中国肺癌临床指南专家讲座

中国肺癌临床指南南昌大学第一从属医院呼吸科温桂兰中国肺癌临床指南第1页一、概论肺癌又称原发性支气管癌，系指源于支气管粘膜上皮和肺泡上皮恶性肿瘤。生长在段支气管开口以上肺癌称中央型肺癌；位于段以下支气管肺癌称周围型肺癌。生长在气管或隆突处为气管癌，极少见。依据生物学特征，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，非小细胞肺癌又包含鳞癌、腺癌、大细胞癌和腺鳞癌等。中国肺癌临床指南第2页二、肺癌诊疗肺癌临床诊疗主要依据临床表现和各种影像学结果进行综合分析，但最终确实诊必须取得细胞学（痰细胞学除外）或病理组织学证据。任何没有细胞学或病理组织学证据诊疗，都不能视为最终诊疗。在综合选择各种诊疗伎俩时，应依据先简短后复杂、先无创后有创标准进行。中国肺癌临床指南第3页肺癌基本诊疗办法：

年纪>45岁、吸烟指数>400男性，为肺癌高危人群。提议最少每年1次进行肺部体检。咳嗽伴血丝痰患者，应高度怀疑肺癌可能。咳嗽（70%）、血痰（58%）、胸痛（39%）、发烧（32%）、气促（13%）乃常见五大症状，其中最常见症状为咳嗽，最含有诊疗意义症状为血痰。肺癌症状学没有特异性，凡是超出2周经治不愈呼吸道症状尤其是血痰、咳嗽，或原有呼吸道症状发生改变，或重复发作阻塞性肺炎，要高度警觉肺癌存在可能性。年度体检发觉胸片异常，如肺结核痊愈后瘢痕病灶，应每年追踪检验，如病灶增大应深入排除肺瘢痕癌可能。中国肺癌临床指南第4页肺癌出现声音嘶哑，头面部水肿提醒局部晚期可能。5-10%肺癌患者以上腔静脉阻塞综合征为首发症状。其它肺癌局部外侵症状包含Horner综合征、Pancoast综合征，还有累及喉返神经声嘶。肺癌患者近期出现头痛、恶心或其它神经系统症状和体征应考虑脑转移可能。骨痛、血液碱性磷酸酶或血钙升高应考虑骨转移可能。右上腹疼痛、肝大、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应考虑肝转移可能。皮下转移时可在皮下触及结节；血行转移到其它器官可见对应转移器官症状。确诊为肺癌患者，应进行ECOG或Karnofsky行为状态评分。肺癌患者行为状态是最主要预后因子之一。确诊为肺癌患者，应评定体重减轻指数。LagakosECOG研究显示，治疗前六个月内体重下降超出5%患者，预后显著差于不超出5%患者。中国肺癌临床指南第5页功效状态（PS）评分标准Zubrod-ECOG-WHO（ZPS，五分法）正常活动症状轻，生活自在，能从事轻体力活动能耐受肿瘤症状，生活自理，但白天卧床时间不超出50%肿瘤症状严重，白天卧床时间超出50%，但还能起床站立，部分生活自理病重卧床不起死亡中国肺癌临床指南第6页Karnofsky评分法（KPS，百分法）100正常，无症状及体征，无疾病证据90能正常活动，但有轻微症状及体征80勉强可进行正常活动，有一些症状或体征70生活可自理，但不能维持正常生活或工作60有时需人扶助，但大多数时间可自理，不能从事正常工作50需要一定帮助和护理，以及给予药品治疗40生活不能自理，需尤其照料及治疗30生活严重不能自理，有住院指征，上不到病重20病重，完全失去自理能力，需住院给予主动支持治疗10病危，临近死亡0死亡中国肺癌临床指南第7页（二）胸正、侧位片临床初诊不排除肺癌患者，应常规进行胸部正、侧位片检验。胸部正、侧位片检验是发觉、诊疗肺癌和提供治疗参考基本方法。约有5%-15%肺癌患者可无任何症状，单凭X线检验发觉肺部病灶。（三）痰细胞学检验临床怀疑肺癌病例，常规进行痰细胞学检验。痰细胞学检验是当前诊疗肺癌简单方便非创伤性诊疗方法之一。其最大优点是可在影像学发觉病变以前便得到细胞学阳性结果，无痰患者可使用5%高张盐水雾化诱痰送检。痰细胞学检验阳性、影像学和支气管镜检验未发觉病变肺癌称为隐性肺癌。（四）支气管镜检验临床怀疑肺癌病例，应常规进行支气管镜检验，这是肺癌诊疗中最主要伎俩。支气管镜检验可直接观察到气管和支气管粘膜上病变，并可在直视下钳取、擦刷以获取病理组织学或细胞学诊疗。对位于支气管镜不能窥视到周围病变，可在X线透视或超声波引导下行活检或刷检，还可利用冲洗方法取得支气管肺泡灌洗液进行细胞学检验或其它检验。对纵隔或支气管粘膜下病变，可采取经支气管镜针吸活检（经典方法、CT引导下、超声实时引导下等）来获取组织或细胞标本。中国肺癌临床指南第8页（五）经皮肺活检病理学检验

