临床药代动力学基本概念专家讲座

第三章

临床药品动力学与给药方案

温州医学院胡国新临床药代动力学基本概念第1页第一节临床药品动力学

（clinicalpharmacokinetics）

是研究药品及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和排泄过程一门科学药品体内过程是随时间改变动态过程。是用数学方法定量描述药品体内动态过程学科。临床药代动力学基本概念第2页

一、临床药品动力学主要概念及意义

（一）速率过程(rateprocess)

与速率常数(rateconstant)

1.一级动力学过程（firstorderkinetics)2.零级动力学过程（zeroorderkinetics）3.米氏方程与动力学过程临床药代动力学基本概念第3页1、一级动力学过程（firstorderkinetics)药品吸收、分布和消除是以被动扩散方式跨膜转运，转运速率与生物膜两侧浓度差成正比,生物膜两侧浓度差越大，转运速率越快.微分方程：dC/dt＝-KCn

Ｋ：一级速率常数，单位：h-1一级消除微分式:dC/dt＝-ＫeC(n=1)

将上式积分：Ct=C0e-kt取自然对数：InCt=InC0-ket换成惯用对数：LogCt=logC0-（ket/2.303）式中Ｋe表示消除速率常数

dc/dtc

lnCtt-ke临床药代动力学基本概念第4页1.消除速率与血药浓度成正比，ke为消除速率常数。2.浓度与时间呈指数关系，浓度对数与时间呈直线关系。lnC1=lnC0-ket1;lnC2=lnC0-ket2lnC1—lnC2=ke(t2—t1)lnC1/C2=ke(t2—t1)3.恒比消除：一样时间间隔里消除一样百分比。4.半衰期恒定，不随初浓度而改变。临床药代动力学基本概念第5页一级动力学药-时曲线

药-时曲线对数药-时曲线CTlogCT临床药代动力学基本概念第6页1级消除动力学体内消除与累积n(t1/2)体内剩下量消除总量屡次给药累积150%50%50%225%75%75%312.5%87.5%87.5%46.25%93.8%93.8%53.125%96.9%96.9%61.56%98.4%98.4%70.78%99.2%99.2%临床药代动力学基本概念第7页2、零级动力学过程（zeroorderkinetics）

药品吸收、分布和消除都是以主动转运方式跨膜转运，此时药品转运速率与生物膜两侧浓度差无关；dC/dt＝-KCnC0=1其微分式为：-dC/dt=K积分得：Ct=C0-Kt,药品消除半衰期(half-lifetime,t1/2)。

t1/2=0.5C0/Ｋ可见：按零级动力学消除药品，血浆半衰期随C0

降低而缩短，不是固定值。临床药代动力学基本概念第8页

零级速率消除特点单位时间内消除药量是常数（与浓度零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关）C2=C0-Kt2, C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)一样时间间隔里消除一样量药品。2.血药浓度与时间呈直线关系。3.恒量消除4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而改变临床药代动力学基本概念第9页零级动力学药-时曲线药-时曲线药-时半对数曲线CTlogCT临床药代动力学基本概念第10页3.Michaelis-Menten

动力学

dCVmC───=────dtKm＋C当C>>Km时，Km

可忽略不计，dC/dt=Vmax

dC/dt=K例：酒当Km>>C时，C可忽略不计，dCVmC───=────dtKmdC/dt=KC临床药代动力学基本概念第11页Michaelis-Menten动力学过程曲线零级动力学部分曲线一级动力学部分一级动力学logCT低浓度高浓度临床药代动力学基本概念第12页（二）血药浓度-时间曲线下面积(AUC)

以血浆药品浓度(简称血药浓度)为纵坐标,时间为横坐标,绘出曲线称为血药浓度-时间曲线(药-时曲线)。

坐标轴和药-时曲线之间所围成面积称为血药浓度-时间曲线下面积（

areaunderthecurve)代表被吸收入血总药量

是药品生物利用度主要决定原因

临床药代动力学基本概念第13页计算AUC0-∞梯形法

1.将AUC划分成若干个小梯形2.计算和相加每一个梯形面积3.再加上Cn/Ke，（Cn：最末一次检测血浆药品浓度，

Ke：消除速率常数）。计算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－ti-1）/2＋Cn/Ｋe4.AUC0-t：不加上Cn/KeCTt1t2t3t4t5t6tnc1c2c3c4c5c6cn∞临床药代动力学基本概念第14页计算AUC其它方法：积分法求积仪称量法AUC=A/α+B/β程序法临床药代动力学基本概念第15页三、房室模型(compartmentmodel)

模拟分析药品在体内转运动态规律较惯用模型将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室(compartment)这些组成模型基本单位是从实际数据中归纳出来，代表着从动力学上把机体区分为几个药品“储存库”只要体内一些部位接收药品及消除药品速率常数相同，不论其解剖位置与生理功效怎样，都可归纳为一个单位，即一个室临床药代动力学基本概念第16页室划分*按动力学特点分为若干室。*只要体内一些部位接收药品及消除药品速率常数相同，而不论这些部位解剖位置与生理功效怎样，都可归纳为一个单位，即一个室。*与器官、组织血流量，膜通透性，药品与组织亲和力等原因亲密相关。临床药代动力学基本概念第17页封闭系统与开放系统封闭系统：药品进入机体后，仅在各个室间运转，不再从机体排出和代谢转化者，称为“封闭系统”。

