中枢神经系统药物专题知识讲座专家讲座

第二章中枢神经系统药品

中枢神经系统药物专题知识讲座第1页中枢神经系统中枢神经血脑屏障作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。中枢神经系统药物专题知识讲座第2页一、发展1、20世纪初，雷丕林建立精神病临床分类学标准；2、20世纪以来对脑研究3、二战以后，CNSD于1940s末应运而生4、神经、精神病治疗进入当代“化学治疗时代”中枢神经系统药物专题知识讲座第3页二、分类镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药中枢神经系统药物专题知识讲座第4页

第一节镇静催眠药催眠药:引发类似正常睡眠状态药品

镇静药:使服用者处于平静或思睡状态药品。

---在年调查显示，50％左右美国人每七天都会有几天时间出现最少一个失眠症症状。

---在欧洲，大约有4％～22％人受到失眠症严重影响。

---而我国当前失眠症发病率也高达10％～20％。睡眠质量不好等睡眠问题高达42.5％。尤其是以妇女和老人居多。中枢神经系统药物专题知识讲座第5页

催眠镇静与剂量关系

小剂量中等剂量大剂量过量镇静催眠深度抑制死亡（麻醉）（自杀）苯巴比妥使用方法中枢神经系统药物专题知识讲座第6页发展1、1950s以前，以巴比妥类为主，现多用于抗癫痫和静脉麻醉；2、1952年合成了丙二醇类眠尔通，现已被淘汰；3、1960年利眠宁和1963年安定上市，标志着新一代抗焦虑药BZ类诞生；4、80年代出现丁螺环酮和佐匹克隆为新非BZ类抗焦虑药，有第三代安眠药之称；中枢神经系统药物专题知识讲座第7页

镇静催眠药分类按化学结构分为三类巴比妥类（丙二酰脲）苯二氮卓类其它类基本结构理化性质构效关系分类命名合成通法临床应用基本结构化学命名发展及惯用药品构效关系地西泮中枢神经系统药物专题知识讲座第8页（一）、巴比妥类1、结构分析环丙二酰脲（巴比妥酸）中枢神经系统药物专题知识讲座第9页

2、本类药品R1R2

药品作用

苯巴比妥镇静催眠抗癫痫环己烯巴比妥催眠

司可巴比妥催眠中枢神经系统药物专题知识讲座第10页

2、本类药品

海索比妥硫喷妥钠催眠静脉麻醉静脉麻醉中枢神经系统药物专题知识讲座第11页反向合成法经典反应法3、合成

中枢神经系统药物专题知识讲座第12页3、巴比妥类药品合成通法

丙二酸二乙酯合成方法中枢神经系统药物专题知识讲座第13页4、理化性质---弱酸性酸性比碳酸弱，pKa为7.9----溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中枢神经系统药物专题知识讲座第14页4、理化性质--水解性(酰脲结构、钠盐）

水解速度与温度、PH相关

----10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%----如于1℃贮存，二个月基本无改变为防止注射剂水解失效

----不能预先配制，进行加热灭菌，

----须制成粉针剂，临用时溶解中枢神经系统药物专题知识讲座第15页4、理化性质---判别反应A与硝酸银反应中枢神经系统药物专题知识讲座第16页4、理化性质---判别反应B与吡啶－硫酸铜反应（紫色）与含硫巴比妥显绿色中枢神经系统药物专题知识讲座第17页5、结构、性质与作用关系（构效）5位不一样基团取代成不一样巴比妥类药品

–作用强弱和快慢----药品理化性质

–作用时间长短----药品体内代谢速度解离常数pKa脂水分配系数中枢神经系统药物专题知识讲座第18页弱酸类：pKa=pH（7.4)+lg[RCOOH]/[RCOO-]中枢神经系统药物专题知识讲座第19页5、结构、性质与作用关系（构效）（1）5，5双取代有活性；（2）5位取代基可用烷基、烯基、芳香基，R1和R2总碳数为4~8时最正确；

