克（81例死亡）年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡年海南刺五加注射液(污染)事件—3例死亡

13中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第13页解读《中国国家处方集》年头孢曲松钠注射剂事件(截止年6月,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,抗感染药约占50%;其中头孢曲松钠有26000余份,占3%,其中严重者1173份(含死亡80例);年吗替麦考酚酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是抚慰剂2倍!;后者主要是青少年;年刺五加注射液事件(3人死亡);年茵栀黄注射液事件(1人死亡);年双黄连注射液事件(2人死亡);14中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第14页解读《中国国家处方集》我国临床不合理用药情况十分严重！不容乐观

临床用药中，医务人员出现过失或低级错误，

不对症(坦洛新用于降压)

超适应证(二甲双胍用于减肥)

错用药(肠球菌感染应用克林霉素)

使用过期药、超剂量和疗程(围术期预防用药16天)

使用方法错误(大观霉素静脉注射)

禁忌证下用药(司来吉兰用于前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者)等

患者发生ADR后，救治不妥或抢救不及时而致患者出现严重后果。这种过失与ADR有着本质不一样，则转变为ADE。15中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第15页解读《中国国家处方集》

年，卫生部医院管理研究所按照卫生部《抗菌药品临床应用指导标准》，对全国118所三甲医院围术期预防用药进行调研，结果存在着严重、惊人不合理现象：★3557例手术中，预防用药平均总天数：1类切口7.4天；2类切口7.6天；3类切口10.5天。★1类切口预防性用药集中在3代头孢菌素、氟喹诺酮类、头孢菌素+β内酰酶抑制剂、2代头孢菌素、硝基咪唑类等；选择1代头孢菌素病例仅为15.9%。★56.6%手术选择联适用药，抗生素+甲硝唑(多为无指征联合，仅包括口腔、下消化道、阴道术+抗厌氧菌药甲硝唑）。★17.4%病例在术前用药，平均用药1.7～2.4天。★仅30.4%病例在术前2h内开始用药。

崔德健，黎占良.中国医院用药评价与分析杂志,年,10(3)：194.16中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第16页解读《中国国家处方集》为确保用药安全，国家主管部门全方位举措：提倡合理用药；颁布文件《38号》《指导标准》；规范处方行为，年实施《处方管理方法》；

起草法规，《中国药师法》；

卫生部于年9月制订中国首部《中国国家处方集》(ChineseNationalFormulary,CNF)；

年2月卫生部成立《合理用药教授委员会》；

年3月发文委托中国医院协会成立《全国合理用药监测系统》，从处方、病例、不良事件全方面监测用药安全性。17中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第17页解读《中国国家处方集》

《中国国家处方集》特点

《国家处方集》是合理用药专业指导性专著，也是实施国家基本药品制度纲领性文件。其编写依据药理学、药品治疗学、临床诊疗学，使其含有科学性；表达药品政策与合理用药标准，含有指导性；由200多名两院院士、教授编写,含有权威性;同时借鉴国际经验，结合国情，表达中国特色，含有实用性；另外，也兼顾经济、文化、地域不一样，使其含有代表性。《处方集》并定时更新，使其含有时效性。

18中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第18页解读《中国国家处方集》

《中国国家处方集》依据《国家处方集》依据《WHO示范处方集》、《国家基本药品目录-基层医疗卫生机构配置使用部分》(年版)、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(年版)、卫生部《临床诊疗指南》(～年版)、《中国药典-临床用药须知》(年版)等编写。19中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第19页解读《中国国家处方集》《中国国家处方集》结构

