mRNA 行业白皮书 突破成药边界 mRNA技术解锁万亿蓝海市场

突破成药边界，mRNA技术解锁万亿蓝海市场mRNA药物集现代制药工业之大成，在2021年缔造了两个千亿医药神话，并种疑难病症治疗的新边疆，有望成为继小分子和抗体药物年来，多款重磅mRNA药物相续问世，在传染病和肿瘤领域mRNA又被称为信使核糖核酸，其作用机制是利用靶点/抗原编码RNA，然后系统使细胞摄取并表达编码的抗原，进而生成相应的蛋的免疫反应。而蛋白质在生命科学领域中对于人体的作结构和序列分析可以充分理解疾病的发病机制以及药物mRNA可在胞内翻译，无需进入细胞核内部，理论上所有蛋白质层面的疾病mRNA疗法进行治疗，并可以作用于传统蛋白药物（抗体等）无法触及的胞这是mRNA技术相较于其他类型药物的独特优势。同时，相比DNA疗法，mRN整合人体DNA的风险。此外，与蛋白和病毒相比，mRNA可以快速在细胞内蛋白，起效较快。并且生产简单，成本低廉，易于工业▲mRNA技术特点（资料来源：Nature）mRNA技术多方位的优点吸引了整个行业的关注，也正是因为这些优点，在20为冷门的赛道。从60年代被发现到2020年缔造神话，mRN从60年代到90年代是mRNA技术的发现认识阶段，mRNA现，1961年，Jacob和JacquesMonod提出了信使RNA假验证实了mRNA的存在，到1990年，全球首次发表动物体内描述从上世纪90年代到2019年是mRNA技术的快速积累阶段。20在人体上应用的癌症免疫治疗；2010年，mRNA领先公司Moderna成立年，LNP（Lipidnanoparticle）递送技术及核酸序列修饰技术的2019之后mRNA技术进入了快速发展阶段，mRNA新冠疫苗业化时代，其创造的巨大商业价值也让全球医学界认识到了mR根据PubMed预计，2035年mRNA市场总体规模为230亿美金，到180亿美金，2025-2035复合年均增长率（GAG▲mRNA市场规模预测（图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery）在递送技术、序列优化等不断积累下，mRNA技术实现从动物冠mRNA疫苗上市以及多款其他类型mRNA产品步入临床Ⅲ期，m从国内mRNA赛道来看，新冠疫情爆发以来，国内企业在研发竞赛。截止到2022年10月17日，新冠疫苗方面，艾博/沃获紧急使用许可，艾美疫苗、斯微生物新冠mRNA疫苗已经进团、康希诺等企业mRNA疫苗已经步入临床Ⅱ期；今年10月，云冠候选疫苗PTX-COVID19-B在头对头辉瑞新冠mRNA疫苗的I线结果。而在其他适应症领域，国内企业大都处于临床前研发注重开始逐渐偏向于新冠以外的传染病和肿瘤领域，相比床在研管线来看，三巨头各有千秋，BioNTech深耕肿瘤领域，Mod肿瘤领域布局最多，CureVac则积极的研发管线中有超过30款在研项目，涉及传染病、肿瘤学、心血管自身免疫性疾病等治疗领域。针对席卷全球的COVID-19疫情，Modern完成了新冠疫苗的序列设计和疫苗生产；63天内完成首个受试者给药FDA文件提交。2022年8月末，BioNtech和Moderna前后向FDA递交OmicModerna和默沙东达成合作，开发个性化肿瘤疫苗mRNA-4157。该疫苗可以编码床研究数据显示，mRNA-4157与K药联用治疗HPV阴性的头颈部BioNTech成立于2008年，拥有四大技术平台：mRNA疗法平台、细胞和研管线重点布局肿瘤领域，适应症包括头颈鳞癌、2020年，BioNTech与跨国制药公司辉瑞合作，率先研制出新年创造了超过360亿美元的销售额。截至目前，BioNTech的疫CARVac和细胞疗法的联合应用已在产业界崭露头角，2022年9月，Bi其mRNA肿瘤疫苗（CARVac）与自体CAR-T细胞疗法联用治疗肿瘤患者的最新临床试验数据，在21名可评估疗效的难治性缓解率为33%，疾病控制率为67%，其中1人完全缓解，6人英国国际广播电台（BBC）采访时表示，BioNTech在mRNA癌破，这让他们对未来几年的癌症疫苗充满乐观，预计mRNA癌症疫CureVac2000年成立于德国，其专注于癌症疗法、抗体疗法、苗的开发,该公司拥有4种RNA技术平台：RNActive、RNArRNAdjuvant，与Moderna、BioNTech同属全球mRNA代疗法等领域。另外，CureVac积极寻求合作扩充其产品管CureVac与myNEO达成协议，寻找肿瘤细胞表面的新抗原，以开发疫苗；6月，以3200万欧元收购荷兰肿瘤免疫疗法公司FrameCanc在肿瘤免疫疗法领域的布局。此外，CureVac还与勃林格殷格翰、礼来保存，使得mRNA药物在工艺开发、过程控制、工艺放mRNA疫苗生产工艺可以粗略划分为质粒制备及模板线性化，mRNA的罐装，包装储存运输等步骤。