对于肺部病变，经常规痰细胞学或支气管镜等非创伤性检验仍不能确诊病例，可考虑行经胸针吸细胞学或组织学检验（TTNA）。TTNA可在CT或B超引导下进行。这项检验为创伤性检验，有引发气胸、出血可能，极少数可能会引发针道种植转移。对于早期病变，TTNA应限于不愿意接收外科手术或有手术禁忌症者。（六）术中快速冷冻切片检验

肺部孤立结节性病变且高度怀疑肺癌、其它方法未能确诊者，假如没有手术禁忌症，应选择胸腔镜下楔形切除术或剖胸探查术+术中快速冷冻切片检验，诊疗与治疗同时进行。直径<3cm、位于肺外周结节性病变称孤立性肺结节（SPN）。20世纪90年代研究显示，当患者年纪>45岁时，60%以上SPN为恶性，当结节直径>1cm时，80%以上SPN为恶性。（七）怀疑为转移结节怀疑转移体表淋巴结或皮下结节，首选活检，如不能切除活检，应先行细针穿刺细胞学检验而不要做部分切取组织学检验。中国肺癌临床指南第9页三、肺癌UICC分期肺癌分期，采取年国际抗癌联盟（UICC）和国际肺癌研究会（IASLC）公布第7版肺癌国际分期（TNM分期）中国肺癌临床指南第10页

原发肿瘤（T）TX原发肿瘤不能评价；或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可视肿瘤T0没有原发肿瘤证据Tis原位癌T1肿瘤最大径≦3cm，周围为肺或脏层胸膜所包绕，镜下肿瘤没有累及叶支气管以上（即没有累及主支气管）T1a≦2cm（1）T1b>2,≦3cmT2肿瘤最大径>3cm，但≦7cm，或符合以下任何一点：（2）累及主支气管，但距隆嵴≥2cm累及脏层胸膜扩展到肺门肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺T2a>3，≦5cmT2b>5，≦7cmT3肿瘤最大径>7cm或任何大小肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：胸壁（包含上沟瘤）、膈肌、膈神经、纵隔胸膜、心包；肿瘤位于距隆嵴2cm以内主支气管但还未累及隆嵴；全肺肺不张或阻塞性炎症；原发肿瘤同一叶内出现单个或多个卫星结节T4任何大小肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆嵴；同侧非原发肿瘤所在叶其它肺叶出现单个或多个结节中国肺癌临床指南第11页区域淋巴结（N）NX区域淋巴结不能评价N0没有区域淋巴结转移N1同侧支气管周围淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结和肺内淋巴结转移。包含原发肿瘤直接侵犯N2同侧纵隔和（或）隆嵴下淋巴结转移N3对侧纵隔、对侧肺门淋巴结，同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移中国肺癌临床指南第12页远处转移（M）

M0没有远处转移

M1有远处转移

M1a对侧肺叶出现肿瘤结节、胸膜结节、恶性胸腔积液或恶性心包积液（3）

M1b远处器官转移

说明：（1）任何大小非常见表浅肿瘤，只要局限于支气管壁，即使累及主支气管，也定义为T1a；（2）含有这些特点T2肿瘤，假如≦5cm或大小不能确定归为T2a；假如>5cm和≦7cm归为T2b；（3）大部分肺癌患者胸腔积液或心包积液是由肿瘤所引发，但假如胸腔积液屡次细胞学检验未能找到癌细胞，胸腔积液又是非血性和非渗出性，临床判断该胸腔积液与肿瘤无关，这种类型胸腔积液不影响分期，患者应归类为M0。中国肺癌临床指南第13页第7版肺癌国际分期标准

