心律失常药物治疗现状课件

心律失常药物治疗现状心律失常的治疗目的：消灭心律失常？改善病症？改善预后？方法：抗心律失常？基质治疗？手段：药物？非药物？评价：心律失常情况？硬终点？心律失常的药物治疗抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物平安性的重要性新的抗心律失常药抗心律失常药应用的历史抗心律失常药物在过去的20年间经历过一次大的洗牌相当多数的药物或因没有改善预后的作用，或因明显的副作用而缩小了使用范围，甚至走向消失。目前仍在广泛使用的只有很少的几个品种β－阻滞剂的应用受到了广泛的重视新药的开发十分缓慢抗心律失常药应用的历史I类抗心律失常药

CAST:心律失常抑制试验设计

CAST:

心律失常抑制试验-结果

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed

1989;321:406–12.P=0.000380CAST:

心律失常抑制试验-结果

死亡和心脏骤停CASTInvestigators.NEnglJMed

1989;321:406–12.非致命性心脏骤停或心律失常死亡其他心脏死亡非心脏或无法分类的死亡或心脏骤停总死亡或心脏骤停平均暴露时间9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)抚慰剂(n=725)No.(%)英卡尼/氟卡尼(n=730)No.(%)相对危险RR(95%CI)CAST

NEnglJMed,1991,324:781-788,1992,327：227-233结果——1374例进入莫雷西嗪试验——14天心脏骤停抚慰剂组0.5%，用药组2.6%，RR=5.6——2年生存率二组无异——莫雷西嗪组非致命性副作用明显多于抚慰剂组结论：在心肌梗死半轻度室性心律失常患者中——英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但却使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高——莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，长期服用对预后无任何益处I类抗心律失常药II类抗心律失常药：β-阻滞剂β-阻滞剂曾经作为以抗心律失常作用为主的药物进行开发在上世纪70年代，出现了很多新的品种在后来的新药研制和老药的研究中，β-阻滞剂的抗心律失常以外的作用发现得越来越多在后来的开展中，β－阻滞剂也经历了一个“吐故纳新〞的过程。早期的非选择性和具有内源性拟交感作用的品种逐渐消失，新出现的品种一般都具有非常充分的循证医学证据一局部的开发已经逐渐离开了心律失常治疗的领域，如卡维地洛，主要治疗高血压和心衰II类抗心律失常药：β-阻滞剂β－阻滞剂目前在临床中占有十分重要的地位其直接抗心律失常作用并不很强，但却是目前唯一能减少猝死并改善预后的药物，在预防中有十分重要的地位近期的指南中都把β-阻滞剂作为恶性心律失常和猝死预防的基石，在恶性心律失常的一级和二级预防中都是高度推荐使用的药物B-HAT试验AnnalsofInternalMedicine.1993;118:99心衰病人应用β-受体阻滞剂

多中心临床试验中死亡率结果β-受体阻滞剂

多中心临床试验中猝死的发生率II类抗心律失常药：β-阻滞剂“除了β－阻滞剂外，现在所有的抗心律失常药对危及生命的室性心律失常和猝死的疗效都没有经随机临床试验证实〞——?室性心律失常治疗的诊疗和猝死预防指南?该类药物作用广泛，在其他治疗领域也有重要的地位，每种药物都有不止一种适应症现在趋向把β－阻滞剂作为一类单独的药物来看待。III类抗心律失常药总死亡率研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括相关性检验P=0.030异源性检验P=0.058比数比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.87(95%Cl0.78~0.99)

心律失常/猝死研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括相关性检验P=0.00026异源性检验P=0.24比数比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.71(95%Cl0.59~0.85)ATMAIII类抗心律失常药III类抗心律失常药索他洛尔

——具有一定的β-阻滞作用

——半衰期较短，抗心律失常作用广泛

——因为有致长QT和扭转性室速的作用，应用受到一定限制

——目前用于房颤和室性心律失常的治疗

——对心功能异常者增加死亡率SWORD

病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF≤0.40，心功能Ⅲ～Ⅳ级III类抗心律失常药IV类抗心律失常药钙拮抗剂作为抗心律失常应用的药物有限，而且没有什么新的品种问世目前只有维拉帕米和地尔硫卓两种，适应症主要是终止室上速和房颤的室率控制这两种药物也有治疗高血压和心绞痛的作用心律失常的药物治疗抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物平安性的重要性新的抗心律失常药心律失常处理的原那么要考虑的问题：——是哪一种心律失常？——是否伴有器质性心脏病？——是否存在心肌缺血或心功能不全？——是否存在诱发因素？处理的原那么：——根底疾病，根底状态和诱发因素的处理——循征医学的证据——相应指南的建议——与具体患者的情况相结合处理心律失常不能只着眼于心律失常本身心律失常处理理念的变化长期处理：

