内科学课件：痛风

痛风gout

1、掌握Gout的临床表现、诊断和鉴别诊断及Gout的治疗2、熟悉Gout的病理改变和实验室检查3、了解Gout的病因、发病机制讲授目的和要求痛风概述是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少导致高尿酸血症常伴发代谢综合征遗传因素和环境因素共同致病1％与先天性嘌呤代谢酶缺陷相关，绝大多数病因未明

痛风相关术语定义

高尿酸血症：是指血尿酸浓度超过正常范围的上限（男>420umol/L女绝经前>358420umol/L)

痛风：单钠尿酸盐（MSU）结晶沉积到软组织所致急性或慢性病变，其主要临床表现是反复发作的关节炎和（或）肾病变代谢综合征：是一组以腹型肥胖、糖代谢紊乱、血脂异常和高血压等多重心血管危险因素集聚为基本特征的临床症候群分类1、原发性痛风：先天性嘌呤代谢异常所致。有家族遗传性，约10％－20%的患者有阳性家族史；除1%左右的原发性痛风由先天性酶缺陷引起外，绝大多数发病原因不明。2、继发性痛风：系统性疾病或药物引起。如肾脏病、血液病，或由于服用某些药物、肿瘤放化疗等多种原因引起。流行病学痛风见于世界各地区、各民族，由于受地域、民族、饮食习惯的影响，高尿酸血症与痛风发病率差异较大。在欧美地区高尿酸血症患病率为2%-18%，痛风为0.13%-0.37%。我国痛风患病率0.84%-2.84%，近年来我国高尿酸血症及痛风的患病率直线上升，这可能与我国经济发展、生活方式和饮食结构改变有关。2004年山东沿海地区流行病学调查显示高尿酸血症的患病率为23.14％，痛风为2.84％。痛风的发病率呈逐年上升趋势朱深银,周远大,杜冠华,医药导报2006年8月第25卷第8期·803-805邵继红,徐耀初,莫宝庆,等.《痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展》.疾病控制杂志,2004,8(2):152-154.病因和发病机制尿酸是嘌呤代谢的最终产物体内尿酸的来源

外源性：食物中核苷酸分解。内源性：体内氨基酸、磷酸核糖、核酸分解而来。占总量的80%。

内源性较外源性重要。排泄：1/3的尿酸通过肠道降解，2/3经肾脏原型排出。原发痛风中80%-90%为排泄下降。外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3发病机制尿酸来源痛风的特点95％的痛风发生于男性起病一般在40岁以后，且患病率随年龄而增加，但近年来有年轻化趋势女性患者大多出现在绝经期以后痛风的自然病程可分为急性发作期、间歇发作期、慢性痛风石病变期1.急性期：

2.间歇期：无症状

3.慢性期：痛风石gophi，及慢性关节炎期

4.肾脏病变：⑴尿酸盐肾病

⑵尿酸性尿路结石

⑶急性尿酸性肾病

临床表现急性发作期突发关节疼痛，迅速达到高峰，数天或2周内自行缓解，恢复正常首次发作多于午夜起病，侵犯单关节。50%以上发生在第一跖趾关节，在以后的病程中，90％患者累及该部。足背、足跟、踝、膝等关节也可受累部分患者可有发热、寒战、头痛、心悸、恶心等全身症状多春秋季发病，饮酒、高蛋白饮食、脚扭伤是重要的诱因。急性发作的诱因暴饮暴食有关(12%,50/420)

