主要组织相容性复合体及其编码分子专家讲座

主要组织相容性复合体及其编码分子第八章

黄俊广州医科大学免疫学教研室主要组织相容性复合体及其编码分子第1页移植物排斥反应主要组织相容性复合体及其编码分子第2页*主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）

位于哺乳动物某一染色体上一组紧密连锁基因群,其编码产物参加抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。

*注意区分基因水平——MHC复合体蛋白质水平——MHC抗原、MHC分子主要组织相容性复合体及其编码分子第3页第一节MHC结构及其分布MHC结构复杂：

多基因性（个体水平）多态性（群体水平）MHC分类

经典MHCⅠ类和Ⅱ类基因丰富多态性提呈抗原，激活T细胞，调控免疫应答

免疫功效相关基因经典MHCⅢ类基因新近确认各种基因主要组织相容性复合体及其编码分子第4页一、经典MHCⅠ类和Ⅱ类基因小鼠MHC—H-2复合体H-2复合体定位于小鼠第17号染色体短臂上，其编码产物为H-2抗原。人类MHC—HLA(humanleukocyteantigen)基因HLA复合体位于人第6号染色体短臂，全长3600kb

；含224个基因座位（locus），其中128个为功效基因，96个为假基因。编码产物为人类白细胞抗原主要组织相容性复合体及其编码分子第5页经典HLA-I类基因：HLA-A、-B、-C经典HLA-II类基因：HLA-DP、-DQ、-DR

主要组织相容性复合体及其编码分子第6页二、I类和II类基因表示产物—HLA分子HLAⅠ类基因（A、B、C）

HLAⅠ类分子α链

HLAⅠ类分子α链+β2微球蛋白HLAⅠ类抗原

（重链）

（第15号染色体编码）HLAⅡ类基因DP---DPA、DPBHLA-DP抗原DQ---DQA、DQBHLA-DQ抗原HLAⅡ类抗原DR---DRA、DRBHLA-DR抗原（α、β）主要组织相容性复合体及其编码分子第7页α链（43KDa）由HLA-A、B、C编码β链（12KDa）由15号染色体基因MHCI类分子结构主要组织相容性复合体及其编码分子第8页1．MHCI类分子结构：

(1)

肽结合区（a1/a2）多态性区域，结合抗原肽

(2)

Ig样区（a3）非多态性区域，与CD8结合

(3)跨膜区固定MHCI类抗原于膜上

(4)胞浆区信号转导

(5)b2微球蛋白维持I类分子空间构型稳定

主要组织相容性复合体及其编码分子第9页2．MHCI类分子组织分布

分布于全部有核细胞表面，包含血小板和网织红细胞。

淋巴细胞>肾、肝脏、心脏>神经组织、成熟滋养细胞主要组织相容性复合体及其编码分子第10页MHCII类分子结构

α链：34KDaβ链：29KDa主要组织相容性复合体及其编码分子第11页1.MHCII类分子结构：

(1)肽结合区(a1/b1)

多态性区域，结合抗原肽

(2)Ig样区(a2/b2)非多态性区域，与CD4结合

(3)跨膜区固定MHCII类抗原于膜上

(4)胞浆区信号转导

主要组织相容性复合体及其编码分子第12页专职APC：B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞活化T细胞胸腺上皮细胞2.MHCII类分子组织分布:

主要组织相容性复合体及其编码分子第13页

因为HLA基因含有共显性表示特点，因而一个细胞表面共表示来自父亲和母亲6种HLAⅠ类分子和6种HLAⅡ类分子。主要组织相容性复合体及其编码分子第14页主要组织相容性复合体及其编码分子第15页三、免疫功效相关基因（一）血清补体成份编码基因

由MHCⅢ类基因编码编码产物：C4b、C4a、C2和Bf等主要组织相容性复合体及其编码分子第16页（二）抗原加工提呈相关基因蛋白酶体β亚单位基因/低分子量多肽（LMP）基因：编码蛋白酶体β亚单位，参加对内源性抗原酶解。抗原加工相关转运体（TAP）基因：参加内源性抗原肽转运，使之与内质网中MHCⅠ类分子结合。TAP相关蛋白基因：参加MHCⅠ类分子装配和内源性抗原肽提呈。主要组织相容性复合体及其编码分子第17页HLA-DM基因：参加外源性抗原加工提呈，使之与MHCⅡ类分子结合。HLA-DO基因：

