单基因病医学知识培训专家讲座

第四章单基因病（上）(monogenicdisorder)南方医科大学医学遗传学教研室熊符xiongfu@单基因病医学知识培训第1页本章重点1.掌握单基因遗传病、系谱、先证者、表现度、外显率等基本概念。2.掌握系谱惯用符号及系谱分析3.掌握单基因疾病各种遗传方式及其特点。4.掌握影响单基因遗传病分析原因。5.了解单基因病发病风险预计影响单基因病发病风险原因。6.了解常见几个单基因遗传疾病。单基因病医学知识培训第2页遗传病单基因病多基因病染色体病OCA单基因病医学知识培训第3页假如一个遗传病发病仅仅包括到一对基因，这个基因称为主基因(majorgene)，其造成疾病称为单基因病。单基因病：由致病主基因引发遗传病。单基因病孟德尔遗传(Mendelianinheritance)单基因病医学知识培训第4页OMIMStatisticsforMarch7,

AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotalGenewithknownsequence12605620483513308Genewithknownsequence

andphenotype3141802334Phenotypedescription,

molecularbasisknown27252364282993Mendelian

phenotype

or

locus,

molecularbasisunknown1632134501771Other,mainlyphenotypeswith

suspectedmendelianbasis1831130201963Total191071138596520369单基因病医学知识培训第5页单基因遗传(monogenicinheritance)：是指某种性状或疾病受一对基因控制，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，又称孟德尔式遗传。依据传递方式可分为：常染色体显性、常染色体隐性、X连锁、Y连锁和线粒体遗传等。单基因病医学知识培训第6页基本概念基因座(locus)等位基因(allele)

基因型(genotype)表型(phenotype)纯合子(homozygote)&杂合子(heterozygote)

显性(dominant)&隐性(recessive)

单基因病医学知识培训第7页等位基因：同源染色体中相同位置上（基因座位）两个基因。显（隐）性基因：控制显（隐）性性状基因（A）（a）,显、隐性基因同时存在时显性基因起作用。等位基因表型和基因型：可观察到性状称为表型，控制这个性状基因（如Aa）称为基因型。纯（杂）合子：等位基因中两个基因相（不）同，如AA、aa(Aa)。显（隐）性性状：相对性状中能（不）在杂合子中表示出来性状。单基因病医学知识培训第8页系谱分析(pedigreeanalysis)：对含有某个性状家系组员性状分布进行观察分析。经过对性状在家系后代分离或传递方式来推断基因性质和该性状向一些家系组员传递概率。系谱：是指从先证者入手，追溯调查其全部家族组员数目、亲属关系及某种遗传病分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成图解。先证者(proband)：是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发觉罹患某种遗传病患者或含有某种性状组员。

第一节系谱与系谱分析法单基因病医学知识培训第9页先证者家族全部组员（性别、发病情况、亲缘关系、婚姻、生育等）

用特定系谱符号绘系谱图回顾性分析确定有否遗传原因作用及其可能方式对其它组员作出发病预测单基因病医学知识培训第10页系谱中惯用符号单基因病医学知识培训第11页常染色体显性遗传(autosomaldominantinheritance，AD)：常染色体(1～22号)上显性致病基因控制疾病,其传递方式是显性，人类许多性状或疾病呈AD遗传。常染色体显性遗传性状已达4458种第二节常染色体显性遗传病单基因病医学知识培训第12页1、完全显性(completedominance)杂合子(Aa)、显性纯合子(AA)表型完全相同显性完全表现，隐性基因被掩盖占大多数，如：短指症、并指症、家族性多发性结肠息肉、齿质形成不全症、Huntington舞蹈病AD类型单基因病医学知识培训第13页AD病杂合子与正常人婚配生育图解单基因病医学知识培训第14页短指症单基因病医学知识培训第15页

假设决定短指基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则短指症患者基因型应为BB或Bb。显性基因B在杂合状态下是完全显性，因而在临床上，基因型为BB与Bb患者在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指症基因型为Bb，而不是BB。

单基因病医学知识培训第16页单基因病医学知识培训第17页常染色体完全显性遗传经典系谱一例并指症系谱杂合子并指患者(Aa)表现出和显性纯合子并指患者(AA)完全相同表型。单基因病医学知识培训第18页家族性多发性结肠息肉症单基因病医学知识培训第19页ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多发性结肠息肉症系谱单基因病医学知识培训第20页疾病汉字名称疾病英文名称OMIM染色体定位家族性高胆固醇血症familialhypercholesterolemia14389019p13.2遗传性出血性毛细血管扩张hereditaryhemorrhagictelangiectasia0187309q34.1遗传性球形红细胞症elliptocytosis1305001p36.2-p34急性间歇性卟淋症porphyria,acuteintermittent17600011q23.3迟发性成骨发育不全症osteogenesisimperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊肾病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12

-珠蛋白生成障碍性贫血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）症A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特发性肥大性主动脉瓣下狭窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遗传性巨血小板病，肾炎和耳聋Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan综合征Noonansyndrome116395012q24.1神经纤维瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2结节性脑硬化tuberoussclerosis19110016p13.3，9q34多发性家族性结肠息肉症adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers综合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌强直性营养不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3一些常染色体显性遗传病举例