--使脂水分配系数保持一定比值

--含有良好镇静催眠作用

--碳数超出8，含有惊厥作用亲水性才能才能在体液中运转，亲脂性才能透过血脑屏障中枢神经系统药物专题知识讲座第20页5、结构、性质与作用关系（构效）（3）取代基若为烯烃则易被代谢，作用时间短，若为烷烃或芳烃，作用时间长；（4）2位O可换成S，如硫喷妥钠，脂溶性增加，起效快，但抗代谢能力差，失效也快；（5）R3用甲基取代起效快，因为能够降低酸性并增加脂溶性；中枢神经系统药物专题知识讲座第21页6、代谢：5位取代基氧化和环水解，然后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外去烃基脱硫中枢神经系统药物专题知识讲座第22页经典药品-异戊巴比妥（Amobarbital）

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮中枢神经系统药物专题知识讲座第23页

添加氢在环系上为了提供结构特征而添加两个氢中一个（不是结构位置上那一个）

----由定位号和H，加上圆括号

----紧接在结构特征定位号后面1355-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮中枢神经系统药物专题知识讲座第24页性质2、性质：（1）物理性质：白色有光泽结晶或结晶性粉末，难溶于水，能溶于乙醚、乙醇；（2）用甘油和丙二醇与水混合溶液，延缓水解（3）化学性质：①弱酸性②钠盐水溶液易水解③判别反应催眠、镇静和抗惊厥作用。中枢神经系统药物专题知识讲座第25页（二）苯并二氮杂卓类1发展和构效关系发觉-氯氮卓(利眠宁)1957年，发觉Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症

----如担心、焦虑和失眠药品氧和脒结构

----不是活性必要部分中枢神经系统药物专题知识讲座第26页1发展和构效关系1959年，结构简化发觉地西泮作用特点：很好抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大当前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药品中枢神经系统药物专题知识讲座第27页SAR（构效关系）：①A环（七元亚胺内酰胺环）是活性必需；②A环1位用甲基取代有利，如地西泮，链长增加，可延长作用，如氟托西泮为长期有效安定；③B环7位引入吸电子基可显著增强活性，其增强活性能力依次为：-NO2>-Br>-CF3>-Cl；④C环2‘位引入吸电子基团，可增强活性，如劳拉西泮、氯硝西泮；⑤4，5位双键被饱和或并骈入四氢恶唑环能增加镇静作用，如氯沙唑伦为一抗焦虑药；中枢神经系统药物专题知识讲座第28页本类药品三唑仑奥沙西泮替马西泮地西泮中枢神经系统药物专题知识讲座第29页

氟托西泮氯沙唑仑艾司唑仑阿普唑仑中枢神经系统药物专题知识讲座第30页地西泮安定苯甲二氮卓

1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮中枢神经系统药物专题知识讲座第31页定位氢

-2H

----置于环系前表示

----环上饱和元素位置

----可指示主要功效基1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮中枢神经系统药物专题知识讲座第32页结构分析2H-1,4苯并二氮卓2-酮7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-中枢神经系统药物专题知识讲座第33页定位氢vs添加氢应用格式添加氢在环系上为了提供结构特征而添加两个氢之一，不是结构位置上那一个由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号后定位氢确定环上饱和元素位置，可指示主要功效基由定位号和H置于环系之前中枢神经系统药物专题知识讲座第34页理化性质1，水解性1，2位水解不可逆水解3，4位水解可逆（不影响生物利用度）7位和1，2位有强吸电子基团时，水解在4，5位进行；中枢神经系统药物专题知识讲座第35页三、其它唑吡坦1、含有咪唑并吡啶结构2、选择性强，副作用小3、剂量小，极少耐受性和成瘾性中枢神经系统药物专题知识讲座第36页第二节抗癫痫药癫痫分类大发作小发作精神运动性发作不足发作癫痫连续状态抗癫痫药主要用于预防和控制癫痫发作中枢神经系统药物专题知识讲座第37页抗癫痫药品分类化学结构环内酰脲类：苯妥英钠苯并氮卓类：卡马西平其它类：丙戊酸钠中枢神经系统药物专题知识讲座第38页环内酰脲结构类中枢神经系统药物专题知识讲座第39页苯妥英钠大伦丁钠5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐乙内酰脲（由巴比妥类衍生而来）中枢神经系统药物专题知识讲座第40页性质和作用性质：(1)强碱弱酸盐，遇CO2和H2O析出苯妥英，临床用粉针剂(2)环状酰脲结构，遇碱加热水解，释放出NH3(3)与汞盐反应药理作用：(1)抗癫痫(2)治疗外周神经痛(3)抗心律失常中枢神经系统药物专题知识讲座第41页卡马西平(Carbamazepine)共轭，有最大吸收需避光、干燥保留中枢神经系统药物专题知识讲座第42页普罗加比