编码DM负向调整蛋白。主要组织相容性复合体及其编码分子第18页（三）非经典Ⅰ类基因（b型Ⅰ类基因，HLAⅠb）

HLA-EHLA-G（四）炎症相关基因

TNF家族转录调整基因或类转录因子基因家族

MHCⅠ类相关基因家族热休克蛋白基因家族与母胎耐受形成相关主要组织相容性复合体及其编码分子第19页第二节MHC多态性多基因性：多个相邻基因座位组成，编码相同或相同产物。（个体）多态性：在随机婚配群体中，同一基因座位存在多个等位基因。（群体）一、多态性基本概念主要组织相容性复合体及其编码分子第20页HLA基因命名

HLA-A*0103基因座位主型等位基因号

I类基因

II类基因

基因类别

ABCDRADRB1DRB3

DQA1DQB1DPA1DPB1等位基因数

478805256352723347323125主要组织相容性复合体及其编码分子第21页HLA基因分型：确定某一个体12种HLAI、II分子编码基因（编码抗原结合槽区域基因片段）。器官移植亲子判定分析疾病易感基因主要组织相容性复合体及其编码分子第22页二、连锁不平衡和单元型连锁不平衡（linkagedisequilibrium）：分属两个或两个以上基因座位等位基因，同时出现在一条染色体上几率高于随机出现频率。北欧白种人HLA-A1出现频率为0.17，HLA-B8出现频率为0.11随机组合，则A1-B8连锁预期频率为0.17X0.11=0.019而实际频率测出为0.088连锁不平衡参数=0.088—0.019=0.069主要组织相容性复合体及其编码分子第23页单体型(haplotype)：染色体上MHC不一样基因座位上等位基因特定组合。单体型遗传：以单体型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。亲代与子代必有1个单体型相同，也只能有1个单体型相同。两个同胞间单元型：二者单元型完全相同：25%二者单元型完全不一样：25%二者有一个单元型相同：50%意义：可用于选择移植供者和亲子判定。

主要组织相容性复合体及其编码分子第24页有利于群体适应复杂多变环境及应付各种病原体侵袭，从而维持种群生存;实现对机体免疫应答遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。三、HLA多态性意义

主要组织相容性复合体及其编码分子第25页MHCclassIpeptidesof8-10aminoacidsMHCclassIIpeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide第三节MHC分子和抗原肽相互作用主要组织相容性复合体及其编码分子第26页

抗原肽和MHC相互作用分子基础

*锚定残基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽两个或两个以上专司和MHC分子结合氨基酸残基称为锚定残基。

主要组织相容性复合体及其编码分子第27页抗原肽和HLA相互作用分子基础主要组织相容性复合体及其编码分子第28页YIMHC分子YIMHC分子PSASIKSPSAIKS共用模体主要组织相容性复合体及其编码分子第29页抗原肽与MHC分子相互作用特点MHC与抗原肽结合含有一定专一性，但并非严格专一性，而是一个类型MHC分子可识别并结合带有特定共同基序一群肽段，由此显示二者相互作用中包容性。主要组织相容性复合体及其编码分子第30页第四节MHC生物学功效一、作为抗原提呈分子参加适应性免疫应答

MHC分子抗原结合槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性方式供T细胞识别→开启适应性免疫应答。

主要组织相容性复合体及其编码分子第31页1、T细胞以其TCR实现反抗原肽和MHC分子双重识别MHC限制性：TCR在识别抗原肽同时，还需识别与抗原肽结合本身MHC分子。CD8+T细胞识别MHC-I类分子提呈内源性抗原CD4+T细胞识别MHC-II类分子提呈外源性抗原主要组织相容性复合体及其编码分子第32页2、参加本身免疫性3、参加T细胞在胸腺中选择和分化4、MHC是疾病易感性个体差异主要决定者5、MHC参加组成种群基因结构异质性主要组织相容性复合体及其编码分子第33页二、作为调整分子参加固有免疫应答经典MHCⅢ类基因编码补体成份；非经典Ⅰ类基因和MIC基因产物作为配体，以不一样亲和力结合激活受体和抑制性受体，调整NK细胞和CTL活性；炎症相关基因参加开启和调整炎症反应。主要组织相容性复合体及其编码分子第34页一、HLA与器官移植

供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度，所以移植术前进行HLA配型成为寻找适当供者主要依据。二、HLA抗原表示异常与疾病

各种肿瘤细胞HLA-I类抗原表示降低或缺如；本身免疫病靶细胞异常表示HLA-II类抗原。第四节HLA与医学关系主要组织相容性复合体及其编码分子第35页三、HLA与疾病相关性

携带某一特定HLA型别个体对特定疾病表现为易感性或抗性现象。（比如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎）

四、HLA与亲子判定和法医学

HLA型别分析应用于个体识别和亲子判定。

-非亲缘个体间HLA等位基因完全相同几率是零；

-HLA是伴随终生遗传标志。主要组织相容性复合体及其编码分子第36页TheEnd主要组织相容性复合体及其编码分子第37页多基因性：MHC由多个紧密相邻