参考《英国处方集》(BritishNationalFomulary,BNF)54版模式，《中国国家处方集》结构分为总论、各论、附录、索引4个部分；并设有版权页、序、序言、编委会名单、目录、导读、致谢等内容。20中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第20页解读《中国国家处方集》1.1总论(Summary)介绍《处方集》内容，对处方管理规则、不良反应管理规则、特殊人群用药标准作出要求：(1)处方管理规则：包含处方管理普通规则、处方开具规则、处方调剂规则、监督管理规则等。(2)药品不良反应管理规则：不良反应汇报规则、评价与控制规则等。(3)特殊人群用药标准:包含儿童、老年人、妊娠及哺乳期妇女、肝肾功效不全者用药标准与剂量调整方案。21中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第21页解读《中国国家处方集》1.2各论(Individualdemonstration)结合中国国情、治疗习惯、专业设置等原因，依据临床医学分支系统和学科，《国家处方集》按20个系统(章)分类，包含神经与精神疾病、呼吸、消化、心血管、内分泌、血液、风湿免疫与骨关节、泌尿、感染、肿瘤、营养与调整水电解质平衡、妇产、眼、耳鼻喉、口腔、皮肤、麻醉、疫苗、解毒与诊疗用药。22中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第22页解读《中国国家处方集》各章中主要描述临床已确诊常见、多发和以药品治疗为主疾病，疾病概述仅作为引导，为药品治疗作铺垫，不包括疾病流行病学、判别诊疗，重点放在药品治疗(首选、次选、备选方案)、用药适宜性(诊疗、适应证、禁忌证)、主要提醒(注意事项、不良反应)、合理用药标准(给药路径、剂型、使用方法与用量)等医、药师应该掌握知识，表达疾病临床诊疗指南主要精华。23中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第23页解读《中国国家处方集》1.3附录(Appendix)附录从应用性角度出发，将医务人员惯用主要提醒、参数等详细列出，作为各论有益补充，也作为临床合理用药参考，提醒处方用药必须顾忌和查阅问题。包含肝细胞色素同工酶对药品代谢影响、药品相互作用、药品使用提醒标签、中毒与抢救用药、药动学参数、惯用药品皮肤敏感试验药液浓度等主要信息。24中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第24页解读《中国国家处方集》1.4索引(Index)索引以疾病名称+药品通用名称共同编排，分别排列中、英文和英汉字对照索引，方便检索和使用。25中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第25页解读《中国国家处方集》《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷)》总体字数1783千字;分20章；阐述199种疾病药品治疗方案;收录药品1336种;函盖《国家基本药品目录》(基层医疗卫生机构配置使用部分)205种、《国家基本医疗保险、工伤、生育报销药品目录》1164种26中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第26页解读《中国国家处方集》《处方集》对医院用药指导意义2.1规范处方行为《国家处方集》作为合理用药专业指导性文件，可规范含有开具、调配和执行处方医疗机构专业人员(医药护)行为。对已明确诊疗疾病用药方案均已明示,既可遵照执行；同时又作为合理用药理论依据，提出药学监护和处方监督办法，进行处方分析和用药评价。防止滥用、过分应用和不合理应用，节约有限医药资源。27中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第27页解读《中国国家处方集》《处方集》对医院用药指导意义2.2提供评定依据药品和治疗学委员会(DTC)在全球医疗实践中，在促进医院合理用药，提升医疗水平，控制用药，降低医疗成本等起到显著作用。我国正准备在二级以上医院逐步建立DTC，而《处方集》可作为DTC制订《医院处方手册》和评价医院用药标准，并据此实施对医药人员监督和教育。提升药师地位和药学监护理论依据。28中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第28页解读《中国国家处方集》

《处方集》对医院用药指导意义2.3提升诊疗水平

《处方集》包含199种疾病药品治疗方案，对自由度较大且路径不一样治疗方案可统一，提升药品水平。如对稳定型心绞痛且无禁忌证者应首选β-受体拮抗剂(β-RB),其可降低心绞痛发作、增加运动耐量，惯用美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等;心绞痛急性发作时可给予硝酸甘油(一次0.3～0.6mg)或硝酸异山梨酯(一次5mg)舌下含化;缓解期可选取缓释或长期有效硝酸酯类制剂，如单硝酸异山梨酯、硝酸甘油皮肤贴片。对不稳定型心绞痛且无低血压或禁忌证者，应及早应用β-RB。对症状缓解不理想者加用钙通道阻滞剂(CCB)。在心绞痛发作时伴有ST段抬高者，CCB为首选，并防止单用β-RB。

29中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第29页解读《中国国家处方集》《处方集》对医院用药指导意义2.4保障用药安全《处方集》强调安全用药，提醒药品禁忌证、不利相互作用、基因组和对CYP代谢影响。躲避ADR和ADE。如国外数项研究报道，由索拉替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂所致3～4级不良反应包含疲乏、手足综合征、皮疹和高血压；血压升高可能与药品降低血管形成数量、破坏内皮细胞功效、改变NO代谢相关。应对办法选取ACEI或ARB以降压，但不能服用CCB（均由CYP3A4代谢）。30中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第30页解读《中国国家处方集》血管担心素转换酶抑制剂可致畸胎

借鉴美国FDA公布关于ACEI忠言:与母体未曾使用任何抗高血压药婴儿相比，在妊娠初始3个月暴露于ACEI下婴儿，有出生缺点风险。早期研究发觉，ACEI在妊娠后6个月可能影响胎儿发育。全部ACEI说明书都强调妇女在妊娠后6个月应尽可能防止胎儿暴露于ACEI下，不然可能造成胎儿发育异常，尤其是肾组织发育异常。所以，现有ACEI药品说明书都包含一个黑框警告。在妊娠用药分级目录中，后6个月使用被列入目录D，初始3个月使用被列为C。31中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第31页解读《中国国家处方集》含钆造影剂致肾源性纤维化和皮肤纤维化