而整个生产过程中会产生很产、质粒纯化与线性化过程中，还是在体外转录、加帽等▲mRNA疫苗生产流程（图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery）IVT工艺是mRNA疫苗生产过程中相对核心的步骤，影响mRNA产品安全性和免疫原性的重要因素。为了优化IVT工艺以降低杂质含量，降低mRNA产品的免疫原性，可采用赛多利斯的Ambr®高通量自动化生物反应器系统，该系统能够以一次性毫升级别的罐体进行工艺开发，不仅可以减少污染的风险，保障产品生产的安全性，还可大幅提升IVT工艺优化的效率，同时较小的罐体在最后的步骤中，需要对纯化的mRNA进行超滤，这个环节亦是影响产品安全性的重要环节之一。在该环节中，赛多利斯的伽马辐照的Hydrosart®超滤膜包在配合浓度达40%的乙醇使用下，可在各种低污染的操作条件下保证安全性和纯度。此外，赛多利斯规模统一的一次性耗材贯穿整个生产流程，保证了整个流程中的无菌生mRNA生产工艺的转移和放大是实现商业化大规模生产的必经之路，虽然mRNA技术在诸多疾病治疗领域大放异彩，但目前所使用的大多数生产方式本质上仍是实验室规模，该方式生产成本过高且不足以满足大规模商业生产的需求。赛多利斯在工艺放大方面积累了丰富的经验。借助赛多利斯小规模一次性生物反应器系统（如AMBR15和AMBR250）方面的使用经验及其对生产规模系统的历史精确性，IVT工艺开发团队使用这些系统来开发用于规模放大的生产工艺。例如，采用ambr250系列具有可以快速平行放大到Biostat®STR一次性生物反应器系列的优势，为在工艺放大到GMP生产的从小到大的过程中，要保持产品的质量属性特征，需要对生产流程的关键步骤进行优化。而目前尚无标准化的IVT的工艺，转录效率和转录工艺的不统一，即使采用同样的试剂和耗材，也存在转录效率的不同，因此使用标准统一的生物反应器的技术平台以实现优化后的工艺统一，进而保持产品的质量稳定性并且提高转录效率，是放大生产的重要基础。而BIOSTATSTR®一次性生物反提供了50L，200L，500L，1000L和2000L等多种工作体积，充分保证工艺的顺利健性等问题，为实现高效率的样品处理，则需要在不同的生产规模、不同计，无需繁琐的装柱过程，可以减少工艺过程中的准备和清洁过程，从而实现快根据药典要求，mRNA原液检测要点超18项，mRNA检测流程较为复杂且成本较高。而赛多利斯CIM®整体柱技术，依靠超高的分辨率及宽广的流道设计，更适合用于pDNA和mRNA样品的分析。其分析速度较快，结合PATfixHPLC系统，可实现10min左右完成一次分析。此系统从流路设计到检测器在工艺研究阶段，需要将QbD理念贯彻整个研发过程。对原艺参数等各方面进行深入研究和影响评估，使用DoE工具另外，种子库的建立、检定及稳定性研究是IND模板制备涉及质粒构建及工程菌的使用，还应按《药典》相辉瑞/BioNtech与Moderna的新冠mRNA疫苗所创造了巨大的商业认识到了mRNA技术的巨大价值。许多医药企业开始布局mRNA赛收到了资本市场追捧，估值一路飙升，还有来几年新冠肺炎大流行的消退，新冠肺炎市场预计将萎业务下行周期，已经有越来越多的mRNA公司开始考虑布局新冠应用方向，因为mRNA疫苗相对于其他疫苗技术存在多方面优势。根据PubMed预计，预防疫苗市场规模将于2035年达到120-12021年的市场规模在570亿美金左右，由于加强针接种和降价趋冠疫苗的市场规模在50亿美金左右。其他预防疫苗预计于2024-场销售，预计2035年销售额达到70-100亿美金。短期来看，仍将来自新冠肺炎产品，而中长期来看，其他针对呼吸道合治疗性疫苗是mRNA技术的重要应用方向，Moderna、均在这一领域下重注。考虑到治疗性mRNA疫苗患者群体规模肿瘤相关抗原的疗法中可能占主导地位，因此具有巨大的市公布了其mRNA肿瘤疫苗（CARVac）与自体CAR-T细期实体肿瘤患者的最新临床试验数据，在21名可评中，总缓解率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）为67分缓解，7人病情稳定。此外，Moderna和默沙东合作开4157目前已经进入临床2期，该药物1期临床研究数据显示，mRNA-来较大的市场。在获得行业巨头的概念验证数据后，mRN考虑到上述因素，以及目标人群规模、模式之间和模式内率和更高的风险，根据PubMed预计，个性化癌症疫苗产品亿美元，而针对单一疾病的产品约为13亿美元。到2035年，mRNA治疗性药物设计的适应症较广，但与其他疗法相比，是否具有临床优楚，其研发也存在较高的临床风险。随着递送系统和基此外，mRNA蛋白替代疗法与标准重组蛋白策略相比可能术挑战近期还没有明确的解决方案，包括缺乏器官选高免疫原性。对于遗传疾病和罕见疾病，mRNA疗法可前已