临床药理学抗炎免疫药物的临床应用专家讲座

第35章抗炎免疫药品

临床应用安徽医科大学药学院1临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第1页

概述非甾体抗炎免疫药疾病调修药甾体抗炎免疫药2临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第2页第一节概述炎症与免疫是一个问题两个方面！

－－徐叔云教授3临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第3页InflammatoryResponseOverview4临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第4页StepsofInflammatory-immunityResponse5临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第5页HypersensitiveReactionsGeneralreference:RichardA.Goldsbyetal.,Immunology6thedition,W.H.Freeman,NY,6临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第6页炎症和免疫反应二者相互重合，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功效药品合称为抗炎免疫药。不但有利于认识这类疾病作用机制，有利于这类药品开发研究，而且对于合理选取药品治疗炎症免疫性疾病含有主要指导意义。7临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第7页Overview8临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第8页9临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第9页炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联络是不可分割，单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病疗效均不理想，长久应用还可能加强病程进展。研究开发并应用现有抗炎活性又有免疫调整作用药品是抗炎免疫药品主要发展方向之一。10临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第10页抗炎免疫药品分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为非甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药疾病调修药11临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第11页非甾体抗炎免疫药(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病对症治疗12临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第12页甾体抗炎免疫药(steroidanti-inflammatory-immunitydrugs，SAIDs)：甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大抗炎作用和一定免疫抑制作用。13临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第13页疾病调修药(diseasemodifyingdrugs，DMDs)疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调整药，对炎症免疫性疾病含有治疗作用。疾病调修药中依据药品性质不一样又分为化学药品、中药和天然药品以及生物制剂等。14临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第14页第2节非甾体抗炎免疫药15临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第15页引言历史回顾非甾体抗炎药作用机制非甾体抗炎药临床应用非甾体抗炎药不良反应及其机制预防办法选择性COX-2抑制剂安全性相关研究及展望16临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第16页一、引言

人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已经有100多年历史；全球天天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应发生率之高，一样不容忽略。在全部相关药品不良反应报道中，NSAIDs占25％。预防NSAIDs不良反应及怎样改进抗炎药品治疗已成为医药工作者共同关注课题！17临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第17页二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）历史回顾1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发烧和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳企业Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药品—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发觉NSAIDs抑制COX，使PGs产生降低。随即相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不一样剂型开发也相继进行。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶18临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第18页1998年：依据COX理论研制两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了

塞来昔布——辉瑞企业西乐葆罗非昔布——默沙东企业万络

年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络造成心血管疾病，默沙东企业宣告在全球范围内撤回万络

19临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第19页三、非甾体抗炎药作用机制20临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第20页膜磷脂代谢路径环氧酶（COX）作用机制NSAIDs对COX选择性作用对脂氧酶影响对炎症细胞功效与氧自由基产生抑制作用21临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第21页（一）膜磷脂代谢路径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板正常功效抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛22临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第22页COX-1和COX-2特征COX详细作用机制COX-1与COX-2结构差异非特异性COX抑制剂特异性COX抑制剂（二）环氧酶（COX）作用机制23临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第23页COX-1和COX-2特征COX是一个位于细胞膜上分子量为71kD糖蛋白，它由两个不一样基因所编码，基因编码产物分别为COX-1和COX-2；二者结构不一样，氨基酸序列有60％同源性；最近研究推测还存在其它COX亚型,并猜测有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。24临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第24页表COX-1和COX-2特征COX-1COX-2生成固有需经诱导功效生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其它致炎介质，引发炎症调整血小板聚集（TXA2）调整外周血管阻力（PGI2）调整肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康非选择性萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮25临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第25页26临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第26页COX详细作用机制

COX-1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构，弯曲顶端将两股连在一起，中间是一条狭长憎水性通道。在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，组成PG结构中五碳环，并转化为PGG2与PGH2(附图)27临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第27页