年依据不良反应信息,FDA及时发出通知,要求生产用于MRI含钆造影剂(GBCAs),如钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺等企业修改说明书,增加黑框警告。禁止用于严重肾功效不全者(肾小球滤过率GFR<30ml/(min·1.73m2)及待接收或正接收肝移植患者,因这些患者使用GBCAs后,可致肾源性系统性纤维化病(NSF)/肾源性纤维化皮肤病(NFD);新生儿,1岁以下小儿,妊娠及哺乳期妇女慎用。自年3月29日汇报第1例至今,全球已经有200例汇报;在重症肾病患者发生率为3%～4.3%。32中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第32页解读《中国国家处方集》

33中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第33页解读《中国国家处方集》警觉氯吡格雷+PPI所致心脏突发事件

发生消化道损伤是否停药需平衡患者血栓和出血风险?最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长久适用会增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)，应对患者综合评定收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代谢！是否选择雷贝拉唑、雷尼替丁！对阿司匹林所致溃疡、出血患者，不提议氯吡格雷替换治疗，提议给予阿司匹林联合PPI治疗。

均需监测长久抗血小板治疗时消化道损伤，注意有没有黑便，定时行便潜血检验。

34中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第34页解读《中国国家处方集》

《处方集》对医院用药指导意义2.5敦促学科发展《处方集》吸纳最新医学进展和大样本循证结论，如肾素抑制剂阿利克仑对天然血管担心素原含有高度选择性，直接抑制肾素而降低肾素活性、血管担心素Ⅰ、Ⅱ水平。但对血管担心素转换酶几无亲和力，同时也不增加缓激肽和P物质水平。其作用于RASS初始步骤，降低血管担心素原向血管担心素Ⅱ(AngⅡ)转化，从源头上降低AngⅡ生成。35中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第35页解读《中国国家处方集》

《处方集》对医院用药指导意义3.5敦促学科发展

同时，在老年高血压治疗中，宜警觉灌注不良综合征和老年人体位性低血压与心血管事件发生与全因死亡相关性。国外一项针对大于85岁老年高血压者4年随访汇报提醒：收缩压<120mmHg者，死亡率显著，增高达81.4%。提醒降压并非“越低越好”。36中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第36页解读《中国国家处方集》

《处方集》对医药企业指导意义1.促进医药创新和研发2.促进医药市场规范纳入《处方集》药品将利于良序竞争，节制市场混乱。3.促进产品市场推广成为《处方集》首选、次选和备选方案药品将利于企业营销。4.监督产品安全《处方集》药品将利于企业监控药品毒性、副作用、不良反应等，为安全发展提供屏障。防止灾难性打击。37中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第37页解读《中国国家处方集》38中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第38页解读《中国国家处方集》39中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第39页

安全有效药品治疗方案

1血栓概述

血栓(Thrombus)即血液在血管中所形成血块，是血液流动中发生凝聚所成，类似栓子阻塞血管，包含心梗、脑、肺、外周、深静脉栓塞等。组成血栓成份有：①血小板；②纤维蛋白；③红细胞等，经过血小板黏附作用把大量纤维蛋白、红细胞网络在一起而形成聚合体。其中血小板起关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用则是红细胞和纤维蛋白。

与普通血块相比，血栓在排列和密集程度上有着不一样：①血小板、红细胞、纤维蛋白体呈非均匀分布；②网状体十分密集；③由血栓密集非同一结构组成；④血栓在体内形成。

40中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第40页安全有效药品治疗方案促进血栓形成直接原因，归纳为血管壁改变(动脉粥样硬化、斑块)、血流变、血液性质改变等3个方面。详细原因：①血管壁损伤程度和范围；②血小板数量和聚集力；③凝血因子亢进，血浆纤维蛋白原浓度增高；④红细胞数量增加；⑤红细胞聚集力增加；⑥红细胞变性能力降低；⑦血黏度增高；⑧内分泌代谢异常，如糖尿病、高血压、肥胖病、凝血因子异常、精神与遗传原因等。高血压和高脂血症均促进动脉血管壁硬化，属于血栓形成高危隐患；而红、白细胞数量增加，变性能力降低则是体内促进血栓形成危险因子。41中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第41页安全有效药品治疗方案42中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第42页安全有效药品治疗方案43中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第43页安全有效药品治疗方案44中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第44页安全有效药品治疗方案45中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第45页安全有效药品治疗方案在动脉粥样硬化斑块破裂基础上血小板黏附、聚集，是动脉粥样硬化血栓形成而致心肌梗死、脑卒中等缺血事件始动原因。缺血性脑卒中（脑梗）发生与脂质代谢障碍、血管内膜损伤、血管腔狭窄、闭塞、痉挛、脑血流降低相关。血栓治疗标准:(1)抗动脉硬化、控制血压；心血管事件和血栓温床；(2)反抗血小板凝集;降低血栓形成骨架；(3)降低血纤维蛋白原浓度;降低血栓形成基质；(4)降低红、白细胞数量，血液黏度；降低填充物(5)抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；(6)