劳累(5%,20/420)感染(4%,15/420)手术(3%,12/420)外伤(2%,10/420)药物如利尿剂、吡嗪酰胺(2%,8/420)受寒(1%,5/420)等。王庆文,肖征宇《原发性痛风的危险因素分析》，中国基层医药2006年4月第13卷第4期发作间隙期两次发作之间的静止期多数患者在初次发作后1－2年内复发，随着病情的进展，发作次数逐渐增多，症状持续时间延长，无症状间歇期缩短，甚至症状不能完全缓解，且受累关节逐渐增多一般无明显后遗症状，有时仅有患部皮肤色素沉着、脱屑、刺痒等慢性痛风石病变期大量MSU晶体沉积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织，外观为大小不一的黄白色赘生物，破溃后排出白色粉状或糊状物，皮下痛风石：典型部位为耳廓慢性痛风石性关节炎：痛风石可造成关节骨质破坏、关节周围组织纤维化、继发退行性改变等慢性期症状相对缓和，但也可有急性发作痛风痛风肾病慢性尿酸盐肾病：尿酸盐晶体沉积于肾间质，导致慢性肾小管-间质性肾炎。尿浓缩功能下降，出现夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型等。晚期可致肾小球滤过功能下降，出现肾功能不全及高血压、水肿、贫血等尿酸性尿路结石：在痛风患者中的发生率在20%以上，且可能出现于痛风关节炎发生之前，绝大多数为纯尿酸结晶，X线不显影。急性尿酸性肾病：血及尿中尿酸水平急骤升高，大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管等处，造成急性尿路梗阻。临床表现为少尿、无尿、急性肾功能衰竭。原发性痛风中少见，多由恶性肿瘤及其放疗化疗引起痛风性心脏病高尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症中2%-50%有糖尿病痛风病人中IGT占7%-74%痛风病人中TG升高者达75%-84%

高TG者高尿酸达82%高血压病人22%-38%尿酸升高，痛风2%-12%动脉硬化病人，高尿酸发生率增高，为冠心病的危险因素国际糖尿病联盟代谢综合征标准(IDF，2005年)

中心性肥胖（华人腰围男≥90cm，女≥80cm）加上以下任意2项：高三酰甘油：>／1．7mmol／L(≥150mg／d1)，或对这种脂质异常进行治疗低高密度脂蛋白胆固醇：男<1.03mmol／L(<40mg／d1)，女<1．29mmol／L(<50mg／d1)高血压：收缩压≥

130mmHg或舒张压≥80mmHg

空腹血糖升高：≥5．55mmol／L(≥100mg／d1)，或先前诊断为2型糖尿病实验室检查血尿酸的测定男性血尿酸值约为3.5-7.0mg/dl，女性约为2.5-6.0mg/dl，绝经期后接近男性人体生理条件下，血中至少98%的尿酸以钠盐的形式存在。MSU的溶解度约为6.4mg/dl，另有4%—5%的MSU与血浆蛋白可逆性结合不分性别、年龄，血清中MSU的最大饱和量约为7mg/dl，超过此值即为高尿酸血症

1mg/dl=59.45μmol/L≈60μmol/L尿尿酸的测定低嘌呤饮食5天后24小时尿尿酸排泄量＞600mg为尿酸生成过多型（约占10%）＜600mg提示尿酸排泄减少型（约占90%）不除外同时存在两方面缺陷的情况在正常饮食情况下，24小时尿尿酸排泄量以800mg进行区分偏振光显微镜检查尿酸盐结晶在偏振光显微镜下表现

为2—20μm强的负性双折光的针状或杆状的MSU晶体X线检查慢性痛风石病变期可见MSU晶体沉积造成关节软骨下骨质破坏，出现偏心性圆形或卵圆形囊性变，甚至呈虫噬样、穿凿样缺损，边界较清，相邻的骨皮质可膨起或骨刺样翘起双源CT三维重建诊断超声波检查可发现关节积液、滑膜增生、关节软骨及骨质破坏、关节内或周围软组织的痛风石、钙质沉积等肾髓质特别是锥体乳头部散在强回声光点，则提示尿酸盐肾病尿酸性尿路结石诊断1.临床表现：症状+体征2.辅助检查：⑴血尿酸的测定⑵尿尿酸的测定⑶滑液及痛风石检查⑷X线检查⑸超声检查急性痛风性关节炎1997年ACR急性痛风关节炎分类标准1.关节液中有特异性尿酸盐结晶，或2.用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或3.具备以下12项（临床、实验室、X线表现）中6项（1）急性关节炎发作＞1次（2）炎症反应在1天内达高峰（3）单关节炎发作（4）可见关节发红（5）第一跖趾关节疼痛或肿胀（6）单侧第一跖趾关节受累（7）单侧跗骨关节受累（8）可疑痛风石（9）高尿酸血症（10）不对称关节内肿胀（X线证实）（11）无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实）（12）关节炎发作时关节液微生物培养阴性1985年Holmes标准