COX-1与COX-2结构差异

COX-1与COX-2都在通道一侧120位有一个极性较大，可与药品分子建立氢键结合精氨酸残基。在通道另一侧523位，COX-1是一个异亮氨酸残基，COX-2则为缬氨酸残基。因为缬氨酸分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(sidepocket)。含有某种特殊结构药品分子可在此建立共价键结合。COX-2通道开口要比COX-1稍宽一些，通道末段比COX-1更含有柔性。28临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第28页COX-1和COX-2结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大异亮氨酸(isoleucine)将亲水[侧袋][封闭]120位置精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小氨酸(valine)让亲水[侧袋]能够形成亲水[侧袋]N端颉AdaptedfromKurumballetal,199629临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第29页非特异性COX抑制剂非特异性COX抑制剂普通分子略小，易于经过COX-1或COX-2开口进入通道，与120位精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地妨碍正常底物花生四烯酸进入，使酶无从发挥催化作用。30临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第30页特异性COX抑制剂特异性抑制剂因为带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小COX-1通道，故而不能对其产生抑制作用。但这类药品仍能进入口径稍大，后段略有柔性COX-2通道，不但能与120位精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团侧链还能伸入523位缬氨酸旁侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。31临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第31页

非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2抑制作用都是瞬时发生和可逆性；特异性COX-2抑制剂对酶抑制作用是逐步发展(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆。32临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第32页（三）

NSAIDs对COX选择性

NSAIDs对COX-1和COX-2作用不一样可能是其药理作用和不良反应不一致原理；

对COX-1抑制作用越强，造成不良反应就越大；而对COX-2抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。33临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第33页IC50（COX-2/COX-1）

将NSAIDs对COX-1和COX-2选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）比值来表示；比值越大，说明其对COX-1选择性抑制作用越强，该药不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2选择性抑制作用越大，不良反应则较少。

34临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第34页NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用比较

（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔布>300.007<0.0002

二者比值越小，提醒疗效越好，不良反应越小。35临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第35页NSAIDs对COX-1和COX-2不一样作用以下列图所表示

NSAIDs抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成降低致炎性PGs合成降低结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应36临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第36页（四）对脂氧酶影响

前列腺素PGs生物合成降低花生四烯酸AA白三烯LTs生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用对应增加。37临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第37页（五）对炎症细胞功效与氧自由基产生抑制作用NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5－羟色胺释放。38临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第38页四、非甾体抗炎药临床应用及相关机制

39临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第39页抗炎、解热和镇痛作用

解热作用特点：降低发烧者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不一样）机理：抑制PG合成相关。（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药品经过抑制PG合成到达抗炎作用。40临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第40页其它方面临床应用

对肿瘤防治作用

脑和Aizheimer病(Alzheimer’sdisease，AD)防治心血管疾病41临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第41页（一）对肿瘤防治作用

NSAIDs对肿瘤发生、发展及转移都有抑制作用与其它抗肿瘤药品有协同作用机制：抑制PGS产生诱导肿瘤细胞凋亡

42临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第42页（二）脑和Aizheimer病（Alzheimer’sdisease,AD）

Alzheimer病为常见老年性退行疾病，以识别、记忆功效衰退为主要症状痴呆性疾病；主要病理改变是β-淀粉样蛋白斑块从容，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表示；

43临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第43页在病程早期COX-2数量与β-淀粉样蛋白从容展现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer病防治中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和一些基因调控也发挥着主要作用。44临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第44页（三）防治心血管疾病

临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于预防心血管病高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新COX，加以阿司匹林对内皮细胞酶远不如血小板中该酶敏感，所以采取小剂量阿司匹林可降低对内皮COX及PGI2影响。45临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第45页血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大剂量TXA2PGI2

扩张血管抑制血小板聚集收缩血管促进血小板聚集

NSAIDs小剂量100mg/dCOX▬▬46临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第46页五、非甾体抗炎药不良反应及相关机制

47临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第47页胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其它不良反应48临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第48页胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命胃肠穿孔和出血，也可引发上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关高危原因,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功效低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。每年因NSAIDs引发消化道溃疡而住院患者约11万人，其中死亡1.6万人。49临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第49页机制：主要是抑制前列腺素合成

PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液产生，降低氢离子反流以及改进粘膜复原作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成降低，降低了血小板聚集作用，易引发粘膜受损出血50临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第50页白三烯与氧自由基可能参加NSAIDs相关粘膜毒性NSAIDs一类弱酸性药品,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trappingofhydrogenion),加以内源性酸、酶、胆盐等参加,最终造成胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。51临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第51页胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供保护作用正常胃肠道保护机制52临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第52页预防办法：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药品，如米索前列醇等；同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选取不良反应小NSAIDs，能够用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）NSAIDs。53临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第53页肾损害临床表现：急性肾功效不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危原因：原来已经有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。54临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第54页临床使用注意合并肾脏危险原因患者应慎用或不用这类药品；

使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功效，发觉Ccr下降则马上停顿用药。55临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第55页肝损害大多数NSAIDs可造成肝损害，从轻度肝脏转氨酶升高到严重肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长久或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易造成严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。56临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第56页对乙酰氨基酚肝脏毒性机制

对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功效氧化酶代谢，转变成N－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功效时，它就与肝细胞内许多主要生物大分子结合，造成肝细胞功效紊乱。57临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第57页变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引发不良反应2/3，普通在用药后20min内出现，症状与普通哮喘相同，30－50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘连续状态，甚至窒息死亡。58临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第58页其它不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引发不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞降低；NSAIDs致血液系统不良反应机制还未说明，可能由变态反应所致；多数NSAIDs引发头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；其它如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。59临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第59页六、不良反应预防

60临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第60页严格掌握NSAIDs使用适应症和禁忌症,预防滥用,尽可能防止无须要大剂量长久使用；防止和糖皮质激素及抗凝剂同时使用,以免加重对胃肠道损害及增加出血倾向；防止同时使用两种或更各种NSAIDs；61临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第61页依据病情不一样,选择适当剂量；举例：一次小剂量阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者体温下降,但如用于抗炎镇痛,就需要增加它们剂量和疗程；双氯芬酸和阿西美辛镇痛剂量就可到达抗炎和解热作用。NSAIDs含有共同解热、镇痛、抗炎作用,但不一样药品这三种作用并非完全平行。

62临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第62页依据药品特点及疾病,选取不良反应少品种或剂型；举例：布洛芬对上消化道危险度较其它NSAIDs低50％,而吡罗昔康较其它NSAIDs高50％；对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬一样有效,但对胃肠道损害比布洛芬少,所以可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道损害较普通制剂轻,而其水杨酸或萘普生血药浓度与普通制剂相同，所以必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；能够选取新一代NSAIDs即选择性COX-2抑制剂,它们不良反应较少。63临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第63页在NSAIDs用药前及用药后2周开始监测血浆肌酐,若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用药前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，应亲密注意监测，以防肾损害发生；防止有消化性溃疡或NSAIDs相关性溃疡或出血患者使用NSAIDs,假如一定要用,需同时给予米索前列醇等外源性PG；64临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第64页一氧化氮释放型非甾体抗炎药

主要机制：1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生副 作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同作 用；2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生各种生物效应。拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO部分，当药品进入体内后，马上释放出NO和NSAIDs，NO经过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及降低自由基生成等四个方面降低胃肠道副作用。65临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第65页选择性COX-2/LOX双重抑制剂生成PGs花生四烯酸(AA)有两条代谢路径（如前所表示）:①环氧合酶(COX)代谢路径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶(LOX)代谢路径，即AA在LOX催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。AA两条代谢路径中存在一定平衡关系。即当COX活性受到抑制时，LOX活性增强，当LOX活性受到抑制时，则有更多AA进入COX代谢路径使PGs生成增加，结果都使炎症深入发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂能够到达协同消炎目标。66临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第66页提醒老年患者,NSAIDs对中枢神经系统损害可引发精神恍惚和痴呆症状,如出现后要及时调整剂量或停药！注意事项67临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第67页主要非甾体抗炎免疫药阿司匹林对乙酰氨基酚保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）布洛芬（ibuprofen）萘普生（naproxen）吡罗昔康（piroxicam）尼美舒利(nimesulide)68临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第68页阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）[药理作用及临床应用]1．解热镇痛及抗风湿惯用剂量（0.5g）含有显著解热镇痛作用，也可与其它药品配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发烧等。大剂量（3-5g）有显著消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。2．抗血栓形成小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于预防血栓形成（心 梗、脑血栓）其机理：小剂量TXA2↓