降低颅内压等。保护脑组织，降低损伤。46中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第46页安全有效药品治疗方案2抗凝药作用

抗凝药(Anticoagulants)可降低血液凝固性以预防血栓形成和扩大，经过影响凝血过程中不一样步骤。抗凝药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固药。用于血栓性疾病防治。(1)维生素K拮抗剂:华法林钠(2)肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH):①依诺肝素；②那屈肝素钙；③达肝素钠；④替他肝素(3)溶栓酶即纤维蛋白溶解药(Thrombolyticsenzyme，Fibinolyticagents)47中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第47页安全有效药品治疗方案2.1监护溶栓药和抗凝药治疗时间窗

当前，基因重组组织型纤溶酶原激活剂-阿替普酶，其开通率提升，但血浆半衰期短，须连续静脉给药；第三代溶栓药瑞替普酶，与二代溶栓酶相比其血浆半衰期长，栓塞开通率高，给药方便。

时间窗为发病后3小时内，普通剂量为0.9mg/kg静滴，动脉溶栓剂量小于静脉溶栓，时间窗及适应证要求严格，不然易引发颅内出血。48中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第48页安全有效药品治疗方案2.2监护溶栓药和抗凝药治疗时间窗

急性脑卒中发作后，闭塞动脉供血区中心部分缺血严重，梗死将在60min内形成。梗死周围部分缺血组织可经过侧支循环得到部分血流，使之维持在泵衰竭水平之上、电活动需要量以下，即缺血半暗带。试验表明，如这种不稳定血流3～4小时后仍不改进，则可能出当代谢衰竭。超早期治疗关键是抢救缺血半暗带，采取脑保护办法减轻再灌注损伤。49中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第49页安全有效药品治疗方案2.3注意华法林起效时间滞后

(1)华法林作用为抑制羧基化酶，但对已活化凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无影响，须等上述因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应。(2)华法林在体内开始起效须依赖于体内已合成凝血酶原因子Ⅱ显著下降，而凝血酶原因子Ⅱ半衰期为72h。

所以,口服华法林真正起作用最少需要3天，抗凝最大效应时间为72～96h，抗血栓形成最大效应时间为6天。所以，对急需抗凝者应同期优先选取肝素或低分子肝素，普通在全量肝素已出现抗凝作用后，再以华法林进行长久抗凝治疗。同时其疗效于给药5～7日后才可稳定，对维持量足够是否须观察5～7日才能加以判断。50中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第50页安全有效药品治疗方案2.4监护华法林初始剂量

增加华法林初始剂量并非能加速已合成因子Ⅱ去除，高剂量反而会因为蛋白C和蛋白S合成降低和快速去除而致初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓。所以，华法林初始剂量为5～10mg，当前国内多推荐为3mg。如需快速抗凝可同时给予肝素，二者最少重合使用4日，到达治疗标准2日后停用肝素。对华法林敏感者、老年人、出血高危倾向者，起始剂量应对应降低。华法林吸收、药动及药效学受食物、遗传、疾病状态多原因影响，所以服后要经过监测凝血酶原时间(PT)及国际标准化比(INR)来确保治疗安全性。51中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第51页安全有效药品治疗方案2.5注意华法林所致出血

凝血—出血(天生矛盾)！华法林过量易致出血，INR＞4时出血危险性增加，INR＞5时危险性急剧增加。如出现抗凝过分、INR超范围，高危出血倾向，应将华法林减量或停服，监测INR降至目标范围再从小剂量开始应用。如有高危出血倾向，需将INR在24h内降至正常，可给予维生素K1口服1～2.5mg。紧急纠正应迟缓静注维K15～10mg(＞30min，静注后恢复凝血功效需4h)。当有严重出血或INR＞20时，可应用维K110mg、新鲜血浆和凝血酶原复合物迟缓静注。但高剂量维K1能引发华法林抵抗，重新使用华法林时应同时给予肝素，直至患者恢复对华法林敏感性。52中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第52页安全有效药品治疗方案2.6注意监测国际标准化比率