单基因病医学知识培训第21页常染色体完全显性遗传特点

致病基因遗传与性别无关，即男女患病机会均等。患者双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者同胞中约有1/2可能性也为患者。连续传递，即通常连续几代都能够看到患者。双亲无病时，儿女普通不会患病(除非发生新基因突变)。

单基因病医学知识培训第22页AD常见亲代婚配类型与子代类型常见亲代婚配类型子代类型患者(Aa）×正常(aa)1/2患者(Aa）1/2正常(aa)患者(Aa）×患者(Aa)1/4患者(AA）2/4患者(Aa)1/4正常(aa)单基因病医学知识培训第23页2、不完全显性(incompletedominance)杂合子(Aa)表现型介于显性纯合子(AA)和隐性纯合子(aa)之间，也称半显性(semidominance)

。如：家族性高胆固醇血症、软骨发育不全、对苯硫脲尝味能力AAAaaa单基因病医学知识培训第24页纯合尝味者：(TT)：1/750000-1/3000000杂合尝味者(Tt)：1/50000左右味盲(tt)：>1/24000人类对苯硫脲尝味能力单基因病医学知识培训第25页PTC尝味能力遗传规律完全符合孟德尔分离律。当尝味者TT与盲味者tt婚配时，其儿女者将是杂合子尝味者Tt；尝味者Tt与味盲者tt婚配时，则他们儿女是杂合子尝味者Tt和味盲者tt可能性各为1/2；若两个杂合子尝味者Tt婚配，其儿女中出现尝味者TT、尝味者Tt和味盲者tt可能性分别为1/4、1/2和1/4。

单基因病医学知识培训第26页PTC尝味能力系谱TT：尝味能力强Tt：尝味能力较弱tt：味盲者单基因病医学知识培训第27页软骨发育不全AchondroplasiaFGFR3基因突变单基因病医学知识培训第28页一个软骨发育不全症系谱图12213AaaaAAAaAa单基因病医学知识培训第29页18世纪西班牙画家委拉斯凯兹名画：宫廷中侏儒弄臣单基因病医学知识培训第30页3、不规则显性遗传

（irregulardominantinheritance）

在AD遗传中，杂合子（Aa）在不一样条件下，有表现显性性状，也有表现隐性性状,或虽均表现显性性状，但表现程度不一样，使显性性状传递不规则。例：多指（趾），Marfan综合征单基因病医学知识培训第31页外显率（penetrance）

是指一定基因型个体在特定环境中形成对应表现型百分比。

完全外显:在若干个含有致病基因个体中，每一个体致病基因均得到表示，此时外显率为100％不完全外显（或外显不完全）:只部分个体基因得到表示

单基因病医学知识培训第32页一个多指（趾）症系谱

I3应患有多指而未表示出来单基因病医学知识培训第33页表现度（expressivity）

是指具一定基因型个体形成对应表型显著程度。

比如：Marfan综合征一个少见结缔组织遗传病。纤维蛋白原缺点引发骨骼、心血管、眼症状。已证实原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病致病基因(FBNl)。单基因病医学知识培训第34页Marfansyndrome单基因病医学知识培训第35页不规则显性原因环境原因遗传背景主基因---对表型有显著效应基因，即控制单基因性状形成基因修饰基因---一些基因对某一遗传性状并无直接影响，但它能够加强或减弱与该性状有关主基因作用。单基因病医学知识培训第36页4、共显性(codominance)

杂合子中，一对等位基因没有显性和隐性区分，它们作用都完全表现出来。如人类ABO血型、MN血型、人类白细胞抗原（HLA）等。单基因病医学知识培训第37页人类ABO血型决定于第9号染色体上一组复等位基因：IA、IB和i复等位基因：在群体中，一对特定基因位点上等位基因不是两个，而是3个或3个以上。但对每一个体来说，只能含有其中某两个。血型(表型)抗原基因型AAIAIA，IAiBBIBIB，IBiABA，BIAIBO-ii单基因病医学知识培训第38页双亲血型儿女中可能出现血型儿女中不可能出现血型AㄨAA，OB，ABAㄨOA，OB，ABAㄨBA，B，AB，O-AㄨABA，B，ABOBㄨBB，OA，ABBㄨOB，OA，ABBㄨABA，B，ABOABㄨOA，BAB，OABㄨABA，B，ABOOㄨOOA，B，AB双亲和儿女之间血型遗传关系单基因病医学知识培训第39页MN血型

由M和N这对等位基因所决定，二者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血，N决定N型血。MMM型血NNN型血MNMN型血

单基因病医学知识培训第40页带有致病基因杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年纪阶段才发病。Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)12345ⅠⅡⅢ1212340424521325、延迟显性遗传（delayeddominantinheritance）02040608010001020304050607080单基因病医学知识培训第41页一个遗传性小脑共济失调（Marie型）系谱单基因病医学知识培训第42页6、从性显性遗传(sex-influenceddominantinheritance)杂合体（Aa）显示出男女性分布百分比上差异或基因表示程度上差异。