——室性心律失常的长期处理

——房颤的长期处理急诊处理：

——室性心律失常的急诊处理

——房颤的急诊处理长期处理原那么原发疾病和诱因的治疗重点从长期预后的角度处理：根据循证医学的证据预防各种事件的发生，包括恶性心律失常事件有所为有所不为室性心律失常长期处理：

CAST试验的启示CAST试验是心律失常治疗领域第一个考虑远期预后的终点试验CAST试验本身无疑是失败的，但其引起了心律失常治疗理念的革命，功不可没对其结果的争论和解释持续了数年长期抗心律失常治疗的理念逐渐明确：——对心律失常要进行危险分层——明确了不同心律失常的治疗目标不同：对器质性心脏病，改善预后是重要的目标——心律失常本身的改变并非预示着相同的预后变化——治疗手段〔药物〕不同可能产生不同的结果无器质性心脏病的室性早搏应进行详细地进行心脏检查，以确定是否合并器质性心脏病假设无器质性心脏病，首先要使患者明了早搏的良性本质，消除其各种顾虑，进行心理治疗从预后角度讲不支持抗心律失常药物治疗对病症明显而一时无法耐受者，可以首选β-受体阻滞剂可短时间应用抗心律失常药，可选Ib类〔如美西律〕和Ic类〔如普罗帕酮〕以缓解病症，以利患者逐渐适应和耐受不宜选用Ia类或III类药物尽量不要用数早搏或Holter的方法来评价所谓的“治疗效果〞无器质性心脏病的室速

对“无器质性心脏病〞室性心律失常

筛查时要注意的事项猝死一级预防的临床试验 HR 97.5%CI P-ValueAmiodaronevs.Placebo 1.06 0.86,1.30 0.529ICDTherapyvs.Placebo 0.77 0.62,0.96 0.007SCD-HeFT：意向治疗患者的死亡率有器质性心脏病的室性早博有器质性心脏病的非持续性室速

可以诱发持续室速，或心肌梗死后伴EF明显下降：安装ICD〔MADIT适应症〕无条件安装者按持续性室速进行药物治疗未诱发持续室速：药物治疗〔同早搏〕TrialsTherapyStudySizeAll-causemortalityPopulation

(F-Uduration)CASCADEWeveretalAVIDCASHCIDSEmpiricalamiodaronevsguidedconventionalAADImplantabledefibrillatorasfirstchoiceImplantabledefibrillatorvsclassIII(mainlyamiodarone)Groups:implantabledefibrillator,amiodarone,metoprolol,PropafenoneImplantabledefibrillatorvsamiodaronen=202(6years)n=60(24months)n=1016(18.2months)n=346(2years)n=659(3years)IncludingresuscitatedVFandsyncopaldefibrillatorshocks47%vs60%P=0.007Includingsuddencirculatoryarrestandterminalpumpfailure14%vs35%p=0.0215.8%vs24.0%(drugs)P<0.02Propafenonelimbinterruptedduetoexcessmortality12.1%vs19.6%(druglimb)p=0.04725%vs30%(amiodarone)p=0.072CardiacarrestsurvivorsCardiacarrestsurvivorsPtsresuscitatedfromcardiacarrestorpoorlytoleratedVTCardiacarrestsurvivorsCardiacarrestsurvivorsandpatientswithpoorlytoleratedVT

抗心律失常治疗对猝死二级预防的研究汇总结论:

目前支持用ICDs进行二级预防，ICDs已成为心脏猝死病人复苏后首选的预防措施关于恶性心律失常的预防猝死二级预防房颤长期处理：自然进程和处理房颤处理流程房颤合并血栓栓塞的危险因素瓣膜性心脏病 非瓣膜性心脏病〔CHADS2评分〕 充血性心衰〔CHF〕 1分 高血压〔Hypertension〕 1分 年龄>75岁〔Age〕 1分 糖尿病〔DM〕 1分 既往卒中或TIA〔Stroke〕 2分ESC房颤指南血栓栓塞危险分层