具备下列1条者

1．滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象

2．关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶

3．有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者

诊断要点特征性关节炎高尿酸血症查找MSU晶体：关节滑液或痛风石抽吸物中发现并鉴定特异性MSU晶体，是确诊痛风的金标准影像学检查肾脏病变间隙期痛风

既往急性痛风性关节炎反复发作的病史及高尿酸血症。部分病史较长、发作较频繁的受累关节可出现轻微的影像学改变。在曾受累关节滑液中发现MSU晶体，可确诊慢性期痛风

皮下痛风石多于首次发作10年以上出现，是慢性期标志；关节的X线检查；痛风石抽吸物中发现MSU晶体肾脏病变慢性尿酸盐肾病：夜尿增多，出现尿比重和渗透压降低、轻度红白细胞尿及管型、轻度蛋白尿等，甚至肾功能不全对于肿瘤广泛播散或接受放化疗的患者突发急性肾衰，应考虑急性尿酸性肾病鉴别诊断1.原发性痛风和继发性痛风的鉴别继发性痛风有以下特点：（1）青少年、女性、老年人多见；（2）高尿酸血症程度较重；（3）部分患者24小时尿尿酸排出增多；（4）肾受累多见，甚至发生急性肾衰竭；（5）痛风性关节炎症状往往较轻或不典型；（6）可能有明确的相关用药史。与其他关节病变的鉴别

（1）类风湿关节炎（2）化脓性关节炎和创伤性关节炎（3）关节周围蜂窝织炎（4）假性痛风（5）银屑病关节炎

与肾结石的鉴别

反复发作的肾结石要与原发性甲状旁腺功能亢进所致多发性结石鉴别。后者有持续性骨痛、病理性骨折和手足搐搦，放射性核素骨扫描示全身骨代谢异常，甲状旁腺激素水平明显升高，可与痛风鉴别。治疗治疗原则迅速有效地缓解和消除急性发作症状预防急性关节炎复发纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风治疗其他伴发的相关疾病方法包括非药物治疗和药物治疗非药物治疗患者教育避免高嘌呤饮食肥胖者控制体重严格戒酒，尤其是啤酒多饮水：每日饮水应在2000ml以上注意有无影响尿酸排泄的药物积极治疗与痛风相关的疾病如高血脂，高血压，冠心病和糖尿病等

食物中嘌呤含量

嘌呤含量食物名称（mg/100g）

>150心脏沙丁鱼酵母贝类

75-150肝肾鹅鸽

75芦笋鲈鱼牛肉脑蟹龙虾牡蛎河虾猪肉菠菜少或无蔬菜水果蛋糖牛乳谷类药物治疗

应按照临床分期进行，并遵循个体化原则。急性发作期不降尿酸治疗，已服用降尿酸药物者发作时不需停用。急性发作期卧床休息、抬高患肢，避免负重

药物：非甾体抗炎药秋水仙碱糖皮质激素急性期不宜用降尿酸药物

非甾类抗炎药(NSAIDs)一线用药，常见的不良反应是胃肠道症状，也可能加重肾功能不全、影响血小板功能等，必要时可加用胃保护剂，活动性消化性溃疡禁用，选择性COX-2抑制剂应注意其对心血管系统的不良反应依托考昔治疗：120mgqd连续使用不超过8天秋水仙碱一般首次剂量1mg，以后每1－2小时0.5mg，24小时总量不超过6mg。低剂量（如0.5mgBid）使用对部分患者有效不良反应较多，主要是严重的胃肠道反应，也可引起骨髓抑制、肝细胞损害、过敏、神经毒性等。与剂量相关，肾功能不全者应减量使用。糖皮质激素具有迅速缓解作用停药后症状易复发副作用多对秋水仙碱和解热镇痛药无效或有禁忌时短期使用使用中小剂量，泼尼松20-30mg/d。可口服、肌注、静脉使用。间隙期和慢性期治疗治疗目标是使血尿酸<6mg/dl。降尿酸药物分为两类：抑制尿酸生成药促尿酸排泄药至少在发作平息后2周，从小剂量开始，逐渐加至治疗量，生效后改为维持量，长期服用。抑制尿酸生成药

抑制黄嘌呤氧化酶，阻断黄嘌呤转化为尿酸，减少尿酸生成。用于尿酸产生过多型的高尿酸血症，或不宜使用促尿酸排泄药者，也可用于继发性痛风。别嘌醇用法：100mg，每日1次，渐增至100~200mg，每日3次。一日最大剂量800mg。