华法林在治疗早期应每日监测国际标准化比率

(Internationalnormalizedratio,INR），稳定最少2日后可每七天2～3次至第4周。研究表明华法林在治疗开始6～12周内出血发生率最高，最好每七天查1次。即使INR稳定者，监测间期也不应超出4～6周。使用溶栓酶过程中应作血象监护，监测凝血时间(CT)、纤维蛋白原水平、抗纤溶酶、纤维蛋白降解产物、激活全血凝固时间(ADTT)等指标，如发觉有出血倾向应即停药，并给予抗纤维蛋白溶酶。

53中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第53页安全有效药品治疗方案2.7监护增加男性骨质疏松性骨折风险

美国华盛顿大学一项回顾性研究显示：长久服用华法林男性房颤者发生骨质疏松性骨折危险增加。研究对4461例长久服用华法林(时间≥1年)者和7587例未接收华法林对照组进行分析。结果发觉:长久服用华法林者发生骨质疏松性骨折危险比未用者高25%,且仅男性长久服用华法林后骨折危险增加(OR=1.63),而女性服药后并无相关危险(OR=1.05)。短期(<1年)服药者发生骨质疏松性骨折危险不增高。深入分析显示,骨质疏松性骨折独立危险原因包含:年纪大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒,而适用β受体阻滞剂则与这种骨折危险降低相关。54中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第54页安全有效药品治疗方案

2.8躲避富含维生素K食品和蔬菜

鉴于华法林为维生素K拮抗剂，在华法林治疗期间进食富含维K食物应尽可能稳定，富含维K起源为绿色蔬菜叶，如葡萄柚、芒果、鳄梨、曼越桔、大蒜、生姜、洋葱、海藻、海带、豆奶、豆腐、寿司、菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣草、黄豆、黄豆油

，长久服用可发作华法林并发症。影响华法林剂量。55中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第55页安全有效药品治疗方案

2.9躲避缩短华法林作用时间联适用药

各种药可与华法林发生相互作用，产生拮抗而影响华法林疗效和缩短作用时间，在治疗期间应予躲避，酌增剂量。包含有:(1)抗菌药品(双氯西林、萘夫西林、灰黄霉素、利福平、甲硝唑、磺胺)。(2)抗癫痫(扑米酮、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、异戊巴比妥)。(3)抗肿瘤药(环磷酰胺、硫唑嘌呤、安鲁米特、巯嘌呤)。(4)催眠药：水合氯醛、氯氮卓、地西泮。(5)糖皮质激素。(6)利尿剂(氯噻酮、螺内酯)。(7)非甾体抗炎药(阿司匹林、吲哚美辛、保泰松)。(8)抗甲状腺药(丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑)(9)抑酸药(西咪替丁、雷尼替丁、硫糖铝)。(10)其它(别嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯贝丁酯、维生素K、雌激素、避孕药、氟哌利多、维生素C、曲唑酮等)。56中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第56页安全有效药品治疗方案2.10躲避华法林禁忌证(1)严重肝肾功效不全、未控制高血压、凝血功效障碍、近期颅内出血、活动性溃疡、感染性心内膜炎、心包炎或心包积液、过敏和外伤者禁用。(2)于近日择期手术和术后3日及行脑、脊柱和眼科手术者禁用。(3)对维生素K严重缺乏者，可及时停药。(4)华法林易经过胎盘屏障致畸，造成流产和死胎率高达16%，妊早期服用可致“胎儿华法林综合征”；妊晚期服用可引发母体和胎儿出血、死胎。对先兆流产、妊娠期妇女禁用。57中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第57页安全有效药品治疗方案3抗血小板药作用反抗血小板活性和凝集，改进动脉系统血栓性疾病如冠心病、脑血管疾病、外周动脉闭塞性疾病等早、远期预后，当前主要有以下几个：(1)环氧酶抑制剂：阿司匹林(2)二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂：噻氯匹定、氯吡格雷、西洛他唑(3)血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂：阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽、拉米非班(4)磷酸二脂酶抑制剂：双嘧达莫(5)血栓烷合成酶抑制剂：奥扎格雷、达唑氧苯58中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第58页安全有效药品治疗方案3.1权衡心血管和出血事件利弊-治疗风险

研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。当与氯吡格雷适用时，消化道出血发生率显著高于单药治疗。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗3个月随访发觉，90%患者最少存在1种消化道损伤!即使小剂量阿司匹林也可致消化道损伤，不一样剂型阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血危险无差异。阿司匹林造成上：下消化道损伤百分比为21：1