CHA2DS2-VASc评分主要危险因素：既往卒中，TIA，体循环栓塞，年龄≥75岁临床相关非主要危险因素：心衰或中重度左室收缩功能不全〔EF≤40%)，高血压，糖尿病，女性，年龄65-74岁，血管疾病根据新的分层，ESC提出了新的抗凝治疗策略HAS-BLED出血危险评分对≥3分者，无论使用华法林还是阿司匹林，都要谨慎且密切随访房颤病人中风预防处理流程已进入临床评价的新型抗凝药物利伐沙班

阿派沙班Ximelagatran达比加群口服制剂静脉制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005

IdraparinuxESC2021房颤指南

心房颤抖的病症EHRA分级I级：无病症II级：轻度病症；日常活动不受影响III级：严重病症；日常活动受限IV级：“致残病症〞；不能进行任何日常活动ESC2021房颤指南

节律控制还是室率控制No.AtRiskStrict 303282273262246212131Lenient 311298290285255218138LenientStrictCumulativeIncidence(%)14.9%12.9%monthsRACE-II结果：宽松和严格室率控制的终点事件发生率宽松控制和严格控制的主要终点发生率满足非劣效RACE-II主要终点及其组分 宽松控制 严格控制 n=311 n=303 主要终点 12.9% 14.9% CV死亡 2.9% 3.9% 心衰 3.8% 4.1% 卒中 1.6% 3.9% 栓塞 0.3% 0% 出血 5.3% 4.5% 室率控制药物不良反响 1.1% 0.7% 起搏器 0.8% 1.4% 晕厥 1.0% 1.0% ICD 0% 0.4%2021ESC房颤指南：心率控制宽松标准：静息心率<110次/分〔IIaB〕严格标准：静息心率<80次/分〔IIaB〕抗心律失常药维持窦律的治疗原那么1.治疗的目的是为了减少房颤相关病症2.抗心律失常药物维持窦律的效力是中等程度的3.临床上成功的药物治疗是减少房颤的复发，而不是使其彻底消除4.假设单一药物治疗失败,用另一种药物那么可能会到达治疗目的5.药物的致心律失常作用以及心脏外的副作用非常常见6.选用抗心律失常药物应首先考虑其平安性，其次是疗效根据根底病理情况选择抗心律失常药房颤的上游治疗57HealeyJSetal.JAmCollCardiol2005;45:1832-1839.CHF: 0.56(0.37–0.85)HTN: 0.88(0.66–1.19)MI: 0.73(0.43–1.26)AF: 0.52(0.35–0.79)ACEI: 0.72(0.56–0.93)ARB: 0.71(0.60–0.84)Total: 0.71(0.59–0.85)00.20.40.60.811.21.4ACEI/ARBbetterControlbetter11个研究47,457例CHF:4个;10,314例

MI:2个;10,441例HTN:3个;26,403例AF:2个;299例 预防房颤的荟萃分析缬沙坦预防房颤复发试验：GISSI-AF

NEnglJMed.2021Apr16;360(16):1606-17.结果:入选1442例.所有预设亚组分析的结果均相似结论:用缬沙坦治疗不能减少房颤的复发药物房颤复发（％）超过1次发作缬沙坦51.426.9安慰剂52.127.9p0.730.34ACTIVE-I：卒中/心梗/心血管死亡累积危险发生率0.40.30.20.10.0012344.5抚慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184195422039123925364736692736278121602169HR=0.99p=0.8465.4％/年ACTIVE-I：心衰住院累积危险发生率0.200.150.100.050.0012344.5抚慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184132417938413896360936542691276921252161HR=0.86p=0.018房颤上游治疗虽然没有证实任何治疗可以预防房颤的发作，但在基质疾病治疗中起到关键作用ESC2021房颤指南中仍将RAAS系统阻断剂作为可以改善预后的措施使用心律失常急诊处理原那么原发疾病和诱因的治疗心律失常：以血流动力学状态为处理的根本依据

——终止心律失常：有些心律失常本身可造成非常严重的血流动力学障碍，终止心律失常成了首要和立即的任务。

——改善血流动力学状态：有些心律失常不容易立刻终止，但快速的心室率会使血流动力学状态恶化，减慢心室率可使病人情况好转，如快速房颤、房扑。处理与心律失常有关的问题心律失常处理程序不稳定：电复律〔2021年心肺复苏指南〕心律失常处理程序

