糖尿病肾病的蛋白尿处理

糖尿病肾病的蛋白尿处理

程根阳刘章锁郑州大学第一附属医院肾内科1医学ppt前言

DN蛋白尿的形成机制

DN蛋白尿的治疗2医学ppt前言3医学pptDN概述1型DM引起DN为39%,2型DM引起DN为20%尿毒症患者死于DN占27%~31%

4医学ppt糖尿病：导致终末期肾衰的重要原因13%10%60.1%27%糖尿病其它肾小球肾炎高血压透析病人的主要原发病UnitedStatesRenalDataSystem.AnnualDataReport.20005医学pptWHO报告全世界1997年糖尿病患者约1.35亿,2025将突破3.0亿。在西方发达国家糖尿病肾病是导致ERSD的首因。中国最新的数据显示城市人口的患病率在过去的20年内翻了3倍，在2010年糖尿病患病人口将跃至3200万。糖尿病肾病必将是未来ESRD的首因。合并肾血管病变的常见肾脏疾病——糖尿病肾病6医学pptESRD累积发生率(%)0481216200102030持续蛋白尿的时间(年)糖尿病肾病是引起蛋白尿的常见原因蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性肾脏病的独立危险因素7医学pptDN蛋白尿的形成机制8医学ppt血流动力学改变高血糖动脉硬化入球及出球小动脉壁玻璃样变性AngⅡ入球及出球小动脉阻力增高三高9医学ppt

血管性作用：入球A收缩RPF、GFR出球A跨膜压、滤过分数

肾小球作用：滤过膜孔径Prol滤出系膜C吞噬作用、ECM合成小球C肥大肾小管作用：Na-k交换、H-NH4交换、小管C肥大RAS与肾脏10医学ppt蛋白非酶糖化葡萄糖+氨基酸R数小时Schiff碱数天Amadori产物系膜C中CF释放、基质产生与胶原蛋白交联蛋白质沉积循环免疫复合物沉积血管壁通透性、抗凝酶表达数月，数周糖基化终末产物(AGE)11医学ppt12医学ppt肾小球滤过屏障的改变硫酸糖胺聚糖GBM硫酸类肝素肾小球滤过屏障的改变13医学ppt14医学ppt高血糖血液动力学山梨醇代谢↑脂代谢异常氧化应激↑同型半胱氨酸↑血管内皮细胞损伤凝血↑纤溶↓炎症反应↑细胞增生↑血管收缩PKC↑、NFκB↑细胞因子分泌蛋白尿血栓形成组织缺血糖尿病肾病蛋白尿的发生机制15医学pptDN蛋白尿的治疗16医学pptDN的临床分期诊断I期无症状II期尿白蛋白〈20μg/min，运动后可增高，休息后可回至正常，血压正常。

III期（早期DN）尿白蛋白增加（20-200μg/min）,尿转铁蛋白和尿视黄醇结合蛋白增加，部分血压开始升高。IV期（临床DN期）尿白蛋白〉300mg/d或出现NS，血压增高。V期（肾功能衰竭期）Cr和BUN均超过正常17医学pptDN的一体化治疗控制血糖控制血压纠正脂代谢紊乱逆转胰岛素抵抗减少蛋白尿保护肾功能及积极治疗并发症18医学ppt低蛋白饮食(LPD)19医学ppt高蛋白饮食导致肾小球高滤过150-60 0 120240(min)餐前餐后肾小球滤过率(ml/min)高蛋白餐1.8g/kg/d低蛋白餐0.6g/kg/d9011013020医学ppt低蛋白饮食(LPD)DN从Ⅳ期起即应减少饮食蛋白,推荐入量0.8g/kg.d从GFR下降起即应低蛋白饮食,推荐入量0.6g/kg.d,并补充复方α-酮酸制剂0.12g/kg.d透析病人推荐入量1.2~1.3g/kg.dCKD蛋白营养治疗专家共识21医学ppt干预RAS对蛋白尿的作用22医学pptAT2受体动力学改变非动力学改变非动力学改变血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT1受体动力学改变肾素ACE缓激肽P物质脑啡肽RAS交感激活23医学ppt24医学ppt25医学ppt常用的干预RAS的药物类型

•ACEI类

•AT1RA类

•ACEI与AT1RA联用

•肾素抑制剂26医学ppt一、ACEI的适应症1.降低高血压2.减少尿蛋白3.延缓肾损害进展27医学pptACEI适应症1：降低高血压肾脏病合并的高血压目标血压为：尿蛋白＜1g/d时，血压应降达130/80mmHg（平均动脉压97mmHg）尿蛋白＞1g/d时，血压应降达125/75mmHg（平均动脉压92mmHg）此时，ACEI（或ARB）应为首选降压药28医学ppt29医学ppt苯那普利对24h尿蛋白的影响

47%47.5%刘章锁<<北京医科大学学报>>1999,31(2);133/g/d30医学ppt31医学ppt1）ACEI类药均需从小量开始应用，2）然后逐渐加量至起效，对可能存在肾动脉粥样硬化的老年人更应如此，以免降血压过度。二、ACEI的使用方法32医学pptACEI使用方法1：降低高血压1）若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。2）为有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用：A.首选配伍药为小剂量利尿剂（肌酐清除率＞25ml/min时可用噻嗪类利尿药，＜25ml/min时用小量袢利尿剂，排钠利尿可提高ACEI降压疗效，但必须注意勿导致脱水）；

33医学pptACEI使用方法1：降低高血压B.

