中枢神经系统药物专题知识宣讲专家讲座

第二章中枢神经系统药品

CentralNervousSystemDrugs

作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。中枢神经系统药物专题知识宣讲第1页第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药第三节抗精神病药第四节抗抑郁药第五节镇痛药第六节神经退行性疾病治疗药品内容包含：中枢神经系统药物专题知识宣讲第2页第一节镇静催眠药sedative-hypnotics睡眠作用失眠危害失眠怎么办？中枢神经系统药物专题知识宣讲第3页作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不一样剂量产生不一样作用镇静药:使服用者处于平静或思睡状态药品。催眠药:引发类似正常睡眠状态药品。小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡中枢神经系统药物专题知识宣讲第4页1、巴比妥类（20世纪初）

2、苯二氮卓类（20世纪60年代）3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）基本结构理化性质构效关系分类命名合成通法基本结构化学命名发展及惯用药品构效关系地西泮分类：中枢神经系统药物专题知识宣讲第5页（一）基本结构通式：巴比妥酸5，5-双取代衍生物一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药品5，5-双取代1903年1912年中枢神经系统药物专题知识宣讲第6页（二）理化性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液经过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药品配合使用钠盐水溶液防止与空气接触中枢神经系统药物专题知识宣讲第7页2、水解性：酰脲结构易水解，其钠盐水溶液放置易水解放出氨气。水解速度与温度、pH相关:10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无改变pH↑,水解↑中枢神经系统药物专题知识宣讲第8页3、与重金属铜、汞、银形成盐性质（可用于判别）：a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药品与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。

中枢神经系统药物专题知识宣讲第9页b.

银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀中枢神经系统药物专题知识宣讲第10页（三）构效关系：

①作用强弱和快慢与解离度、脂水分配系数相关；②作用时间长短与5，5-取代基代谢难易相关。2、与脂水分配系数lgP关系3、代谢方式主要为5位取代基氧化，氧化难易决定作用时间长短。1、与解离常数pKa关系中枢神经系统药物专题知识宣讲第11页解离度与药效关系（3个关键点）：体内解离度：在生理pH7.4条件下，弱酸类药品发挥作用应有适当解离度

分子形式透过生物膜离子形式产生作用解离度和解离率中枢神经系统药物专题知识宣讲第12页为何巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02中枢神经系统药物专题知识宣讲第13页脂水分配系数与药效关系：应有适当脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运确保药品既能在体液中转运，又能透过血脑屏障抵达作用部位中枢神经系统药物专题知识宣讲第14页代谢难易与药品连续作用时间代谢部位：肝脏代谢路径：5位取代基氧化易氧化

药品作用时间短不易氧化

药品作用时间长5位取代基对药效影响：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短中枢神经系统药物专题知识宣讲第15页取代基结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超出8则产生惊厥作用2)在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短中枢神经系统药物专题知识宣讲第16页（五）命名：

化学命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥依据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：中枢神经系统药物专题知识宣讲第17页（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料中枢神经系统药物专题知识宣讲第18页二、苯二氮卓类发展：20世纪60年代发展一类药品，疗效好，安全作用：镇静、催眠、抗焦虑首选药品，有些也用作抗癫痫药基本结构发展及惯用药品化学命名构效关系代表药品：地西泮主要内容：中枢神经系统药物专题知识宣讲第19页（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓中枢神经系统药物专题知识宣讲第20页氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。

结构简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及惯用药品地西泮代谢产物地西泮取代基改变产物中枢神经系统药物专题知识宣讲第21页

在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam中枢神经系统药物专题知识宣讲第22页

在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢稳定性，并可提升其与受体亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam中枢神经系统药物专题知识宣讲第23页小结：苯二氮卓类药品结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓中枢神经系统药物专题知识宣讲第24页（三）苯二氮卓类药品构效关系1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效必要结构。

2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位一个氢原子可被羟基取代，即使活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2）能增强生理活性，5位苯环2′位引入吸电子基团（如-F）可使活性增强。3、在1,2位或4,5位并入杂环，比如：在1,2位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，因为提升了药品对受体亲和力和药品对代谢稳定性，生物活性增强。