开放系统：药品以不一样速度，不一样路径不可逆从机体排泄或转化着，称为开放系统。临床药代动力学基本概念第18页1、一室模型

最简单药品代谢动力学模型

假设静脉给药后，药品马上均匀地分布在可抵达体液与组织中机体组织内药量与血浆内药品分子瞬时取得平衡实际上这种情况比较少临床药代动力学基本概念第19页DKaDDDDkel一房室模型示意图临床药代动力学基本概念第20页一房室模型药时曲线（静脉给药）

CTlogCT临床药代动力学基本概念第21页一房室模型药时曲线（血管外给药）

logCT临床药代动力学基本概念第22页2、二室模型静注时药－时半对数曲线由二段不一样直线组成。包含中央室和周围室中央室:药品首先进入区域，如血液、组织液和血流丰富组织。周围室:指普通血液供给较少，药品不易进入组织。临床药代动力学基本概念第23页

二室模型中央室周围室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回临床药代动力学基本概念第24页二房室模型药时曲线静脉给药血管外给药βαlogCTlogCT临床药代动力学基本概念第25页临床药代动力学基本概念第26页V1V2V3KaK12K21K13K31K10临床药代动力学基本概念第27页三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka临床药代动力学基本概念第28页非房室摸型AUCCmaxTmaxT1/2临床药代动力学基本概念第29页四、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)

药品进入机体后，以不一样浓度分布于各组织进行药代动力学计算时，可构想药品是均匀分布各组织和体液，且其浓度与血液中浓度相同在这种假想条件下药品分布所需要容积称为表观分布容积（Vd）代表给药剂量或体内药品总量与血浆药品浓度相互间一个百分比常数Vd=Dt/Ct(单位:L/kg)临床药代动力学基本概念第30页Vd生理意义及应用

估算血容量及体液量反应药品分布广泛性与组织结合程度依据药品分布容积调整剂量临床药代动力学基本概念第31页Vd生理意义及应用估算血容量及体液量：比如：依文氏蓝算得总血容量。安替比林其分布容积应是体重60/100。反应药品分布广泛性与组织结合程度

酸性药品,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因与血浆蛋白结协力高,不易进入组织,其Vd值常较小,约为0.15~0.3L/kg;

碱性药品如苯丙胺、山茛菪碱等易被组织所摄取,血中浓度较低,Vd值常超出体液总量(0.6L/kg)。

地高辛Vd达600L(10L/kg)，在“深部”组织大量储存。药品含有大分布容积,排出就慢,其毒性比Vd小药品大。依据药品分布容积调整剂量同一剂量分布容积不一样而有不一样血药浓度,分布容积与体表面积成正比,故用体表面积计算剂量最为合理,对小儿用药和一些药品(如抗癌药品)尤为必要。临床药代动力学基本概念第32页五、半衰期(half-lifetime,t1/2,t0.5,t50%)

生物半衰期(biologichalf-life):药品效应下降二分之一所需时间血浆半衰期(plasmahalf-life):药品血浆浓度下降二分之一所需时间药代动力学计算,普通是指血浆半衰期临床药代动力学基本概念第33页消除半衰期:

消除相血浆药品浓度降低二分之一时间,能够表示药品在体内消除(包含尿排出、代谢或其它路径消除)

消除半衰期计算：

t1/2=0.693/Kel

Kel为一室模型消除速率常数

t1/2β=0.693/β

β为二室模型消除速率常数临床药代动力学基本概念第34页六、总去除率(clearance,CL)

单位时间内药品被从中去除体液容积一室模型:CL=D/AUC

CL=K·Vd二室模型:CL=K10V1

肾去除率:CLr=U·V/C

尿内药品浓度×尿量÷血药浓度肾排出率=尿内药品浓度×尿量临床药代动力学基本概念第35页去除率和被去除药量图解

时间(min)去除率(min-1)单位时间内被去除药量(mg)0~110ml10C=1mg/ml100ml90mg1~210ml9C=0.9mg/ml2~310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3~410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg临床药代动力学基本概念第36页七、稳态血浆浓度(steadystateplasmaconcentrationCss)

给药间隔为一个半衰期经过4个半衰期后，血药浓度水平基本到达稳态水平93.75%6个半衰期后,到达稳态水平98.4%,,,可认为基本到达稳态水平(steadystate)。临床药代动力学基本概念第37页口服药品稳态浓度血浆浓度时间T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985临床药代动力学基本概念第38页八、累积系数Rc药品达稳态平均血药浓度（C）与一次给药后平均血药浓度（C1）之比值称为积累系数

RC=

C/C1=1/(1-e-kτ)临床药代动力学基本概念第39页累积系数RcRc=Cssmax/C1max=1/(1-e-keτ)=τ小，Rc大；t1/2长，Rc大可见:τ小（频繁给药）或t1/2长，易累积中毒

τ/t1/2<1,Rc大=1，Rc=2>2，Rc小（累积不显著）

11-0.5τ/t1/2

τ/t1/2

Rc100501051.01.02.05.1.2.5125●临床药代动力学基本概念第40页九、负荷剂量(loadingdose)

凡使首次给药到达稳态水平剂量称为负荷量

负荷量X*=X0（1/1-e-Kτ)=维持量×积累系数临床药代动力学基本概念第41页给药方案(τ=t1/2)：首剂1有效量，用半有效量维持临床药代动力学基本概念第42页十、生物利用度(biovailability)

指药品吸收进血液循环相对量或吸收程度是生物药剂学(biopharmaceutics)一项主要参数是评价药品制剂质量主要指标是选择给药路径主要依据之一绝对生物利用度(F)=口服AUC/静注AUC相对生物利用度=受试品AUC