分期TNM隐匿性癌TXN0M00期TisN0M0I期IAT1a，bN0M0IBT2aN0M0II期IIAT2bN0M0T1a，bN1M0T2aN1M0IIBT2bN1M0T3N0M0

III期IIIAT1a,b；T2a,bN2M0T3N1,2M0T4N0,1M0IIIBT4N2M0任何TN3M0IV期任何T任何NM1中国肺癌临床指南第14页四、肺癌外科治疗最适宜进行手术治疗肺癌，是I、II期非小细胞肺癌和部分经过选择IIIA期如T3N1M0肺癌。影像学上已经有明确纵隔淋巴结转移N2患者，不宜马上进行手术切除。至于IIIB、IV期肺癌，手术不应列为主要治疗伎俩。中国肺癌临床指南第15页五、肺癌放射治疗放射治疗是肺癌治疗一个主要伎俩。对因医学原因不能手术或不可手术肺癌，放射治疗使主要局部治疗伎俩；对可手术早期非小细胞肺癌，放射治疗是有效地辅助治疗伎俩；对有远处转移肺癌，放射治疗是主要姑息治疗方法，可用于控制肺癌症状。中国肺癌临床指南第16页放射治疗分类根治性放射治疗适合于因医学原因不能手术或拒绝手术I－II期肺癌患者，也适合于局部晚期IIIA-IIIB患者，后一个情况往往与化疗同时或序贯进行。当前认为，在根治性放射治疗中，不论是单独放射治疗还是同时化放疗，放射治疗剂量是影响I－III期非小细胞肺癌总生存一个主要原因。姑息性放射治疗适合于晚期肺癌骨转移疼痛、脑转移瘫痪、脊髓压迫截瘫等，主要用于控制肿瘤对身体局部破坏和改进症状。术前放射治疗当前临床证据不主张单独术前放射治疗（肺上沟瘤除外），术前化放疗仅限于临床研究。术后放射治疗用于肿瘤切除不彻底，有残留，或术后病理证实手术切缘阳性病例。

中国肺癌临床指南第17页放射治疗并发症放射性肺炎急性放射性肺性肺损伤：33%，发生时间90天之内。后期放射性肺损伤：时间为放疗结束后6~18月，多为不可逆组织损害，82%为肺纤维化。发生原因：大照射野、高剂量、快速照射中国肺癌临床指南第18页放射治疗并发症放射性食管炎：较为常见10~20GY：食管疼痛-食管粘膜反应30~40GY：食管疼痛-食管肌层和周围组织反应＞70GY：后期食管损伤较少见：食管狭窄、粘连、溃疡和瘘管处理：轻：不作处理； 较重者：粘膜表面麻醉剂（1%普卡口服）；猛烈者：暂停放中国肺癌临床指南第19页放射治疗并发症放射性心脏损伤：40~60GY，V60＞60%：5%心包炎、心包积液、心肌炎、纤维化＞60GY：发生率50%心电图异常：ST-T改变、房早、室早、房颤、窦速、窦缓中国肺癌临床指南第20页放射治疗并发症放射性脊髓炎放疗后1~10个月（平均3~4月），肢体触电似麻木感。治疗：大量维生素、神经营养药、激素放疗后1年以上：脊髓横性损伤，表现为横断性截瘫预防：小于50GY、25次、5周中国肺癌临床指南第21页六、肺癌化学药品治疗肺癌化疗分类：1、根治性化疗主要用于SCLC治疗，其特点事足量足程联合化疗，以争取到达长久生存或治愈最终目标。2、姑息性化疗主要用于晚期肺癌，其特点是延迟病变发展，降低患者症状，提升生存治疗，延长存活时间。3、新辅助化疗是术前化疗，经过化疗使病变转变为可手术，同时期望经过降低微转移而提升长久生存率。4、辅助化疗是完全性切除术后化疗，期望经过降低微转移来提升生存率，尤其是提升无瘤生存时间。5、局部化疗在影像介导下经支气管动脉内或病灶供血血管直接注入化疗药品，形成瘤内药品高浓度以到达提升疗效目标。6、增敏化疗在放疗同时所进行目标为促进肿瘤细胞对放疗敏感化疗。中国肺癌临床指南第22页肺癌化疗禁忌证和相对禁忌证