副作用：过敏反应，胃肠刺激，皮疹，骨髓抑制或肝损坏肾功能不全者剂量减半降尿酸新药奥昔嘌醇：药物作用与别嘌醇相似，不良反应相对较少，适用于部分对别嘌醇过敏的患者。非布索坦：非嘌呤类降尿酸药物，特异性抑制氧化型及还原型XO，疗效优于别嘌醇。适用于别嘌醇过敏的患者。可用轻中度肾功能不全者，不良反应主要有肝功能异常，腹泻、头痛、肌肉骨骼系统症状等。尿酸酶：目前主要有重组黄曲霉菌尿酸氧化酶、聚乙二醇化重组尿酸氧化酶，二者均有快速、强力的降低血尿酸疗效，主要用于重度高尿酸血症、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者。前者易引起超敏反应及耐药性，半衰期短。促尿酸排泄药丙磺舒（probenecid）：0.25g，每日2次，渐增至0.5g,每日3次。一日最大剂量2g。主要副作用：胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等。对磺胺过敏者禁用。苯磺唑酮（sulfinpyrazone）：50mg，每日2次，渐增至100mg，每日3次，一日最大剂量600mg。主要副作用：胃肠道反应，皮疹、骨髓抑制等，偶见肾毒性反应。本药有轻度水钠潴留作用，对慢性心功能不全者慎用。苯溴马隆（benzbromarone）：是一新型促尿酸排泄药。50mg，每日1次，渐增至100mg，每日1次。主要副作用：胃肠道反应如腹泻，偶见皮疹、过敏性结膜炎及粒细胞减少等。

促尿酸排泄药应用注意事项抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，以利尿酸排泄。由于大多数痛风患者属于尿酸排泄减少型，因此，适用于肾功能正常或轻度异常（内生肌酐清除率<30ml/min时无效）、无尿路结石及尿酸盐肾病患者，用药期间建议服用碱性药物，如碳酸氢钠1~2g,每日3次；或碱性合剂10ml,每日3次，使尿pH保持在6.5左右，并嘱大量饮水，增加尿量。但如尿液过碱，可形成钙质结石。

碱性药物

尿酸在碱性环境中可转化为溶解度更高的尿酸盐，利于肾脏排泄，减少尿酸沉积造成的肾脏损害。应使尿液PH保持在6.5左右，同时保持尿量。碳酸氢钠片：口服每次0.5-2.0每日3次。常见嗳气、腹胀等，可加重胃溃疡，长期大量服用，可引起碱血症及电解质紊乱，充血性心衰、水肿、肾功能不全慎用。枸橼酸钾钠合剂：使用时应监测血钾浓度，避免发生高钾血症。肾脏病变的治疗应选用别嘌醇，同时应碱化尿液并保持尿量慢性尿酸盐肾病如需利尿时，避免使用影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂及速尿、利尿酸等，可选择螺内酯（安体舒通）等。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（acetazolamide）兼有利尿和碱化尿液作用，亦可选用肾功能不全可行透析治疗尿酸性尿路结石，经过合理的降尿酸治疗，大部分可溶解或自行排出相关疾病的治疗降脂药：非诺贝特（fenofibrate）、阿托伐他汀（atorvastatin）、降脂酰胺（halofenate）降压药：氯沙坦（losartan）、氨氯地平（amlodipine）降糖药：醋磺己脲（acetohexamide）等无症状高尿酸血症无症状高尿酸血症应以非药物治疗为主，一般不推荐使用降尿酸药物经过饮食控制血尿酸仍高于9ml/dl；有家族史，或伴发相关疾病的血尿酸高于8ml/dl的患者，可进行降尿酸治疗痛风的降尿酸治疗（ULT）指征：非药物治疗适用于所有患者，经非药物治疗血尿酸（SUA）仍＞7mg/dl者，应予药物治疗。目标：痛风患者ULT目标为SUA＜6mg/dl；对于痛风性关节炎症状长期不缓解或有痛风石的患者，SUA应＜5mg/dl。

推荐抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）为首选用药，推荐别嘌醇或非布索坦单药治疗。对XOI有禁忌或不耐受者可换用促尿酸排泄药，但肌酐清除率（CCr）＜50ml/min者不宜使用。注:这里监测的是CCr而非血肌酐浓度（SCr）。

