时间药理学教材

2024/6/301第五章时间药理学及临床合理用药CHRONOPHARMACOLOGYAND

RATIONALMEDICATION2吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续15～17h，而19：00时给药则只能维持6～8h。给药时间与疗效有密切关系。3度冷丁早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍。6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为605±236ml/min。18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min。药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。4消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延长40％。青霉素皮试，阳性反应率在7：00时～11：00时最低，23：00时最高。糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。心脏病人对强心苷的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。

5第1节时间药理学的研究对象与内容时间药理学（chronopharmacology，时辰药理学）生物周期性（bioperiodicity

）近日节律性（昼夜节律）、近年节律性几个概念Chronopharmacology：研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系的科学。Bioperiodicity：机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，主要包括近日节律(昼夜节律circadianrhythm)和近年节律(circannualrhythm)7口服药物→药物临床效果：药剂学相药动学相药效学相药物治疗学相8有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程(药剂学相)。成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程(药动学相)。到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程(药效学相)。药理作用出现后，与其他各习素相互影响，产生临床效果的过程(药物治疗学相)。9研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药效学。应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能局限于笼统的“剂量反应关系”，应将“剂量反应关系”分解为“剂量浓度关系”和“浓度反应关系”来讨论。10机体节律性对药代动力学的影响几个药动学参数：Tmax;Cmax;AUC;t1/2;CL;Vd11机体节律性对药物吸收的影响

一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。

茶碱

9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的Tmax短；Cmax高12机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响

9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短；且此时地西泮总浓度及血浆蛋白结合率均比较高。禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)14机体节律性对药物代谢的影响动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概与肾上腺皮质激素的节律性相关联。15某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。16机体昼夜节律性对药物排泄的影响

尿的pH有昼夜节律性。（活动期高，休息期低）水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。（白天排泄快）庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。17第2节机体节律性对药效学的影响机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效果、毒性也有影响（1）胆固醇合成酶系统夜间合成增加；（2）甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；（3）黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作18第3节时间药理学的实际应用在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗（chronotherapy)；这个研究领域叫时间治疗学(chronotherapeutics)。近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。19高血压人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2一3时最低。一般降压药的作用是在服药后0.5h出现，2-3h达峰。高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。20糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时~9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。治疗糖尿病21治疗缺血性心脏病

心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:00~12:00不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效22心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。治疗心力衰竭23抗哮喘药物β2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。糖皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨7～8时)一次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为3～4次的给药方法轻得多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。

图：24h人体对胰岛素的需求量26尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应进餐后血糖变化规律人体在生理状况下，进餐后1小时左右体内血糖浓度达到高峰，随后逐渐被机体吸收或转化为糖原，储存于肝脏和其他组织中，3小时后血糖浓度趋于正常。磺脲类:

通过刺激胰岛

细胞释放胰岛素并抑制胰岛

细胞分泌高血糖素经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用。如果下餐未按时进餐易出现低血糖。宜格列本脲(优降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪口服降糖药服用时间

双胍类降血糖药

通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用不引起低血糖症苯乙双胍(降糖灵)二甲双胍(苯甲福明)

－葡萄糖苷酶抑制剂

在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小，因此只有进食同时服用才能产生治疗效果阿卡波糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇噻唑烷二酮类(TZDs)：胰岛素增敏剂为PPAR2γ的强效激动剂。它们通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改善糖代谢而使血糖下降，能够降低膳食前后血糖和循环胰岛素的水平。日服药1次，在空腹或进餐时服用均可。罗格列酮(文迪雅)与吡格列酮格列奈类格列奈类药物作用机制类似磺酰脲，作用快于磺酰脲类。。餐前服药，刺激胰岛素快速释放，且作用强度与血糖水平正相关，因而可有效地模拟胰岛素生理分泌，从而能更好地控制血糖波动，且很少发生低血糖反应。本类药进餐前1min～15min以内服药，不进餐不服药。瑞格列奈(Repaglinide、诺和龙)33正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。人骨髓细胞的DNA合成在8-20时最多，0一4时最少。人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。抗肿瘤药物34

不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案。抗癌治疗

目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳36抗结核药结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物,应以上午一次顿服为佳,此即“冲击疗法”。