1、KPS<60或ECOG>2肺癌患者不宜进行化疗。2、白细胞少于3.0×109/L、中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于60×109/L、红细胞少于2×1012/L、血红蛋白低于80g/L肺癌患者标准上不宜化疗。3、肺癌患者肝。肾功效异常，其试验室指标超出正常值上限2倍，或有严重并发症和感染发烧、出血倾向者不宜化疗。4、在化疗中如出现以下情况应考虑药品减量或更换方案：1）治疗2周期后病变进展，或在化疗周期休息期中出现恶化者，应停顿原方案，酌情选取其它方案。2）化疗不良反应达4级，或出现严重并发症对患者生命有显著威胁时，应停药，毒性反应恢复后再次化疗时原方案药品应减量使用，再次出现4级毒副反应，应考虑改用其它方案。中国肺癌临床指南第23页小细胞肺癌一线化疗方案

对于M0小细胞肺癌，当前最正确联合化疗方案总缓解率可达80-90%，完全缓解率40-50%，中位生存期可达20个月。与无接收化疗患者相比，有效地联合化疗能提升患者中位生存期4-5倍。对于M1小细胞肺癌，联合化疗方案有效率大约60%，中位生存期为7-9月。下表列举了惯用小细胞肺癌化疗方案。当前EP方案仍是治疗各期小细胞肺癌标准方案。中国肺癌临床指南第24页惯用小细胞肺癌化疗方案

化疗方案剂量（mg/m2）用药时间时间及周期EP依靠泊苷100d1-3q21d×4顺铂80d1IP伊立替康60d1，8,15q28d×4顺铂60d1CAV环磷酰胺1000d1q21d×6阿霉素40-50d1长春新碱1d1中国肺癌临床指南第25页小细胞肺癌二线治疗方案当前唯一取得美国FDA同意SCLC二线治疗药品为托泊替康，但只有一线化疗取得CR患者最可能从二线化疗中获益。1）一线化疗后3个月以内进展，称为难治性小细胞肺癌。假如PS评分0-2者，二线化疗可选取药品有托泊替康、异环磷酰胺、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨。2）一线化疗后3个月后进展，称为敏感性小细胞肺癌。假如进展时间在3-6个月以内且PS评分0-2者：二线化疗方案首选为托泊替康单药或联适用药，其它有伊立替康、环磷酰胺/阿霉素/长春新碱（CAV）、吉西他滨、紫杉类药品、口服依靠泊苷。3）6个月以后进展：选取初始治疗有效地方案。4）对于普通状态差患者考虑减量及加强支持治疗。中国肺癌临床指南第26页非小细胞肺癌一线化疗化疗对非小细胞肺癌治疗效果近年虽有提升，但尚不能令人满意，当前是IV期非小细胞肺癌主要治疗伎俩。肺癌对化疗有效反应，包含了完全缓解和部分缓解两种情况，但绝大部分患者所表现仅是部分缓解，只有10-15%局部晚期患者、不到5%IV期患者可到达临床完全缓解。需注意是，肿瘤缓解并不等于生存期延长。当前铂类是NSCLC有效联合化疗方案基础，含铂两药方案是晚期非小细胞肺癌一线化疗标准方案。中国肺癌临床指南第27页惯用非小细胞肺癌化疗方案

化疗方案剂量（mg/m2）用药时间周期GP：吉西他滨1000-1250d1,8q21d顺铂75d1或卡铂AUC=5d1DP：多西他赛75d1q21d顺铂75d1或卡铂AUC=5d1NP：长春瑞滨25d1,8q21d顺铂80d1TP：紫杉醇175（3h）-200d1q21d顺铂75d1或卡铂AUC=5d1PP：（非鳞癌）培美曲赛500d1q21d顺铂75d1或卡铂AUC=5d1EP：依靠泊苷100d1-3q21d顺铂80d1中国肺癌临床指南第28页非小细胞肺癌一线维持治疗在非小细胞肺癌一线化疗基础上，单纯增加化疗周期已被证实是不能给患者带来获益治疗模式。Fidias等设计进行随机对照研究，在一线化疗取得疾病控制情况下改用多西他赛直至疾病进展。其无疾病进展时间5.7个月，优于多西他赛二线治疗2.7个月。但总生存两组没有差异。培美曲赛维持治疗相对抚慰剂，降低了50%疾病进展。中国肺癌临床指南第29页非小细胞肺癌二线化疗方案