稳定：12导联心电图，用药

〔2021年心肺复苏指南〕血流动力学稳定的宽QRS心动过速

诊断步骤第一步：评价血流动力学状态——不稳定者应考虑直接电复律第二步：血流动力学稳定——12导联心电图——室性心动过速——室上性心动过速伴差传——旁路参予的心动过速第三步：心动过速是否规那么——规那么：室速，室上速伴差传——不规那么：房颤伴差传，预激，多行室速〔包括扭转性室速〕在诊断不清时，可以诊断“宽QRS心动过速〞血流动力学稳定的宽QRS心动过速血流动力学稳定的宽QRS心动过速

处理步骤低血压：推注快时可发生。除了心肺复苏外，尽量缓慢注射，必要时半小时内滴入负荷量心动过缓：一般不严重，少数需要处理静脉炎：尤其是使用小静脉。发生后必须更换输注位置，并用硫酸镁或如意金黄散外敷肝功能损害：最为严重，发生率可达10%。在用药后第二天或第三天药复查肝功能。出现异常要停药，并给予保肝药多形性室速一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤血流动力学不稳定者应按室颤处理血流动力学稳定者应鉴别有无QT延长

——伴QT延长者为扭转性室速

——不伴有QT延长者为多形性室速二者的鉴别十分重要，将直接影响急诊处理

Tdp持续发作间歇依赖现象QT间期，异常u波随前一次RR间期不等出现规律的变化，即所谓短——长——短周期变化

——长间歇后QT更长，T,u波异常更明显

——间歇越长，其后发生室早或Tdp的可能越大

——产生这种间歇依赖现象的最常见原因是早搏后的代偿间歇，也可由窦停搏，甚至窦性心律不齐所致

——细小的RR变化可引起很明显的T，u异常间歇依赖现象长间歇长间歇后的Tu波短间歇短间歇后的Tu波长间歇长间歇后Tu，并诱发TdpQT延长的原因先天性QT延长综合征——为遗传性疾病，由基因突变所致获得性QT延长：——有诱发因素——局部也与基因表达有关：hERG基因表达的抑制

获得性长QT综合征的原因心源性心律失常〔完全心脏阻滞，严重心动过缓性心律失常〕，心肌缺血，心肌炎，低体温代谢性电解质紊乱〔低钾血症,低镁血症,低钙血症〕，酗酒，可卡因或有机磷化合物中毒，神经性厌食症或贪食症，甲状腺功能低下，液体蛋白饮食神经源性脑卒中，脑炎，蜘蛛膜下腔出血，创伤性脑损伤，自主神经系统疾病,人类免疫缺陷疾病药源性长QT：

可引起长QT的药物抗惊厥药磷苯妥英非氨酯抗组胺药氮卓斯汀克立马丁阿司米唑抗感染药金刚烷胺克拉仙霉素氯奎瞵甲酸红霉素氯氟菲醇甲氟奎莫西沙星喷他眯施帕沙星奎宁SMZ酮康唑依曲康唑抗肿瘤药三苯氧胺心血管：抗心律失常药胺碘酮溴苄胺丙壁胺氟卡胺依布利特普鲁卡因胺奎尼丁索他洛尔l多非利特钙离子通道阻断剂苄普地尔lIsrapidine尼卡地平消化系统用药西沙比利药源性长QT：

可引起长QT的药物利尿药吲达帕胺莫西普利l/HCTZ激素善得定Vasopressine免疫抑制剂他克莫司周期性偏头痛：5-羟色胺受体激动剂Zolmitriptar那拉曲坦舒马曲坦肌肉松弛剂替扎尼定麻醉性去毒剂Levomethadyl精神治疗药物：

抗抑郁剂

抗精神分裂症药

抗焦虑剂

抗躁狂药阿米替林地昔帕明氟西汀米帕明文拉法辛

氯丙嗪氟哌啶醇匹莫其特喹硫平利哌利酮甲硫达嗪

多虑平

锂剂呼吸：拟交感神经药沙美特罗镇静/催眠药水合氯醛长QT引起扭转性室速的处理多形性室速的特点一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤一般都有诱因，如缺血，缺氧，急性心衰等没有QT延长，没有短——长——短特征患者多存在窦速往往是一个早搏后直接诱发多形性室速多形性室速QT=400ms多形性室速2021年心肺复苏指南