37抗贫血药

富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚8时服用最佳,因此时的吸收率比早晨8时要高一倍左右,且可延长疗效达3～4倍。治疗胃溃疡1.西米替丁(H2受体阻断剂)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多)2.奥美拉唑(质子泵抑制剂)：有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服39第4节药物毒性的昼夜节律茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在白昼(12～16时)最大。毒毛旋花子素K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时最大。书中一般记载的普萘洛尔半数致死量的数值(小鼠腹腔注射为125mg／kg)，只有在11时进行才是正确的，而偏离此时间用药，毒性都较大。40昼夜节律的毒性改变还受近年节律的影响。E600(对氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。在作半数致死量测定时，应注明何年何月何日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相同的数值可能毒性并不相同。41时间药理学与新药研发脉冲给药及脉冲控释制剂用自动微量脉冲输液泵(如GrasebyMS16泵)进行定时定量给药脉冲控释制剂定时塞脉冲胶囊智能给药系统血糖敏感给药系统pH敏感给药系统电敏给药系统同一药物在相同剂量下

可能对男女患者产生不同的效果

药物作用的个体差异可掩盖其性别差异药物代谢性别差异的因素包括激素的作用、饮食、生活习惯、日照时间等绝经前妇女对许多药物的代谢都比男性快，如茶碱、红霉素、苯妥英类衍生物等；但对抗抑郁药的代谢较慢钾通道阻滞药对女性的作用比对男性强特非那定引发年轻妇女尖端扭转型

室性心动过速

部分年轻妇女服用抗组胺药特非那定(terfenadine)后，引发致命的尖端扭转型室性心动过速特非那定引起的心律紊乱，是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期延长QT间期：从QRS波群的起点至T波终了，代表心室除极和复极全过程所需要的时间。心率越快，QT间期越短。药物诱导尖端扭转型室性心动过速的发生率，抗心律失常药物男性为30%，女性为70%；非抗心律失常药物男性为32.8%，女性为67.2%。女性的QT间期比男性长由于对药物反应的不同，妇女心脏对药物的敏感度比男性高出一倍青春发育前期，男女的QT间期都是一样的；从青年时期开始，男性QT间期逐渐变短，是性激素的变化影响了细胞钾离子通道的活性大约有40种药物可延长QT间期可引起QT间期延长的药物抗心律失常药物：奎尼丁、普鲁卡因酰胺、乙胺碘呋酮,利多卡因抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、氯氮平、氟哌利多三环类抗抑郁药：去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平抗生素：红霉素、克拉霉素消化道动力药：莫沙必利激素分泌脉冲波动性的不同

导致药物代谢的差异

人体P450有40~50种不同的亚型每一个体表达的P450数量不同男女表达不同的P450亚型，或表达相同的P450亚型，但数量不同P450s的表达是由生长激素决定的

在P450s的生理周期内，女性的生长激素分泌脉冲数更多，较小而连续；男性的分泌脉冲较大而间断,只有当激素分泌脉冲发生变动时，细胞才有应答

细胞色素CYP3A4和转运因子P-GP共同完成药物代谢多数药物由CYP3A4分解，转运因子则负责将药物从那些并没有发生病变的细胞中运走

女性肝脏P-GP较男性少，而CYP3A4的活性较男性强

CYP3A4活性的性别差异可能与类固醇激素的性别差异有关，类固醇激素(如雌激素和黄体酮)是CYP酶的竞争性抑制剂

苯妥英类抗惊厥药用于治疗癫痫发作，但是由于它在妇女月经前清除很快，癫痫常在此阶段发生；因此，部分妇女需改用卡马西平51总结

生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗效却降低毒性)有重大意义。应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。药物矛盾反应药物治疗某种疾病时，出现了与该药物药理作用相反的矛盾现象抗过敏药物导致过敏异丙嗪、氨苯那敏引起皮炎、药疹糖皮质激素引起皮疹、过敏性休克利尿药导致水肿氢氯噻嗪导致血钠减少，刺激醛固酮分泌增加，保钠>排钠硝苯地平诱发心绞痛

在扩张冠状动脉和增加冠状动脉循环血流量的同时，能反射性引起交感神经兴奋性增强，加快窦性节律，增加心肌耗氧量而诱发心绞痛。普萘洛尔导致高血压、心绞痛低肾素患者在受体阻断后，效应相对增强甘露醇引起颅内压增高部分甘露醇通过BBB，在脑内滞留INH+RFP出现类赫氏反应或“暂时性恶化”杀灭TB后，内毒素释放，引起变态反应，结核结节增多肝素诱发血栓形成血清中糖蛋白Ib缺乏时，肝素引起血小板凝集，出现血栓抗心律失常药物的致心律失常作用