降压效果不满意，再加钙通道阻滞剂；C.如仍效果差，心率快者加β受体阻断剂，心率慢者加α受体阻断剂。D.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂也可与ACEI联合应用。用ACEI降血压时，需限制食盐入量。34医学pptACEI使用方法2：减少尿蛋白及延缓肾损害进展为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，1)ACEI常需较大剂量（比降血压药量大）2)且ACEI用药时间要久（常需数年））对于1型DM引起的大量白蛋白尿,ACEI较其他降压药能更有效地延缓肾病进展(强)NKF-K/DOQI35医学ppt何时开始应用ACEI肾脏具有储备功能，即所谓的“renalreverse”。当肾小球滤过率（GFR）降到50ml以下时，renalreverse消失，这时代偿性肥大的肾小球处于“三高”状态，即球内高压、高灌注及高滤过，此时应用ACEI效果比较明显，但事实上此时肾功能已有所损害，应用ACEI为时已晚。尽量早期应用ACEI36医学ppt使用ACEI时的注意事项(一)肾功能不全患者SCr<265umol/L(3mg/dl)时，可用ACEI,首选双通道排泄药物；SCr>265umol/L(3mg/dl)时,应用存在争议，如果应用需高度警惕高血钾。双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI脱水患者禁用ACEI孕妇禁用ACEI37医学ppt38医学ppt常用的干预RAS的药物类型

•ACEI类

•AT1RA类

•ACEI与AT1RA联用

•肾素抑制剂39医学ppt对RAS系统阻断的差异：ACEIvsARB长期使用出现AngII”逃逸”完全彻底阻断RAS系统40医学ppt对肾脏的影响滤过膜AT1受体AT2受体通透性增加过度滤过通透性降低滤过减少蛋白尿蛋白尿AgIIECM合成增加ECM降解减少ECM合成减少ECM降解增加AT1受体AT2受体AgIISiragyHM,CareyRM.Hypertens1999;33:1237-42.NakajimaM,HutchinsonHG,FujinagaM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1995;92:10663-7.HoriuchiM,YamadaT,HayashidaW,DzauVJ.JBiolChem1997;272:11952-8.小球硬化间质纤维化促进抑制ECM41医学ppt42医学ppt43医学pptARB在肾脏病中的作用

一箭三雕降低血压降低蛋白尿延缓肾功能不全44医学pptARB：多环节阻断肾脏疾病事件链45医学ppt氯沙坦降低尿蛋白的作用月相对基线，蛋白尿的中位百分比改变P=0.0001总体降低35%01224364840200-20-40安慰剂氯沙坦N

EnglJMed2001;345:861-9RENAALBP目标值：140/90mmHg46医学ppt048121824-60-40-20020P<0.001-8%-44%

AER的变化(%)缬沙坦氨氯地平时间(周)缬沙坦降低尿白蛋白的作用

Circulation.2002;106:672-8MARVALBP目标值：135/85mmHg47医学ppt小剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用

有效剂量40mg（初始降压剂量的0.5倍）DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAER(μg/min)P<0.01n=14MARVAL48医学ppt早期

