2022ip1617固体分散包合物

第三篇药物制剂的新技术与新剂型第16章固体分散技术第17章包合技术第18章微粒分散体系的制备技术微囊与微球脂质体与类脂囊泡聚合物胶束纳米乳与亚纳米乳纳米粒与亚微粒溶出度与生物利用度片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂为慢，其生物利用度稍差些；生物利用度bioavailability

是指药物被机体吸收进入循环的相对量和速率，用F表示，F=（A/D）X100%,A为进入体循环的量，D为口服剂量。

知识目标

掌握包合物、固体分散体以及微囊与微球的概念和特点；掌握固体分散体常用载体材料

熟悉常用的包合材料，包合物的制备方法；固体分散体的类型，制备方法；微囊囊心物与囊材特点；

了解包合物的验证；固体分散体的速释与缓释原理、物相鉴定方法；Demands

能制备并描述包合物、固体分散体的优缺点及在药物制剂中的应用能力目标Demands概述（定义、特点）载体材料类型制备速释缓释原理物相鉴定第16章固体分散技术

第一节固体分散技术一、概述1.固体分散体（soliddispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。固体分散技术

固体分散技术1961年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。

依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高。Noyes-Whitney方程假设（散）描述药物的溶出速度：式中：K-溶出速度常数S-溶出界面面积

D-药物的扩散系数CS-药物的溶解δ-扩散边界层厚C-药物的浓度V-溶出介质的量

在一定条件下当Cs》C时，方程可简化为：2.固体分散技术的特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物的吸收和生物利用度；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。双炔失碳酯-PVP共沉淀物有效剂量小于市售普通片的一半硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙基纤维素吲哚美辛-PEG6000固体分散体丸有效剂量小于市售普通片的一半米索前列醇-EudragitRSorRL固体分散体稳定性提高二、载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料(一)、水溶性载体材料聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的熔点（50-63ºC），化学性质稳定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，易但吸潮。其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。(二)、难溶性载体材料

纤维素类：乙基纤维素（EC）是一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。

聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit(尤特奇

)

（包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等(三)、肠溶性载体材料聚丙烯酸树脂类：常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂（Eudragit

R/L），前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP)，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。三、固体分散体的类型简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。1.熔融法2.溶剂法3.溶剂-熔融法4.溶剂-喷雾5.研磨法四、固体分散体的制备方法1.熔融法

方法：

关键：迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成2.溶剂法

特点：共沉淀物；不加热，适于对热不稳定、易挥发药物；用溶剂、成本高，残留溶剂对人体有害，易引起药物重结晶。

方法：药物载体材料加热剧烈搅拌迅速冷却骤冷成固体熔融药物载体材料有机溶剂蒸去有机溶剂干燥共溶四、固体分散体的制备方法3.溶剂-熔融法

方法：

特点：受热时间短，产品稳定，质量好；适用于小剂量、液态药物。

载体：PEG、有机酸等。药物溶液熔融载体熔融固化即得四、固体分散体的制备方法4.喷雾/冷冻干燥法

方法：

特点：受热时间短，适于对热不稳定药物

载体：各种类型5.研磨法

方法：

特点：不加热，无溶剂，降低药物粒度或形成氢键

载体：MCC、乳糖、PVP、PEG等药物溶液熔融载体强力研磨即得药物溶液熔融载体共溶喷雾或冷冻干燥四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法6、双螺旋挤压法：药物+载体--混合--双螺旋挤压机--混合、捏制--固体分散体无有机溶剂两种以上载体材料制备T低于药物熔点和载体材料的软化点药物不易破坏，制得的SD稳定。应注意的问题：１.适用于小剂量的药物；固体药物：5%--20%，液态药物：〈10%。２.载体材料的选择决定固体分散体的溶出速率决定制备方法与老化有关

五、固体分散体的速释和缓释原理速释：药物高度分散在载体中有利于药物的迅速释放。载体材料可以阻止药物的聚集促进药物的溶出:提高药物溶解度载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，五、固体分散体的速释和缓释原理缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。

六、固体分散体的物相鉴定

溶解度及溶出速率热分析法粉末X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法拉曼光谱DDB:联苯双酯低共熔混合物分子分散和微晶体状态分散AD:双炔失碳酯头孢呋辛酯固体分散体DSC图硝苯地平X-射线衍射图谱第一节固体分散体

定义：难溶性药物高度分散在固体载体中

药物：分子、胶态、微晶、无定形

载体：水溶性、难溶性、肠溶性

类型：速释、缓/控释、肠溶固体分散体（soliddispersion）

特点概述（定义、发展、原理、特定）包合材料包合作用的影响因素包合物的制备技术包合物的物相鉴定第17章包合技术包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物的过程。包合物（inclusioncompound）：是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。一、概述

1、定义

2、发展1886年对苯二酚+挥发性化合物1916年去氧胆酸+脂肪酸1940年尿素+辛醇1947年樟脑+硫脲1948年环糊精包合物在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景3、原理

组成主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子囊/分子包衣（molecularcapsules）β—环糊精苯丙酸光化脱羧二聚物被包合的结构β—环糊精苯丙酸光化脱羧二聚物包合原理物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性。管形包合物层状包合物笼形包合物4、包合物的特点

增加药物的溶解度和溶出度降低药物刺激性、毒副作用。液体药物粉末化与防挥发掩盖药物的不良臭味和降低刺激性提高药物稳定性防氧化防光分解防热破坏二、包合材料包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料。环糊精（α、β、γ三种）胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等

1、环糊精环糊精（cyclodextrin,CD）系淀粉经酶解环合后得到的由α—1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，其主要成分是6个、7个、8个葡萄糖环合，分别称为α—CD,β—CD,γ—CD。环糊精结构示意图：

GGGGGG-环糊精-环糊精-环糊精GGGGGGGGGGGGGGG环糊精的分子结构β-CD环状的构型环糊精的圆筒结构示意图实例照片性质α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖个数678Mr97311351298空洞内径(nm)0.45~0.60.7~0.80.85~1.0溶解度(g/L)14518.5232结晶形状(水)针状棱柱状棱柱状碘显色青黄褐紫褐几种环糊精的理化性质

ß-CD不同温度的水中溶解度温度（℃）20406080100水溶解度（g/L）183780183256图例两种CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛三、包合作用的影响因素１.主客分子的结构和性质药物的极性或缔合作用的影响２.主客分子的比例3.包合条件四、包合物的制备饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷物干燥法1饱和水溶液法(液—液法)

溶解药物环糊精饱和水溶液搅拌/超声处理混合30min以上干燥洗涤过滤冷藏/浓缩/沉淀剂包合物晶体析出2研磨法(固—液法)环糊精研磨中药挥发油适量水2-5倍量的水强力搅拌研磨