常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便。常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命消化道穿孔及出血，及少见肠膜样狭窄病变等。59中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第59页安全有效药品治疗方案抗血小板药造成出血和溃疡机制*阿司匹林—抑制环氧酶—抑制前列腺素合成—保护作用—易受传统危险原因(酸、酶、胆盐)侵害—消化性溃疡*阿司匹林—抑制血栓烷A2—抑制XX血小板聚集—出血*氯吡格雷—抑制二磷酸腺苷—抑制血小板聚集—出血60中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第60页安全有效药品治疗方案61中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第61页安全有效药品治疗方案阿司匹林所致溃疡高危人群：

阿司匹林并非人人皆宜！有用药史、女性、65岁老年人、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板或抗凝治疗，适用NSAID、糖皮质激素类治疗者。阿司匹林造成消化道损伤随患者年纪和剂量增加而显著增加；服药后1～12个月为消化道损伤高发阶段；合并Hp感染和联适用药者更危险。为降低抗血小板药消化道损伤，应注意识别高危人群，长久应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷与抗凝药华法林时，应将剂量调至最低：阿司匹林75～100mg/d，氯吡格雷75mg/d，INR目标值为2.0左右。62中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第62页安全有效药品治疗方案

3.2掌握阿司匹林适宜剂量和给药时间

一项纳入287项研究荟萃分析显示：阿司匹林75mg/d，心血管事件下降百分比不足15%，75～150mg/d下降32%，为最大疗效，150～325mg/d下降不及25%。

阿司匹林普通制剂于晨起6～8时服用，药效高,体内排泄和消除慢；而阿司匹林肠溶制剂服后需3～4小时才达血药峰值，如早晨服用则不能起到最正确保护作用。且18～24时是人体新血小板生成主要时段，晚餐后30～60分钟是服用最正确时间。但应控制血压85/135mmHg!

AntithrombiticTrialistsCollaboration..BMJ，，324：71.63中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第63页安全有效药品治疗方案

3.3评价氯吡格雷与阿司匹林适用优劣氯吡格雷或噻氯吡定+阿司匹林适用对血小板抑制作用增强，但不良反应比单用阿司匹林、噻氯吡定或氯吡格雷发生率更高。年在ACC/AHA年会宣告阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林预防动脉粥样硬化事件研究(CHARISMA)结果。研究纳入15603例≧45岁心脑血管事件高危者，随机分为阿司匹林＋氯吡格雷组(阿司匹林75～162mg/d，氯吡格雷75mg/d组；n=7802)及单用阿司匹林(75～162mg/d，n=7801)组，随访期28个月。64中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第64页安全有效药品治疗方案

3.3评价氯吡格雷与阿司匹林适用优劣主要观察终点为心梗、脑卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、血管成形术而住院率；次要终点为严重出血、颅内出血等。结果两组疗效无差异，主要终点累计发生率分别为7.2％和7.2％(RR=0.9，P=0.22)；但严重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)。在心血管疾病一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林几无差异；在心血管疾病二级预防上，致中度出血几率上，氯吡格雷+阿司匹林组高于单用组。

HallasJ，DallM，AndriesA，etal..BMJ,,11(3)：1.65中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第65页安全有效药品治疗方案3.4警觉氯吡格雷+PPI所致心脏突发事件

发生消化道损伤是否停药需平衡患者血栓和出血风险?最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长久适用会增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)，应对患者综合评定收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代谢！是否选择雷贝拉唑、雷尼替丁！对阿司匹林所致溃疡、出血患者，不提议氯吡格雷替换治疗，提议给予阿司匹林联合PPI治疗。均需监测长久抗血小板治疗时消化道损伤，注意有没有黑便，定时行便潜血检验。

WelsbyIJ，AlexanderMJ，BorelCO，etal..Lancent，，367：1665～1673

孙忠实.中国医院用药评价与分析杂志，，9(7):485.66中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第66页安全有效药品治疗方案

3.5警觉氯吡格雷与PPI相互作用

美国FDA据近期多中心临床汇报，提醒氯吡格雷和PPI均经CYP2C19代谢，已知85%氯吡格雷经脂酶水解代谢为无活产物，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，对肝酶CYP2C19和CYP2C8相互抑制可抑制氯吡格雷转化为活性产物，并抵销氯吡格雷心血管保护作用，显著增加心血管不良事件及其再住院率。FDA于年5月要求企业修改说明书，强调应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用影响较小雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝；或应用不经CYP代谢抗血小板药普拉格雷。ColletJP，HulotJS，PenaA，etal.Lancet，，373(9600)：309.SimonT，VerstuyftC，Mary-KrauseM，etal..NEnglJMed，，360(4)：363.

