醛固酮在高血压CKD中的危害

关于醛固酮在高血压CKD中的危害Index醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案高血压合并CKD患者的优选CCB第2页,共43页，星期六，2024年，5月中国超过15%的高血压患者合并CKD采用前瞻性高血压基线调查了中国部分地区的26,655例高血压患者，了解中国高血压患者相关危险因素、靶器官损害及并存疾病(心、脑、糖尿病及肾病)的发生率以及不同危险分层和不同高血压类型的分布状态，并观察4周、12周经药物治疗后总体人群和不同危险分层及不同高血压类型患者高血压治疗达标情况戚文航等.中华心血管病杂志.2007;5:457-60.第3页,共43页，星期六，2024年，5月随着血压升高，CKD患者罹患CVD风险增加NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701第4页,共43页，星期六，2024年，5月高醛固酮血症导致高血压RossiGB.HypertensRes.2011;34(1):43–46第5页,共43页，星期六，2024年，5月醛固酮在高血压心肾损害中发挥重要作用AbassiZ,etal.BiochemPharmacol.2009Oct15;78(8):933-40.第6页,共43页，星期六，2024年，5月醛固酮介导血管炎症的发生BlasiER,etal.KidneyInt.2003May;63(5):1791-800*P<0.05OPNMCP-1IL-1βIL-6第7页,共43页，星期六，2024年，5月醛固酮介导氧化应激的发生35%P<0.01KeidarS,etal.Circulation2004,109:2213-2220第8页,共43页，星期六，2024年，5月醛固酮显著增加心肌的纤维化与盐水组相比：**P<0.001;†P<0.01WT：野生型鼠；APNKO：脂联素缺乏鼠SamF,etal.Endocrinology.2010;151:322–331第9页,共43页，星期六，2024年，5月醛固酮呈浓度依赖性诱导细胞凋亡与对照组相比：*P<0.0001§P<0.001;与10-8mol/L相比：†P<0.0001;与10-7mol/L相比：‡P<0.01ManoA,etal.Circulation2004,110:317-323第10页,共43页，星期六，2024年，5月醛固酮介导的炎症、氧化应激、纤维化和细胞凋亡导致心肾损害SchrierRW,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Jun;5(6):1132-40第11页,共43页，星期六，2024年，5月醛固酮对于中国高血压合并CKD患者

而言更为重要第12页,共43页，星期六，2024年，5月中国人群盐摄入量较高UeshimaH

,etal.JHumHypertens17:631-639第13页,共43页，星期六，2024年，5月约60%的中国高血压患者属于盐敏感性刘治全等.高血压杂志.1998;6(1):30-4第14页,共43页，星期六，2024年，5月醛固酮水平增高导致盐敏感性高血压的发生FujitaT.JMolMed.2008;86:729–734第15页,共43页，星期六，2024年，5月高盐饮食和醛固酮过多促进高血压患者肾功能恶化PimentaE,etal.Hypertension.2008;51:339-344第16页,共43页，星期六，2024年，5月Index醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案高血压合并CKD患者的优选CCB第17页,共43页，星期六，2024年，5月降压治疗、延缓CKD进展、降低CVD风险,是高血压合并CKD患者的三大治疗目标ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87ChobanianAV,etal.JAMA2003,289(19):2560-72中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616LeveyAS,etal.AmJKidneyDis.2004;43(5Suppl1):S1-290.JNC72007ESC/ESH高血压指南K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南

治疗目标严格控制血压延缓肾病进展降低心血管疾病风险2010中国高血压防治指南第18页,共43页，星期六，2024年，5月指南推荐：CKD患者应严格控制血压指南时间

收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）高血压指南ESC/ESH2007<130(尿蛋白>1g/d者可更低)<80(尿蛋白>1g/d者可更低)JSH2009<130(尿蛋白>1g/d：<125)<80(尿蛋白>1g/d：<75)中国2010<130<80CKD指南K/DOQI2004<130<80英国NICE2008<140(ACR≥70mg/mmol：<130)<90(ACR≥70mg/mmol：<80)OGIHARAT,etal.HypertensRes2009;32:3–107..ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004,43(5Suppl1):S1-290..uk/nicemedia/live/12069/42117/42117.pdfACR：尿蛋白/尿肌酐比第19页,共43页，星期六，2024年，5月问题1：RAAS阻断剂是指南推荐高血压合并CKD患者的首选降压药物中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616第20页,共43页，星期六，2024年，5月RAAS阻断剂长期治疗可出现“醛固酮逃逸”StruthersAD.Heart.2004;90:1229-1234血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素II醛固酮血钾醛固酮但……第21页,共43页，星期六，2024年，5月问题2：临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压药物可产生对肾功能不利的不良反应对肾功能不利中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616第22页,共43页，星期六，2024年，5月RAAS阻断剂和保钾利尿剂是导致高钾血症的独立危险因素IndermitteJ,etal.DrugSaf.2007;30(1):71-80.保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通高钾血症的定义：血钾≥5.0mmol/L第23页,共43页，星期六，2024年，5月醛固酮拮抗剂治疗高血压合并CKD患者，可导致血钾升高和肾功能恶化PisoniR,etal.JHumHypertens.2011Jun16.doi:10.1038/jhh.2011.60.[Epubaheadofprint]第24页,共43页，星期六，2024年，5月DHP-CCBs具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可阻断醛固酮诱导的受体活化一项来自Pfizer全球研发中心的报告显示，DHP-CCBs具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用，可以阻断醛固酮诱导的受体活化DietzJD,etal.Hypertension.2008;51:742-48药物浓度(μmol/L)第25页,共43页，星期六，2024年，5月CCBs导致高钾血症的风险显著低于ACEIWeinbergJM,etal.ArchInternMed.2009Sep28;169(17):1587-94第26页,共43页，星期六，2024年，5月问题3：