（血小板）、（血管内皮）PGI2↑ （抗聚集）大剂量抑制血管内皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）69临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第69页3．其它最近报道，脑内COX-2过分表示与老年性痴呆相关，认为天天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。[不良反应]1．胃肠道反应最常见，口服直接刺激胃粘膜引发上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。70临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第70页2．凝血障碍本药普通剂量长久使用因抑制血小板聚集功效，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vitk反抗）。3．过敏反应少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是因为抑制了环氧酶路径，使脂氧酶路径加强，白三烯生成过多所致。4．水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒表现。应马上停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)综合征国外报道，病毒感染伴发烧儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功效不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。71临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第71页萘普生(naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)1.药理作用①本品抑制花生四烯酸代谢中COX，降低PGs合成，含有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板功效。②其抗炎作用是阿司匹林55倍，镇痛作用是阿司匹林7倍，解热作用是阿司匹林22倍。72临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第72页2.临床应用①临床主要用于治疗RA、OA，强直性脊椎炎、各种类型风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。②对各种疾病引发疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)及发烧也有良好缓解作用。③对于患有贫血、胃肠系统疾病及其它原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药病人试用萘普生常获满意疗效。

73临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第73页吡罗昔康(promcam，炎痛喜康)1.药理作用①吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类新型抗炎药，本品也是近年来国外报道第一个长期有效抗风湿病药。含有甚强解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。其抗炎作用与抑制PG合成相关；还可经过抑制白细胞凝聚及钙移动起抗炎作用。2.药动学①口服易吸收，血浆卸t1/2为45h。②分布容积0.12～0.15L/kg(而老年健康志愿者分布容积为0.3±0.16L/kg，略大于前者)。③一次服药后，可屡次出现血药峰值，提醒本品存在肠肝循环，作用快速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节炎患者中，无显著药动学改变。74临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第74页3.临床应用及评价主要用于风湿性或类风湿性关节炎，20mg/次，1次/天。对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效。4.不良反应与注意事项①偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞降低、再生障碍性贫血等，停药后普通可自行消失。②长久应用可引发胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾功效、大便色泽改变。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎用。75临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第75页对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol）作用特点：含有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药配伍成份，惯用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功效不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。

保泰松（phenylbutazone）作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多，已少用。76临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第76页吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）作用特点：本品1963年用于临床，含有较强解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其它药品不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相同，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发烧及其它不易控制发烧能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。布洛芬（ibuprofen）作用特点含有很好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较惯用。布洛芬缓解胶囊——芬必得惯用于镇痛77临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第77页美洛昔康（meloxicam）作用特点美洛昔康对COX-2含有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。尼美舒利(nimesulide)作用特点是一新型非甾体抗炎药，含有较高选择性抑制COX-2作用，抗炎作用强而副作用小，惯用于类风湿关节炎和骨关节炎等。78临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第78页七、对选择性COX-2抑制剂安全性相关研究79临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第79页选择性COX-2抑制剂对胃肠道安全性只是相正确！注意事项80临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第80页选择性COX-2抑制剂和心血管事件

相关性非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性评价也越来越引发重视，现在研究发觉NSAIDs尤其是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重冠心病)发病率。81临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第81页可能作用机制：COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，所以会造成凝血机制中促血栓和抗血栓作用失衡，出现促凝现象；相反，因为降低了含有扩张作用PGI2产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件发生。82临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第82页结论：