痛风的降尿酸治疗（ULT)注意事项

血尿酸达标后的长期维持治疗

①预防性的抗炎治疗；②规律监测SUA及药物不良反应；③在痛风症状、体征消失后，应继续坚持所有的治疗手段（包括饮食、生活方式干预及药物治疗），以保证SUA长期维持在目标值以下。急性痛风性关节炎发作的基本治疗原则

急性痛风性关节炎发作必须采取药物治疗，且最好在发病之初的24小时内开始。如果在ULT过程中出现急性痛风性关节炎发作，不须暂停降尿酸药物。

急性痛风性关节炎药物治疗方案NSAID的使用

足量服用。在传统NSAID不耐受或有禁忌时，可使用环氧合酶2（COX-2）抑制剂，如塞来昔布等，但也有专家指出，COX-2抑制剂治疗急性痛风性关节炎的风险效益比并不清楚，应用时须慎重。

注：患者须坚持使用NSAID直至急性关节炎发作完全缓解。同时患有其他疾病或有肝肾功能损害的患者应酌情减量。秋水仙碱的使用指南推荐发作后36小时内服用秋水仙碱。鉴于其不良反应明显，目前更倾向于小剂量治疗，即起始剂量为1.2mg，1小时后再服用0.6mg，12小时后按预防性抗炎治疗剂量（0.6mgqd或0.6mgbid）直至症状完全缓解。中、重度肾功能不全患者须减量。降尿酸方案推荐初始剂量≤100mg/d（慢性肾脏病4期及以上者为50mg/d）；每2~5周渐加量；维持最大治疗剂量（＞300mg/d）使SUA降至目标值以下，肾功能不全者，只要对其充分宣教及规律监测药物毒性反应，也可按此剂量治疗；建议用药前筛查人白细胞抗原（HLA）-B*5801基因型。别嘌醇方案促尿酸排泄方案若经单药治疗后SUA仍不能达标，指南还推荐了联合口服ULT方案，如一种XOI药物与一种促尿酸排泄药物联合使用。对严重痛风、难治性痛风或不能耐受口服降尿酸药治疗的痛风患者，可使用pegloticase。研究显示，pegloticase不仅有溶解痛风石的作用，还可改善慢性痛风性关节炎的症状、体征，但不推荐将其作为一线用药。联合用药方案单药治疗首选丙磺舒，其他包括非诺贝特和氯沙坦；尿结石病史为此类药物禁忌证；CCr＜50ml/min时不宜将丙磺舒作为一线用药；用药前及用药中须监测尿液中尿酸浓度；通过增加液体摄入、碱化尿液及监测尿液pH值预防尿结石形成急性痛风性关节炎药物治疗方案选择糖皮质激素的应用指南推荐糖皮质激素可用于控制急性痛风性关节炎症状，1-2个大关节受累者可予关节腔内注射，多关节受累或关节位置不宜接受关节腔注射者可口服泼尼松，不能口服泼尼松者可予静脉或肌肉注射甲泼尼龙（表2）。初始治疗无效的急性痛风性关节炎

指南中将疗效不理想定义为24小时内VAS改善＜20%或24小时后VAS改善＜50%。此时，应考虑急性痛风性关节炎诊断是否正确；若诊断无误，可尝试换另一类单药或加用一种药物联合治疗。目前已开始试用生物制剂治疗难治性痛风性关节炎，但白细胞介素1抑制剂的疗效尚未得到专家一致肯定。预防急性痛风发作若开始进行ULT，须进行适当抗炎治疗，以预防SUA下降过程中痛风性关节炎再次发作。预防发作首选口服秋水仙碱（0.5mg或0.6mgbid或qd，肾功能损害者酌情减量）或口服小剂量NSAID。对上述药物存在禁忌或不耐受时，可考虑使用小剂量泼尼松或泼尼松龙（≤10mg/d）。关于用药时间，只要有疾病活动迹象，就应预防性抗炎治疗。若患者存在痛风石、最近有过急性痛风发作、慢性痛风性关节炎或无法达到目标SUA浓度时，均应予药物治疗，具体用药时限未达成一致。

难治性痛风：“持续达标”

“持续