化疗方案剂量（mg/m2）用药时间用药周期

多西他赛75d1q21d培美曲赛500d1q21d现已证实多西他赛二线治疗优于最正确支持治疗、长春瑞滨、异环磷酰胺、能改进生存期和生活质量。培美曲赛与多西他赛疗效相近，但血液毒性较小。中国肺癌临床指南第30页非小细胞肺癌靶向治疗

1、吉非替尼为一个表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼客观缓解率25%左右。疾病控制率60%左右，中位生存时间>6个月，中位疾病进展时间（TTP）>3个月。有研究选择不吸烟或以前轻度吸烟腺癌患者，随机进行吉非替尼或紫杉醇卡铂一线治疗比较，12个月无进展生存率吉非替尼组优于紫杉醇卡铂组，分别是24.9%和6.7%。需依据EGFR突变状态来选择吉非替尼或化疗进行晚期非小细胞肺癌一线治疗。2、厄洛替尼另一个表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，已被证实在二、三线治疗情况下优于最正确支持治疗，能显著改进全部类型非小细胞肺癌生存期及延缓症状恶化时间。吉非替尼和厄洛替尼已被国家同意为非小细胞肺癌二线或三线治疗。依据现有证据，推荐在有EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌中一线使用吉非替尼或厄洛替尼。中国肺癌临床指南第31页肺癌惯用药品不良反应及注意事项中国肺癌临床指南第32页顺铂消化道反应：严重恶心、呕吐，常见于用药后1-6h。肾毒性：累积性及剂量相关性肾功不良是顺铂主要限制性毒性，普通剂量每日超出90mg/m2即为肾毒性危险原因。主要为肾小管损伤。急性损害普通见于用药后10～15天，多为可逆性，重复高剂量治疗可致持久性轻至中度肾损害。当前除水化外尚无有效预防本品所致肾毒性伎俩。神经毒性：听神经损害所致耳鸣、高频听力下降，可逆。末梢神经毒性与累积剂量（300mg/m2）增加相关，表现为不一样程度手、脚套样感觉减弱或丧失，有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等，普通难以恢复。癫痫及视神经乳头水肿或球后视神经炎则较少见；骨髓抑制：骨髓抑制（白细胞和/或血小板下降）普通较轻，3周到达高峰。过敏反应：可出现脸肿、气喘、心动过速、低血压、非特异斑丘疹类皮疹；其它：心脏功效异常、肝功效改变少见。

中国肺癌临床指南第33页注意事项为预防本品肾脏毒性，需充分水化：顺铂（PDD）用前12小时静滴等渗葡萄糖液ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液3000～3500ml，并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），每日尿量～3000ml。肾损害患者及孕妇禁用。防止采取与本品肾毒性或耳毒性叠加药品。老年患者肾小球滤过率及肾血浆流量降低，药品排泄率减低，故慎用。如肾功正常，可给予全量70％～90％。抗组胺药可掩盖本品所致耳鸣、眩晕等症状。中国肺癌临床指南第34页吉西他滨

血液系统

胃肠道；约2/3患者出现肝脏转氨酶异常，多为轻度损害；约1/3患者出现恶心和呕吐反应。肾脏：约1/2患者出现轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因肾衰，有溶血性尿毒症报道。过敏：约25%患者出现皮诊，10%患者出现瘙痒，少于1%患者可发生支气管痉挛。

肺毒性：有肺水肿、间质性肺炎和ARDS报道。心脏毒性：有AMI、CHF和心律失常报道。其它：约20%患者有类似于流感表现；水肿/周围性水肿发生率约30%；脱发13%；嗜睡10%。中国肺癌临床指南第35页注意事项对本药过敏患者禁用。孕妇及哺乳期妇女防止使用。肝、肾功效损害患者应慎用，Ccr30-80ml/min代谢无显著差异。与其它抗癌药配伍进行联合或者序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用蓄积。滴注药品时间延长和增加用药频率可增