血色素从容症早秃杂合子Bb：男性表现斑秃女性不表现女性纯合子BB才表现）

单基因病医学知识培训第43页第三节常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance,AR)：是指位于常染色体上隐性基因所控制性状或疾病遗传方式。杂合体不发病，而是携带着致病基因向后代传递，称为携带者。当前已知这类遗传性状有1730种。常见有：先天性耳聋、白化病、苯丙酮尿症、黑朦性痴呆、肝豆状核变性、尿黑酸尿症、镰状细胞贫血、地中海贫血、囊性纤维化等单基因病医学知识培训第44页AR病两携带者之间婚配生育图解单基因病医学知识培训第45页单基因病医学知识培训第46页白化病发病机制单基因病医学知识培训第47页白化病婚配图解Aa

AaA

a

A

aAA

Aa

Aa

aa正常人正常人正常人患者单基因病医学知识培训第48页香港大学校长徐立之教授定位克隆CF基因

囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）：主要表现为外分泌腺功效紊乱，有肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等腺管被粘稠分泌物堵塞所引发一系列症状，以呼吸系统损害最为突出。病因：CF基因突变纯合子，白种人中常见。单基因病医学知识培训第49页地贫纯合子：致死性出生缺点重型地贫

出生后1年内发病

多于未成年前因严重贫血而夭折

输血和去铁治疗可维持,代价昂贵病因：β基因纯合突变造成β链降低，未能与β链结合α链不稳定，易发生沉淀，形成α4，造成红细胞在骨髓或脾内破坏从而发生贫血。单基因病医学知识培训第50页一种神经性肌肉萎缩疾病,因脊髓前角运动神经元退化，造成身体近端部和四肢渐进性、对称性肌无力、肌萎缩常染色体隐性遗传病发病率为1/6,000-1/10,000,携带率为1/40-1/60患者多因呼吸系统感染而死亡脊肌萎缩症SpinalMuscularAtrophy(SMA)单基因病医学知识培训第51页研究背景SMA临床分型类型发病年纪(月)最正确运动功效死亡年齡(岁)I型(严重型)0-6不会坐<2II型(中间型)<18不会走>2III型(慢性型)>18曾经会走成人Munsant:WorkshopReportInternationalSMACollaboration,1991TypeITypeIITypeIIITypeIITypeIII单基因病医学知识培训第52页一些常染色体隐性遗传病举例

疾病汉字名称疾病英文名称OMIM染色体定位镰状细胞贫血sicklecellanemia60390311p15.5婴儿黑蒙性白痴Tay-Sachsdisease27280015q23-q24β-地中海贫血beta-thalassemias14190011p15.5同型胱氨酸尿症homocystinuria23620021q22.3苯丙酮尿症phenylketonuria26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏症pyruvatekinasedeficiencyoferythrocyte2662001q21尿黑酸尿症alkaptonuria2035003q21-q23Friedreich家族性共济失调Friedreichataxia20890011q22.3Bardet-Biedl综合征Bardet-Biedlsyndrome20990020p12半乳糖血症galactosemia2304009p13肝豆状核变性Wilsondisease27790013q14.3-q21.1粘多糖累积症I型mucopolysaccharidosistypeI2528004p16.3先天性肾上腺皮质增生adrenalhyperplasia,congenital106p21.3血浆活酶前体缺乏症PTAdeficiency2649004q35囊性纤维变性cysticfibrosis2197007q31.2血色素从容症hemochromatosis2352006p21.3单基因病医学知识培训第53页AR系谱特点：1.致病基因位于常染色体上，它发生与性别无关，男女发病机会相等

携带者：带有致病基因而不发病个体2.系谱中常见散发或隔代遗传3.患者双亲往往正常，但都是携带者。患者同胞中约1/4患病，其余正常者中约2/3为携带者4.近亲婚配时，儿女发病率较随机婚配显著增高单基因病医学知识培训第54页AR遗传常见亲代婚配类型与子代类型

常见亲代婚配类型子代类型携带者(Aa）×携带者(Aa）1/4正常(AA）2/4携带者(Aa）1/4患者(aa)携带者(Aa）×患者(aa)1/2携带者(Aa）1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均为患者(aa)

单基因病医学知识培训第55页AR遗传经典系谱

单基因病医学知识培训第56页常染色体隐性遗传病分析时应注意问题确认偏倚与校正（Weinberg先证者法）亲缘系数和近亲结婚选择偏倚产生：AR携带者生育n个儿女都正常概率为（3/4）n，儿女全部正常家庭被漏检而造成患者百分比偏大（>1/4）单基因病医学知识培训第57页Weinberg先证者法校正公式

∑a(r-1)c=------------∑a(s-1)这里c为校正百分比，a为先证者人数；r为同胞中受累人数；s为同胞人数。单基因病医学知识培训第58页苯丙酮尿症Weinberg先证者法