足量

长期

联合ARB应用原则对于2型DM引起的大量白蛋白尿,ARB较其他降压药能更有效地延缓肾病进展(强)NKF-K/DOQI49医学ppt常用的干预RAS的药物类型

•ACEI类

•AT1RA类

•ACEI与AT1RA联用

•肾素抑制剂50医学ppt51医学ppt联合ACEI和AT-1RA的降尿蛋白作用（mg/24hr）组别4周8周C4.7±2.24

5.10±2.35DN33.63±7.80

39.56±7.97ACEI22.1±5.64

26.77±4.67

AT1RA

24.04±6.34

27.78±4.54

ACEI+AT1RA

13.96±4.52

21.22±4.32

刘章锁，孙石磊<<ASN>>2000多伦多52医学ppt常用的干预RAS的药物类型

•ACEI类

•AT1RA类

•ACEI与AT1RA联用

•肾素抑制剂53医学ppt54医学pptCCB55医学ppt现代观点是不仅具有降低血压作用又能改善肾内血流动力学、延缓肾损害的药物将是治疗的首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素ⅡⅠ型受体拮抗剂（AT1RA）钙离子通道阻滞剂（CCB）56医学pptCCB改善肾血流动力学迅速选择性扩张入球小动脉，对出球小动脉无显著影响，短期内出现GFR、RPF对GFR中度下降的患者，能显著升高GFR和RPF对合并糖尿病或非糖尿病肾病的高血压患者，并无短期内使GFR或RPF下降的作用57医学pptCCB保护肾脏功能的机制降低循环血压减少肾脏肥大调节系膜大分子转运降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基形成高血压肾脏保护—CCB58医学pptCCB在肾脏疾病中的特殊优点作用快，不受摄盐情况的影响对肾功能影响少没有咳嗽副作用对肾动脉狭窄者可以应用有较好排水、排钠作用对肾移植、造影剂以及顺铂所致的ARF应用有特殊作用与ACEI类合用可加强对肾脏的保护作用59医学pptACEI,ARB和非二氢吡啶类CCB在减少DN患者尿蛋白方面较其他降压药更有效(强)NKF-K/DOQI在1和2型DM中,ACEI和ARB能有效地延缓肾病微量白蛋白尿的进展(强)60医学ppt噻唑烷二酮

(TZDs)61医学pptTGF

1α-SMATIMPFN，ColⅢ等ECMPAI－ⅠRGZPPAR﹣抑制系膜细胞增殖和基质合成

抑制慢性炎症过程

62医学ppt胰岛素增敏剂一些动物和临床研究提示，TZDs在糖尿病状态下能够通过非胰岛素增敏途径发挥对肾脏的保护作用,如:降低微量白蛋白尿防止系膜扩张、肾小球ECM堆积和肾小球硬化的早期发生

WestonWM,HeiseMA,PorterLE,etal.Diabetes,2001,50(Suppl2)刘章锁,牛红心,程根阳,等.中华肾脏病杂志,2004,20(2)

63医学ppt

HMG-CoA还原酶抑制剂64医学ppt糖尿病的综合治疗降糖调脂降压(他汀类降脂药)65医学ppt氟伐他汀减少NS患者蛋白尿和改善CcrGheithOetal.Nephron2002;91:612–619.尿蛋白(g/day)P=0.049肌酐清除率(mL/min)NSP=0.0001安慰剂(n=22)来适可l®(n=21)66医学ppt氟伐他汀在肾脏保护方面的作用纠正脂代谢异常抗LDL-C的氧化作用改善内皮细胞功能抗炎症作用抗增殖作用：抑制纤维母细胞，系膜细胞和血管平滑肌细胞的增殖和基质合成免疫调节作用肾病综合症患者减少蛋白尿和延缓肾功能进展预防和降低肾功能损伤患者心血管事件的发生率延缓慢性肾脏疾病（CKD)的肾功能损害进程IgA肾病和糖尿病肾病：减少蛋白尿和系膜细胞增殖67医学pptMMF68医学ppt炎症与糖尿病肾病研究的新认识

DN肾损伤与炎症细胞DN肾损伤与趋化因子DN肾损伤与黏附因子RAS系统和NF-κB在DN肾损伤炎症反应中的作用69医学ppt麦考酚酸酯持续减少T/B淋巴细胞、系膜细胞、血管平滑肌细胞增殖体外大部肾切除证实其可以抑制成纤维细胞的增殖MMF能明显抑制链脲霉素糖尿病大鼠及小鼠肾组织IFN-γ、IL-10的产生CinExpImmunol.2002;129:214-22370医学pptRicardoUtimura,etal.KidInt,2003;63一组单用胰岛素

一组用相同剂量的胰岛素加霉酚酸酯(MMF)

6～8周高血压、蛋白尿、肾小球高滤过、巨噬细胞滤出和广泛的肾小球硬化无上述表现

71医学ppt醛固酮拮抗剂72医学ppt经典的功能：负责肾脏、结肠、唾液腺和汗腺上皮细胞的钠钾交换近年来的发现：心、肾纤维化及心肾功能异常与醛固酮异常增高密切相关醛固酮的功能73医学ppt醛固酮引起进行性肾功能损害的机理上调Ang-II受体强化Ang-II受体的升压效应增加血管平滑肌细胞的钠内流调节Ang-II对PAI-1表达的影响刺激TGF-β1的合成产生氧自由基（ROS）内皮功能异常74医学ppt醛固酮对肾小球硬化间质纤维化的促进作用醛固酮拮抗剂(螺内脂)醛固酮ECM降解

纤溶酶原转变为纤溶酶

PAI-1生成增加Ang-IITGF-β1组织纤维化ROS75医学ppt前列腺素EI（PGEI）注射液

76医学ppt