中枢神经系统药物专题知识宣讲第25页（四）地西泮1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性酰胺水解-----1,2开环烯胺水解-----1,4开环中枢神经系统药物专题知识宣讲第26页在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度可逆性水解中枢神经系统药物专题知识宣讲第27页怎样经过结构修饰增加1，2位水解稳定性？怎样经过结构修饰防止1，2位水解？在7位和1，2位有强吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等作用之所以强，可能与此相关。中枢神经系统药物专题知识宣讲第28页2、药品代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3羟基化1位去甲基及3位羟基化代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出中枢神经系统药物专题知识宣讲第29页3、药品作用作用靶点：中枢苯二氮卓受体发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症很好抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大当前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药品中枢神经系统药物专题知识宣讲第30页三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆中枢神经系统药物专题知识宣讲第31页唑吡坦介绍第一个上市咪唑并吡啶类镇静催眠药

当前已成为欧美国家主要镇静催眠药惯用酒石酸盐中枢神经系统药物专题知识宣讲第32页作用靶点：选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合与ω2、ω3受体亚型亲和力很差

作用特点：具较强镇静、催眠作用，剂量小，时间短，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性中枢神经系统药物专题知识宣讲第33页本节小结1，基本结构2，发展及惯用药品3，化学命名4，构效关系5，经典药品：地西泮，异戊巴比妥中枢神经系统药物专题知识宣讲第34页癫痫分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药结构类型经典药品第二节抗癫痫药大发作小发作精神运动性发作不足发作1、环内酰脲类2、苯并二氮杂卓类3、其它类苯妥英钠卡马西平卤加比巴比妥类2,6-哌啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类中枢神经系统药物专题知识宣讲第35页环内酰脲类中枢神经系统药物专题知识宣讲第36页一、苯妥英钠sodiumphenytoin一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

中枢神经系统药物专题知识宣讲第37页二）理化性质1、苯妥英弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药品配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触

2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前暂时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。

苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。中枢神经系统药物专题知识宣讲第38页三）体内代谢主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出中枢神经系统药物专题知识宣讲第39页二、卡马西平carbamazepine一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成二苯并氮杂卓类化合物。含有尿素结构

中枢神经系统药物专题知识宣讲第40页二）理化性质1、结构为一个大共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保留。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保留。中枢神经系统药物专题知识宣讲第41页三）代谢在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出10，11位环氧化物也含有抗癫痫活性中枢神经系统药物专题知识宣讲第42页四)合成中枢神经系统药物专题知识宣讲第43页三、卤加比（普洛加胺）一)化学命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺中枢神经系统药物专题知识宣讲第44页二）结构特点：载体联结前药。二苯基甲叉基增加药品脂溶性，更易经过血脑屏障进入中枢神经系统。中枢神经系统药物专题知识宣讲第45页前药：

前体药品（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用化合物。

中枢神经系统药物专题知识宣讲第46页三）作用作用于GABA(氨基丁酸）受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调都有良好治疗效果口服吸收快速

中枢神经系统药物专题知识宣讲第47页内容小结1：苯妥英钠2：卡马西平3：前药中枢神经系统药物专题知识宣讲第48页又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识-控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状-激活精神，改进退缩、冷淡等症状

第三节抗精神病药中枢神经系统药物专题知识宣讲第49页含有不一样程度镇静作用

同时含有药品选择性反抗和治疗作用不产生成瘾性

药品作用特点中枢神经系统药物专题知识宣讲第50页作用机制精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多相关

本类药品能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路DA受体，减低DA功效

中枢神经系统药物专题知识宣讲第51页按化学结构分类：1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类分类经典药品

氯丙嗪、氯氮平中枢神经系统药物专题知识宣讲第52页（一）氯丙嗪结构及命名理化性质体内代谢合成结构修饰及改造中枢神经系统药物专题知识宣讲第53页一）结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐中枢神经系统药物专题知识宣讲第54页1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质