(Progabide)结构：载体部分+活性部分作用机制：GABA受体抑制剂中枢神经系统药物专题知识讲座第43页第三节抗精神病药1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪中枢神经系统药物专题知识讲座第44页按结构分类⑴吩噻嗪类⑵噻吨类（硫杂蒽类）⑶二苯并二氮卓类⑷丁酰苯类⑸取代苯甲酰胺类中枢神经系统药物专题知识讲座第45页一、吩噻嗪类（一）发展及结构演变在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发觉

----具镇静作用

----并能延长大鼠对巴比妥睡眠时间中枢神经系统药物专题知识讲座第46页（一）发展及结构演变研究构效关系发觉Chlorpromazine（1952）含有很强抗精神失常作用

----为精神病化学治疗开辟了新领域中枢神经系统药物专题知识讲座第47页Chlorpromazine类构效关系中枢神经系统药物专题知识讲座第48页

乙酰丙嗪氟奋乃静奋乃静作用强于氯丙嗪中枢神经系统药物专题知识讲座第49页

氯普噻吨奥氮平氯普噻吨副作用小、疗效好、治疗抑郁症奥氮平没有锥体外系副作用，治疗慢性精神病中枢神经系统药物专题知识讲座第50页（二）稳定性与代谢1，还原性有苯并噻嗪母环，易被氧化注射液中加入抗氧剂可阻止变色–对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等中枢神经系统药物专题知识讲座第51页（二）稳定性与代谢体内代谢极复杂

----在尿中存在20各种代谢物

----可检测代谢物有100各种主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链氧化等中枢神经系统药物专题知识讲座第52页

盐酸氯丙嗪

（Chlorpromazine

Hydrochloride）（1）、N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10丙胺盐酸盐（2）、性质：①光化毒反应②吩噻嗪母核易被氧化③本品水溶液遇硝酸显红色④与三氯化铁作用显红色（3）、优势构象冬眠灵治疗精神分裂症和狂躁症

----亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等中枢神经系统药物专题知识讲座第53页（4）、合成说明：乌尔曼反应，制备二苯胺惯用方法侧链：侧链与母核缩合，再与盐酸成盐，即得。中枢神经系统药物专题知识讲座第54页二、噻吨类（硫杂蒽类）

将吩噻嗪类中N换成C，并经过双键与侧链相连氯普噻吨（泰尔登）(Chlorprothixene)结构中存在双键，有顺反异构体，顺式抗精神病作用比反式强7倍。中枢神经系统药物专题知识讲座第55页三、丁酰苯类氟哌啶醇(Haloperidol)是在哌替啶结构改造中发觉，含有叔醇、酮羰基、碱性哌啶环结构；中枢神经系统药物专题知识讲座第56页四、二苯氮卓类氯氮平(Clozapine)（氯扎平）含有混合受体亲和力，尤其是对D1和5-HT2受体亲和力大；广谱抗精神病药，作用强，几乎无锥体外系副作用，对其它药品无效病人也有效代谢：N氧化，N去甲基，脱氯原子，形成硫醚（引发毒性原因）中枢神经系统药物专题知识讲座第57页第四节抗抑郁药