奎尼丁、普鲁卡因酰胺抑制细胞的除极反应，使ERP及APD延长、传导速度减慢、4相自动除极速度减慢等，进而引起Q-T间期延长

受体阻滞剂抑制CA加快心室肌除极速度的效应，使各部心肌传导不一致，促成折返性心律失常降压药致高血压

受体阻断剂：β受体阻断后，α受体活性相对增强，导致外周血管收缩。此外，普萘洛尔还可阻断肾脏的β受体，抑制肾素的合成与释放，使血浆肾素浓度进一步下降，从而对去甲肾上腺素更加敏感。

酚妥拉明：具有拟交感作用的血管舒张剂，在机体缺氧时，血管平滑肌对儿茶酚胺作用相对不敏感，使药物对心脏的拟交感作用增强，导致血压升高；在缺氧情况下，以阻断

2受体为主，导致去甲肾上腺素的释放量增加，血压升高平喘药引起气喘加重

异丙肾上腺素：少数病人吸入后可出现哮喘加重（1）异丙肾上腺素的中间代谢产物3-甲氧基异丙肾上腺素具有

受体阻滞作用，当用药量过大时，则在体内蓄积（2）长期应用

受体兴奋剂，可使哮喘病人和正常人白细胞上的

受体数量减少、活性降低，气道反应性增高西咪替丁诱发或加重溃疡病

西咪替丁抑制胃酸分泌后，胃内pH值升高，继发白色念球菌感染抗过敏药引起变态反应

肾上腺皮质激素、扑尔敏、苯海拉明等抗过敏药均可引起变态反应肾上腺素也可引起过敏性休克，可能为患者对添加剂焦亚硫酸钠过敏有关西咪替丁可引起荨麻疹、皮肤瘙痒及过敏性休克利尿剂所致水肿

氢氯噻嗪引起血钠降低，刺激醛固酮分泌，保钠作用大于排钠作用，引起水肿加重速尿使血浆肾素活性及醛固酮激活过多，引起钠水潴留长期应用速尿可引起暂时性肾功能减退肝硬化及肾病综合征患者大量应用强利尿剂时，应用利尿药后水肿加重，可考虑是利尿药所致，应与肝、肾、心性水肿及其他类型水肿相区别，并及时停药或改换其他利尿药。抗心绞痛药物的致心绞痛作用

硝酸甘油：诱发心绞痛的可能机制：①用量过大致血压过低，使冠脉灌注压过低②兴奋交感神经，心率加快，心肌收缩力增强③长期、大量应用硝酸甘油，机体产生耐受性及依赖性，突然停药或减量时，不能有效扩张血管，甚至引起冠状动脉痉孪④舌下或经冠状动脉直接注入硝酸甘油均有直接收缩冠状动脉作用硝苯地平：①在冠脉狭窄的基础上，血压大幅下降，使冠脉灌注压下降②反射性心率加快，使冠状动脉灌注时间缩短③引起冠状动脉内窃流，加剧局部心肌缺血④长期应用可使细胞内钙离子耗蝎，而细胞外钙正常，从而增加跨膜钙梯度，突然停药使进入细胞内钙增加，引起冠状动脉痉孪普萘洛尔①

受体被阻滞后，

受体相对增强，使冠状动脉收缩②部分患者因

受体阻断，

受体作用增加，引起血压增高③久用突然停药使

受体上调，对内源性CA的敏感性增高④使CA清除速度减慢，血中浓度增高，突然停药使交感神经张力增加药源性心绞痛可引起心绞痛的药物抗心绞痛药：硝酸甘油、硝苯地平、地尔硫草、维拉帕米、普萘洛尔抗高血压药及血管扩张剂：肼苯哒嗪、酚妥拉明、潘生丁、罂粟碱、氨茶碱拟交感神经药：肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄素、苯丙胺药源性心绞痛

强心药：强心苷、多巴胺、多巴酚丁胺子宫收缩药：脑垂体后叶素、麦角、麦角新碱口服避孕药其它：氢化考的松、组织胺、非那西丁、三环类抗抑郁药、消炎痛（吲哚美辛）、甲状腺素、胰岛素、青霉素、吐根碱等药源性心纹痛的机制

1、反跳现象(Reboundphenomenon)