心脏骤停抢救2005年AHA心肺复苏指南

对抗心律失常药物的定位关于药物的使用：优先原那么在心脏骤停中，根底心肺复苏和早除颤是第一位重要的，用药是第二位重要的在心脏骤停的治疗中，没有很强的证据支持药物的使用在CPR和除颤之后，抢救者可以开始建立静脉通道，考虑药物治疗，建立高级气道室颤/无脉搏的室速所有患者

室颤 心脏停搏或

PEA转成室颤ROSC无ROSC患者的入院存活率%抚慰剂入院存活率P=0.009P=0.04P=0.04P=0.03P=0.08心肺复苏(VF/无脉VT)血流动力学稳定VT推注剂量300mg/次150mg（300mg）/次速度快速缓慢（≥10分钟）静脉维持循环未恢复不需维持常需维持日期静脉剂量口服剂量合计累计剂量心率血压QTc备注2/1115604001960196072110/600.42VT4阵3/119806001580354068102/580.44没有严格的药理学试验指导静脉与口服的接替方法静脉应用的时间越长，剂量越大，口服的开始剂量越小

静脉用药一般3-4天可以考虑从静脉使用的当天就开始口服

如果患者不具备口服的条件，可以延长静脉的使用时间

抗心律失常联合用药根底疾病和诱发因素的治疗十分重要在电转复之前一般只用一种抗心律失常药，不主张续惯用药，不主张联合抗心律失常药，防止不良的药物相互作用和促心律失常作用在一种抗心律失常药无效后，下一项考虑一般是电转复只有顽固的反复发生的恶性心律失常才考虑联合用药抗心律失常联合用药AMI合并室早、短阵室速在应用再灌注，抗血小板、β阻滞剂、ACEI治疗前被认为是VF先兆现代流行病学资料没有显示短阵室速能明确增加持续VT、VF除非导致血流动力学恶化，否那么可以观察，不需治疗2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南

持续室速急性的室率和节律的控制目的：1，防止血栓-栓塞事件2，迅速改善心脏的功能方法：1，考虑恢复患者的窦性节律〔对于病症比较严重的患者〕2，紧急控制患者的心室率〔对于大多数患者〕2021年ESC房颤指南

房颤复律抗凝流程图主要变化：紧急转复，无论房颤发生多长时间，都要抗凝〔肝素或LMWH〕急诊房颤的血栓栓塞预防ESC2021房颤指南

急性控制心室率需要转复的血流动力学不稳定的房颤合并心肌缺血：心肌梗死急性期，不稳定心绞痛有病症的低血压：如肥厚梗阻性心肌病急性心衰合并低血压或休克预激合并快速房颤以上情况一般指新发生的或阵发房颤。永久性房颤一般不包括在内ESC2021房颤指南

复律方法的选择急诊房颤转复时抗心律失常药的选择药物转复AF

2006与2021年指南推荐级别药物给药途径转复率（%）2006指南2010指南

多非利特口服IA?

氟卡胺静脉口服67-9294IAIAIAIIaB

依布利特静脉71IAIIbA

普罗帕酮静脉口服41-9194IAIAIAIIaB

胺碘酮静脉40-60IIaAIA室率控制和转复使用相同的方法，但转复需要的时间长，剂量大：——静脉负荷，5～7mg/kg静注30-60min〔不要快！〕——然后以1mg/min持续静滴，直至室率控制〔转复需要1.2～1.8g/d〕

房颤转复：普罗帕酮只可用于没有严重器质性心脏病，特别是没有心肌缺血和心衰的患者静脉使用1.5-3mg/kg，分次静注。600mg顿服需要严密监测血压和心电图伊布利特转复房颤/房扑转复率31％－87％起效快，一般在1小时左右1mg系时候缓慢静注，无效15分钟后重复本卷须知：除外QT延长、低钾不良反响：尖端扭转室速〔3％－5％〕。用药后需在位观察4小时心律失常的药物治疗抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物平安性的重要性新的抗心律失常药抗心律失常药物平安性促心律失常作用促心律失常作用促心律失常作用在有器质性心脏病，有心功能不全或合并心肌缺血的患者中特别严重此时抗心律失常药物的治疗作用可能减弱，副作用发生率明显增加除了药代动力学方面的一些原因外，电解质紊乱，其他药物的协同等可能起到很大的作用，严重限制了其应用?获得性长QT间期综合征的防治建议?——中国心血管病杂志2021年11月，第38卷，第11期心律失常的药物治疗抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物平安性的重要性新的抗心律失常药新的抗心律失常药在抗心律失常领域，新药成功