67中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第67页安全有效药品治疗方案

3.6监护抗血小板药禁忌证(1)服用期间应定时监测血象和异常出血情况；对肾功效障碍者应定时检验肾功效。(2)噻氯匹定与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及致低凝血酶原血症或抗血小板药适用均可加重出血危险。(3)长久服用抗血小板药前，对有溃疡病史者，应根除幽门螺杆菌。(4)必须联合治疗时，应监测国际标准化比值(INR)，控制在2.0～2.5。(5)肝素钠尚可引发血小板降低症(HIT)，并可由HIT抗体发展为动、静脉血栓，甚至可在停药后数周发生。尤其使用100日内再次使用者。美国FDA已于年12月提出警示。(6)择期手术者(7日),权衡利弊和继续用药风险!

孙艺红，胡大一.中华内科杂志，，48(2):89.

68中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第68页安全有效药品治疗方案抗肿瘤药安全性防范肿瘤(Tumor)是人体在各种致癌原因作用下，组织细胞在基因水平上失去对生长正常调控，造成其克隆性异常增生而形成新生物，分为良性和恶性两类。肿瘤发病机制、病理类型、侵犯范围、临床症状及患者身体情况均十分复杂，单一治疗方法效果并非理想，需要合理、有计划联合应用各种治疗伎俩(包含手术、放疗、化疗、免疫、心理治疗和中药)，以期取长补短，大幅度提升治愈率和延长生存期，提升患者生活质量。

69中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第69页安全有效药品治疗方案

1抗肿瘤药抗肿瘤药(AntitumorDrugs)为可抑制肿瘤细胞生长，反抗和治疗恶性肿瘤药品。药理学依据其性质和起源分为6类：即烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素和杂类。近年来，伴随药学、基因工程学进步，抗肿瘤药展现出3种变革趋势：①对一线细胞毒药结构修饰和药剂学、药动学性质改造，增加定向制剂和细胞骨架制剂高选择性和导向性；②针对细胞受体、基因和调控分子作为药品攻击靶位，作为靶向治疗(Targetedtherapy)，70中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第70页安全有效药品治疗方案传统抗肿瘤药干扰细胞周期(细胞毒)以一些与肿瘤细胞分化增殖相关细胞信号转导通路关键酶(蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓朴异构酶Ⅰ等)作为药品筛选靶点，发觉选择性作用于特定靶位高效、低毒、特异性强新型抗肿瘤药，即分子靶向药(moleculartargeteddrugs)和抗体靶向药(antibodytargeteddrugs)，已成为当今抗肿瘤药研发方向。71中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第71页安全有效药品治疗方案2抗肿瘤药不良反应包括器官和系统(1)消化系统：恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、胃穿孔、胆红素升高、肝毒性、AST及ALT升高等；(2)循环系统：心血管事件(心肌缺血/心梗)、高血压、水钠潴留；(3)血液系统：骨髓抑制、血象改变、出血；(4)皮肤：皮疹、皮肤干燥、瘙痒、手足综合征、脱发、指甲改变、甲沟炎；(5)口腔：黏膜炎、口腔炎、口腔溃疡等；(6)其它：疲乏、甲状腺功效减退、血尿酸升高。72中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第72页安全有效药品治疗方案

2.1应对蒽醌类抗肿瘤药所引发心脏毒性

蒽环类抗肿瘤药可嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA形成而抑制肿瘤细胞生长。包含柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星及米托蒽醌等。但蒽环类抗肿瘤药可致氧自由基形成，其与心脏毒性相关，表现为剂量累积性心肌炎，引发迟发性心衰，室上性心动过速、室性前期收缩、ST-T段改变，多发生于多柔比星总量大于400mg/m2、表柔比星大于900mg/m2患者。所以，蒽环类抗肿瘤药慎用于有心脏病、高血压、高龄和接收过心脏介入者。同时，须应用专属性极强解毒剂右雷佐生，右雷佐生在细胞内水解成开环形式后，含有螯合作用，能与柔红霉素、多柔比星复合物螯合，抑制自由基产生，起到保护心肌作用，减轻抗肿瘤药所引发心脏毒性。右雷佐生以静脉滴注，剂量应为柔红霉素、多柔比星剂量10倍，于给药最少30min后再用柔红霉素、多柔比星等抗肿瘤药。73中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第73页安全有效药品治疗方案2.2应对由酪氨酸激酶抑制剂所引发高血压酪氨酸激酶抑制剂索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼均可引发高血压，尤其是舒张压，发生率为17%左右。血压升高可能与药品降低肿瘤组织中血管形成数量、破坏内皮细胞功效、改变NO代谢相关。所以，对肺疾病者、充血性心力衰竭者、心肝肾功效不全、高血压、心脏病者慎用。对严重高血压者宜选ACEI雷米普利或ARB洛沙坦、缬沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦等降压，但不能应用钙通道阻滞剂(CCB)，缘于CCB主要由CYP3A4代谢，索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼也均经过CYP3A4代谢，所以含有酶抑代谢和竞争排泄相互作用。对连续高血压者可停药。