二）理化性质注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等注射剂抗氧化：用抗氧剂

中枢神经系统药物专题知识宣讲第55页

2、光化毒反应

怎样防止光化毒反应？

中枢神经系统药物专题知识宣讲第56页

3、判别反应：本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色中枢神经系统药物专题知识宣讲第57页三）体内代谢在肝脏经微粒体药品代谢酶氧化体内代谢极其复杂在尿中存在20各种代谢物可检测代谢物有100各种硫原子氧化，苯环羟基化，侧链去N-甲基和侧链氧化等中枢神经系统药物专题知识宣讲第58页代谢过程侧链去N-甲基侧链氧化苯核羟化硫原子氧化中枢神经系统药物专题知识宣讲第59页四）盐酸氯丙嗪合成中枢神经系统药物专题知识宣讲第60页药名R1R2作用强度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静PerphenazineCl10氟奋乃静FluphenazineCF350五）结构修饰及改造中枢神经系统药物专题知识宣讲第61页药名R1R2作用强度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313哌泊塞嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3中枢神经系统药物专题知识宣讲第62页氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四面中枢神经系统药物专题知识宣讲第63页氟奋乃静长期有效药品侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药改变脂溶性，延长作用时间供肌注适合用于拒服药、以及需长久治疗患者中枢神经系统药物专题知识宣讲第64页（二）氯氮平Clozapine中枢神经系统药物专题知识宣讲第65页一）结构特点属二苯并氮杂卓类抗精神病药中枢神经系统药物专题知识宣讲第66页二）作用广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗各种类型精神分裂症锥体外系反应轻，非经典药品对其它药品治疗无效病人也可能有效中枢神经系统药物专题知识宣讲第67页三）作用靶点阻断多巴胺受体作用，弱对中枢神经系统各种受体有作用中枢神经系统药物专题知识宣讲第68页四）治疗毒性（由代谢物引发）在微粒体或中性粒细胞和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引发毒性使用时需监测白细胞数量中枢神经系统药物专题知识宣讲第69页五）药品代谢口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%在体内经N-氧化，N-去甲基，等广泛代谢中枢神经系统药物专题知识宣讲第70页本节内容小结1、重点药品盐酸氯丙嗪（结构、命名、性质、代谢）氯氮平（结构、特点、代谢毒性）2、其它抗精神病药品（自学）中枢神经系统药物专题知识宣讲第71页抑郁症属精神失常一个表现情绪异常低落常有强烈自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状第四节抗抑郁药Antidepressants发病率逐年增高中枢神经系统药物专题知识宣讲第72页抑郁症机制可能与脑内神经递质浓度降低相关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

中枢神经系统药物专题知识宣讲第73页抗抑郁药分类按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）主要内容盐酸丙咪嗪氟西汀SNRI类抗抑郁药：文法拉辛中枢神经系统药物专题知识宣讲第74页盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撑基替换吩噻嗪硫中枢神经系统药物专题知识宣讲第75页结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐中枢神经系统药物专题知识宣讲第76页发觉1940s合成二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静临床试验临床观察，发觉对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药中枢神经系统药物专题知识宣讲第77页稳定性本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解中枢神经系统药物专题知识宣讲第78页代谢路径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明）盐酸丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障中枢神经系统药物专题知识宣讲第79页2-羟基化失活去甲丙咪嗪中枢神经系统药物专题知识宣讲第80页作用本品适合用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿中枢神经系统药物专题知识宣讲第81页氟西汀Fluoxetine百忧解中枢神经系统药物专题知识宣讲第82页结构与化学名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐中枢神经系统药物专题知识宣讲第83页立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体代谢消除较慢中枢神经系统药物专题知识宣讲第84页作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提升5-羟色胺在突触间隙中浓度，从而改进病人情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体副作用和较少心脏毒性中枢神经系统药物专题知识宣讲第85页同类药品结构差异较大，似无共同结构但作用机制相同，临床用途和氟西汀类似还未见该类药品构效关系研究帕罗西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰Citalopram中枢神经系统药物专题知识宣讲第86页第五节镇痛药

Analgesics中枢神经系统药物专题知识宣讲第87页疼痛猛烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至造成休克作用于身体伤害性刺激,在脑内反应保护性警觉机能许多疾病常见症状中枢神经系统药物专题知识宣讲第88页作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂

起源分类阿片生物碱类：盐酸吗啡合成镇痛药：盐酸哌替啶中枢神经系统药物专题知识宣讲第89页一、阿片生物碱类盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）

结构特征：1、五个环组成刚性分子2、两个羟基3、一个叔胺4、5个手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，

中枢神经系统药物专题知识宣讲第90页性质：1、酸碱两性2、吗啡及其盐水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中氧氧化变色，生成毒性大双吗啡或称伪吗啡中枢神经系统药物专题知识宣讲第91页怎样预防吗啡注射液氧化？3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供判别。4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最终变为棕绿色。

中枢神经系统药物专题知识宣讲第92页5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成阿扑吗啡，含有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中杂质阿扑吗啡作限量检验。

作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。不过，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布《麻醉药品管理条例》管理。

中枢神经系统药物专题知识宣讲第93页二、半合成镇痛药吗啡结构中官能团改变：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大↑4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑，成瘾性不增加。3）氧化：中枢神经系统药物专题知识宣讲第94页5）N上甲基被取代：中枢神经系统药物专题知识宣讲第95页6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