高血压合并CKD患者常需要联合治疗UKPDS:英国糖尿病前瞻性研究;ABCD:糖尿病患者血压合理控制研究;MDRD:肾脏病饮食改良研究;HOT:高血压理想治疗研究;AASK:非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究DBP：舒张压；MAP：平均动脉压BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-61.AASK MAP<92目标血压(mmHg)抗高血压药物平均使用数量1UKPDS DBP<85ABCD DBP<75MDRD MAP<92HOT DBP<80试验234第27页,共43页，星期六，2024年，5月2010中国高血压防治指南推荐高血压合并CKD患者联合降压治疗方案中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616第28页,共43页，星期六，2024年，5月AHA声明：ACEI联合利尿剂是急性肾功能衰竭的诱因之一SchoolwerthAC,etal.Circulation.2001;104:1985-91.但……第29页,共43页，星期六，2024年，5月RAAS阻断剂+CCBs？第30页,共43页，星期六，2024年，5月CCBs与RAAS阻断剂联合，作用互补高血压：外周血管收缩CCBs外周血管舒张引起血压下降醛固酮水平增高AngⅡ增高血压下降刺激压力感受器激活RAAS和SNSACEI/ARB外周血管阻力降低：

联合用药有效降低血压抑制外周血管平滑肌收缩

StantonT,etal.JHumHypertens2002;16:75-78KennethA.etal.AmJHypertens2004;17:793-801第31页,共43页，星期六，2024年，5月FACTS研究：CCBs(波依定®)联合ACEI

降压达标率高达80%ChenYY,etal.JournalofPekingUniversity.2007;39(6):619-23.血压达标率（%）78.778.679.002040联合氢氯噻嗪（n=91）联合美托洛尔(n=84)联合赖诺普利（n=84）8W80.280.574.112W60血压达标：BP<140/90mmHg血压达标率在三组间两两比较无统计学差异80100第32页,共43页，星期六，2024年，5月ACEI/CCBs较单药治疗减少高血压伴糖尿病肾病患者的尿蛋白BakrisGL,etal.KidneyInt.1998;54(4):1283–9.尿蛋白(mg/d)时间(月)CCBs(n=11)ACEI(n=12)联合组(n=14)*联合组与两单药组相比：P<0.05**160013001000700400基线36912第33页,共43页，星期六，2024年，5月CCBs(非洛地平)联合ACEI延缓高血压伴非糖尿病肾病患者疾病进展HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65第34页,共43页，星期六，2024年，5月ACCOMPLISH研究：ACEI/CCBs较ACEI/利尿剂降低高血压患者心血管事件发生及死亡风险达20%JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-28.一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和冠脉血运重建的心血管复合终点发生主要终点事件的患者(%)HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)风险降低20%时间（月）P<0.001ACEI/利尿剂(n=5762)ACEI/CCBs(n=5744)679552061218243036421614121086420第35页,共43页，星期六，2024年，5月Index醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案高血压合并CKD患者的优选CCB第36页,共43页，星期六，2024年，5月不同DHP-CCBs对盐皮质激素受体

的作用强度IC50，半数有效抑制浓度；SE，标准误不同DHP-CCBs阻断盐皮质激素受体活化的程度不同非洛地平、尼莫地平最强，氨氯地平最弱非DHP-CCBs无此作用DietzJD,etal.Hypertension.2008;51:742-48第37页,共43页，星期六，2024年，5月CCBs(非洛地平)显著增加尿醛固酮排泄KATZMANPL,etal.Br.J.clin.Pharmac.1986;21:633-640.第38页,共43页，星期六，2024年，5月以非洛地平为基础的联合降压治疗可降低伴肾功能损害的难治性高血压患者血压

HerlitzH.KidneyIntSuppl.1992;36:S110-3治疗前6个月12个月24个月收缩压

250200150100500舒张压血压（mmHg）217123146909115192153n=8第39页,共43页，星期六，2024年，5月HOT-肾病亚组分析：

以非洛地平为基础的联合方案治疗伴肾功能受损的高血压患者，有效降压血肌酐>1.5mg/dl的患者(n=470)RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25470例基线血肌酐>1.5mg/dl的高血压患者第40页,共43页，星期六，2024年，5月HOT-肾病亚组分析：以非洛地平为基础的联合方案对肾功能无不良影响RuilopeLM,etal.