(Antidepressants)分类：（一）、单胺氧化酶抑制剂（二）、5-羟色胺重摄取抑制剂（三）、去甲肾上腺素重摄取抑制剂中枢神经系统药物专题知识讲座第58页盐酸丙咪嗪

(ImipramineHydrochloride)原为抗组胺药，是最早用于抑郁三环类药品，副作用多，显效迟；用乙撑基替换吩噻嗪硫原子用于治疗内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症等中枢神经系统药物专题知识讲座第59页盐酸氟西汀(Fluoxetine)

（百忧解）是在哌替啶结构改造中发觉，含有叔醇、酮羰基、碱性哌啶环结构有一手性碳，S构型活性强，临床用消旋体活性代谢产物：去甲氟西汀本品为选择性5-HT重摄取抑制剂其它：氯伏胺、舍曲林、氟伏沙明中枢神经系统药物专题知识讲座第60页

第五节镇痛药

(Analgesics)依起源不一样可分为：生物碱类：吗啡半合成镇痛药：纳洛啡丁丙诺啡合成镇痛药：哌替啶芬太尼美沙酮内源性多肽：内啡肽依其对阿片受体作用可分为：激动剂部分激动剂拮抗剂中枢神经系统药物专题知识讲座第61页一、吗啡（Morphine)起源

Morpheusn.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠物罂粟科（papaveraccae）罂粟

----未成熟果浆汁阿片中最少含有25种生物碱

----Morphine含量最高，是主要镇痛成份虞美人中枢神经系统药物专题知识讲座第62页发展----Timeline中枢神经系统药物专题知识讲座第63页

一、结构1、功效基：酚羟基、仲醇、7、8位双键、4、5位氧桥、N上甲基2、立体特征：（1）5、6、14上H与乙胺链呈顺式，（2）B环与C环呈顺式，C环与D环呈反式，C环与E环呈顺式；（3）氧桥与乙胺链呈反式；（4）5、6、9、13、14号碳为手性碳，天然品为左旋体。5中枢神经系统药物专题知识讲座第64页二、性质：

(一）无色针状结晶，见光色变，难溶于水、苯、乙醚氯仿等，较易溶于热乙醇、热戊醇（二）化学性质：1、两性物质：酚羟基显弱酸性，叔胺N原子显弱碱性；2、还原性：水溶液光照下氧化变色，生成双吗啡（伪吗啡），N-氧化吗啡吗啡被铁氰化钾氧化成双吗啡，还原产物亚铁氰化钾与三氯化铁反应显蓝色，可区分吗啡与可待因；中枢神经系统药物专题知识讲座第65页3、脱水反应：在酸性溶液中加热可脱水并重排，生成阿朴吗啡（可被稀硝酸氧化成红色）4、呈色反应：与生物碱沉淀试剂反应，供判别；Marquis反应：与甲醛硫酸反应显蓝紫色

Frohde反应：与钼硫酸反应呈紫色,继变为蓝色、绿色5、吗啡与亚硝酸反应，可检测可待因中含有微量吗啡四、代谢：常采取皮下或肌肉注射；主要路径有：

N去甲基，羟基与葡萄糖醛酸结合，游离型经肾排出中枢神经系统药物专题知识讲座第66页五、SAR：1、3位酚羟基为活性必需，若被醚化或酰化活性降低，如可待因；2、6位羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加，如海洛因；3、7、8位双键可被还原，活性及成瘾性均增加，如氢吗啡酮、美托酮等；4、N上取代基为镇痛活性关键，不一样取代基对活性影响不一样，如苯乙基吗啡是激动剂，作用是吗啡6倍，纳洛酮是烯丙基取代，为完全拮抗剂，中枢神经系统药物专题知识讲座第67页可待因海洛因氢吗啡酮纳洛酮苯乙基吗啡中枢神经系统药物专题知识讲座第68页