罗非昔布和塞来昔布在心血管安全性上存在显著差异！83临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第83页年9月30日，美国默沙东企业对外宣告将其治疗风湿性关节炎王牌药品“万络”（罗非昔布）实施全球召回。84临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第84页人们对COX-2特异性抑制剂认识还远远不够，在COX-1与COX-2关系上也有争议；研究表明，COX-1也参加炎症反应，而COX-2对维持肾脏功效有主要意义；COX-2还发挥着别主要生理作用，包含骨愈合、肌腱断裂修复、心脏血液供给等，阻断COX-2有可能引发一些意想不到副反应。不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-285临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第85页人们对疾病对药品认识是远远不够。在非甾体抗炎药研发上，“路漫漫其修远兮”，人们可能还要继续“上下求索”！

86临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第86页免疫抑制剂(immunosuppressiveagents,ISA)

免疫增强剂（immunopotentiatingagents,IPA）免疫抑制剂(immunosuppressiveagents,ISA)

第3节疾病调修药87临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第87页环孢素(cyclosporinA)本环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原体液免疫有较高选择性抑制作用。主要抑制T细胞，作用于T细胞活化早期。对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用临床应用于器官移植及本身免疫性疾病不良反应：肝肾损害、继发感染、淋巴瘤等88临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第88页来氟米特(1eflunomide，LFM)来氟米特对细胞免疫和体液免疫都有抑制作用。来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内快速打开异嗯唑环转化为活性代谢物A771726，A771726能抑制增生分裂细胞二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性从而阻断嘧啶从头合成路径，影响嘧啶合成，使增生活跃细胞(如T、B淋巴细胞等)受到抑制，降低免疫球蛋白产生，但不影响活淋巴细胞细胞数和蛋白质浓度。来氟米特对酪酸激酶活性有抑制作用，影响细胞间信息传导，降低细胞粘附。89临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第89页临床应用于治疗RA、器官移植及其它本身免疫性疾病（SLE等）主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。肾脏损害患者使用要慎重；对来氟米特及其代谢物过敏患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠避孕办法。90临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第90页卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BCG)

BCG是牛结核杆菌减毒活菌苗，有免疫佐剂作用，即增强与其适用各种抗原免疫原性，加速诱导免疫应答，提升细胞和体液免疫水平。尚能刺激各种免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、B细胞、K细胞和NK细胞，从而增强机体非特异性免疫。有一定抗癌作用，但机制还未说明。用于肿瘤辅助治疗，防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎不良反应较多见，其发生率和严重程度与剂量、给药方式、以往免疫治疗次数和BCG制剂质量等皆相关。91临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第91页细胞因子（cytokines，CK）细胞因子普通是指由活细胞分泌含有生物活性多肽／蛋白产物。它们生物活性广泛。按产生起源可分为淋巴因子和单核因子两类。干扰素（interferon，IFN)白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)抗TNF单抗白细胞介素1受体拮抗剂(interleukinlreceptorantagonist，IL-Ira)92临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第92页雷公藤总苷(terygiumwilfordiimultiglycoside,TWM)含有抗炎作用和免疫抑制作用。风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾脏疾病（肾炎、肾病综合征、肾小球疾病等）、其它疾病（重症肌无力、皮肌炎、银屑病等）。不良反应主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其它不良反应如还可引发脱发、色素从容、腰痛等。93临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第93页青藤碱(sinomenine)从青风藤中提出生物碱单体，有较强抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。治疗RA、OA等本身免疫性疾病及器官移植94临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第94页包含天然和合成糖皮质激素类药品，有强大抗炎作用和一定免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。主要用于本身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。能从多个步骤影响炎症和免疫过程。临床惯用：氢化可松、泼尼松(强松)、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。第4节甾体抗炎免疫药95临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第95页96临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第96页糖皮质激素生理效应：糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等蛋白质分解，抑制蛋白质合成。脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。水和电解质代谢也有较弱盐皮质激素作用，能潴钠排钾。97临床药理学抗炎免疫药物的临床应用第97页药理效应：抗炎作用糖皮质激素有强