HumphreysBD，AtkinsMB..ClinCancerRes，，15(19):5947.MaitlandML，KaszaKE，KarrisonT，etal.ClinCancerRes，，15(19):6250.74中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第74页安全有效药品治疗方案2.3应对烷化剂所引发泌尿道上皮毒性出血性膀胱炎是烷化剂所致泌尿系统毒性表现，尤其使用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺时，由其代谢物丙烯醛所致。美司钠可预防泌尿道毒性发生，在使用异环磷酰胺中作为常规治疗，也用于使用大剂量环磷酰胺患者(超出2g)，或既往使用环磷酰胺曾出现泌尿道上皮毒性者。

美司钠解毒机制：①环磷酰胺在体内产生4-羟基代谢物和丙烯醛，美司钠可与丙烯醛双链结合，形成稳定硫醚化合物，降低尿液中4-羟基代谢物降解速度，形成一个相对稳定4-羟基环磷酰胺与美司钠缩合而成物质，此物质无毒性，可解除毒性；②美司钠可显著地降低异环磷酰胺及环磷酰胺对泌尿道刺激。美司钠普通静脉注射，惯用剂量为异环磷酰胺和环磷酰胺20%，时间为0时段、4h后及8h后时段。75中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第75页安全有效药品治疗方案

3防范各种不良反应3.1骨髓抑制：表现在白细胞、血小板、红细胞计数和血红蛋白下降。除长春新碱和博来霉素外几乎全部细胞毒药，均致骨髓抑制。骨髓抑制经常出现在给药后7～10日，但一些药可出现更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。所以，每次治疗前须检验外周末梢血象。如骨髓功效还未恢复，应酌减剂量或推迟治疗时间。

应对办法:对中性白细胞计数降低、或由此带来发烧者，应给予重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，并做好支持疗法准备，如应用抗生素、输血、输血小板成份，最终也可输入白细胞。76中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第76页安全有效药品治疗方案3防范各种不良反应

3.2心血管事件(心肌缺血、心肌梗死)：一项研究中，舒尼替尼组有11%患者出现左心室射血低于正常低限，抚慰剂组仅3%；索拉替尼可出现心脑血管意外，治疗组引发心肌缺血、心肌梗死发生率高于对照组(2.9%Vs0.4%)，与抑制血管生成相关。应对办法:①对潜在风险，当出现充血性心力衰竭/射血分数小于50%时停药；②若出现心肌梗死应长久终止治疗。

KaneRC，FarrellAT，SaberH，etal.ClinCancerRes，，12(24):7271.77中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第77页安全有效药品治疗方案3防范各种不良反应3.3消化道反应：包含食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝毒性等。

应对办法:对轻度消化道反应可服多潘立酮、甲氧氯普胺进行处理，如效果不佳，可合并应用地塞米松或劳拉西泮作为补充。对严重呕吐或处理效果不佳者，可给予5-羟色胺3受体拮抗剂，包含昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼；对化疗后急性或延迟性恶心、呕吐发作者，也可给予神经激肽受体拮抗剂阿瑞吡坦，提升对恶心和呕吐控制。为预防迟发症状，可口服地塞米松，能够单独使用，或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用。78中国国家处方集的疾病药物治疗精髓第78页安全有效药品治疗方案3防范各种不良反应3.4手足综合征：传统抗肿瘤药如氟脲嘧啶、多柔比星、卡培他滨均可引发手足综合征，表现为疼痛、对称性红斑及掌心、足底红肿；蛋白酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼也可引发手足综合征，但以过分角化为特征，为剂量依赖性，提醒与药品直接毒性相关。

应对办法：①对不耐受3级手足综合征，中止治疗可使反应缓解至1级，重新治疗时须适当减量；②对轻度患者应防止站立、着棉袜、软鞋垫，以减轻局部压力，并应用20%尿素乳膏剂保湿。

ChuD，LacoutureME，Fi