合成镇痛药：吗啡烃类：左啡烷左洛啡烷苯吗喃类：镇痛新苯基哌啶类：哌替啶氨基酮类：美沙酮中枢神经系统药物专题知识讲座第69页喷他佐辛

（Pentazocine）又名镇痛新，是第一个用于临床非成瘾性阿片类合成镇痛药；将吗啡烃环开裂后得到新结构类型有三个手性碳，左旋体活性强，临床用消旋体；为阿片受体部分激动剂，作用于κ受体。中枢神经系统药物专题知识讲座第70页

盐酸哌替啶

（PethidineHydrochloride）

（度冷丁）1、1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐2、性质：（1）酯键水解（2）与苦味酸乙醇溶液反应生成黄色苦味酸盐；（3）与硫酸甲醛反应显橙红色3、代谢：口服首过效应显著，常注射给药，代谢产物有哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，其中去甲哌替啶也有镇痛活性。中枢神经系统药物专题知识讲座第71页5、结构改造阿尼利定安那度尔芬太尼中枢神经系统药物专题知识讲座第72页

美沙酮(Methadone)

（美散酮、阿米酮）4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮结构中有一手性碳，左旋体活性大于右旋体，临床用消旋体。本品虽为开链化合物，但羰基可与N作用，有类似哌啶环结构；适合用于各种猛烈疼痛，作用强于吗啡、哌替啶，并有显著镇咳作用，成瘾性小，安全度也小，当前主要用于海洛因成瘾戒除治疗。中枢神经系统药物专题知识讲座第73页2024/7/12郑州大学药学院74第六节神经退行性疾病治疗药品

drugsforneurodegenerationdisease

是一组以原发性神经元变性为基础慢性进行性神经系统疾病，主要包含帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。伴随年纪增加，DNA损伤累积和蛋白变性等其它疾病使神经退行性疾病变得愈加常见。本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药品中枢神经系统药物专题知识讲座第74页2024/7/12郑州大学药学院75一、抗帕金森病药物神经递质多巴胺(Dopamine，DA)不足多巴胺与乙酰胆碱之间保持平衡。多巴胺为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，在帕金森患者中，多巴胺含量下降，而乙酰胆碱含量不变，破坏平衡，造成肌张力亢进等运动障碍。近年研究证实，患者脑内其它神经递质如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)等也与PD相关。中枢神经系统药物专题知识讲座第75页2024/7/12郑州大学药学院76一、抗帕金森病药物依据作用机制：拟多巴胺药（dopamineanalogs）外周脱羧酶抑制剂（peripheraldecarboxylaseinhibitors）多巴胺受体激动剂（dopaminereceptoragonists）多巴胺加强剂和其它药品（dopamine-potentiatingagents）中枢神经系统药物专题知识讲座第76页2024/7/12郑州大学药学院77二、抗阿尔茨海默病药品

原发性老年痴呆症（阿尔茨海默病，Alzheimerdisease，AD），占老年痴呆症患者总数70%左右。AD是一个与年纪高度相关、以进行性认知功效障碍和记忆力损害为主中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力及抽象思维等普通智力丧失，但视力、运动能力等则不受影响。胆碱能神经传递障碍和乙酰

胆碱受体变性中枢神经系统药物专题知识讲座第77页2024/7/12郑州大学药学院781.乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）当前唯一一类明确用于AD治疗药品，为胆碱能增强剂。

他克林

多奈哌齐

卡巴斯汀

tacrinedonepezilrivastigmine

加兰他敏

（－）石杉碱甲

美曲膦酯

galantaminehuperzineAmetrifonate中枢神经系统药物专题知识讲座第78页2024/7/12郑州大学药学院791.乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）当前唯一一类明确用于AD治疗药品，为胆碱能增强剂。

他克林

多奈哌齐

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tacrinedonepezil