抗肿瘤药-常用的抗肿瘤药物（药物学课件）

抗肿瘤药癌，癌字从喦，而喦即岩字，现统读ái，旧读yán，是一种恶性肿瘤。发生于人与动物体组织，器官的细胞无限制增生，导致对附近正常组织的压挤，侵犯和毁坏。增生的癌细胞可由血液和淋巴带至身体其他部位进行增殖与破坏。

相关链接—癌相关链接--癌恶性肿瘤---人类的杀手据世界卫生组织报道，年全球60多亿人口中，因癌症而死亡的达600余万人，约占总死亡人数的10%。国家卫生部统计资料表明，我国每10万人有119.54死于恶性肿瘤，患病者每年死亡154万，新增患者212万。手术放射药物–—但是很大程度上仍以化学治疗为主肿瘤的治疗方法抗肿瘤药抗肿瘤药作用机制抗肿瘤药分类耐药性及耐药机制概述抗肿瘤药的不良反应（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞的特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。一、抗肿瘤药作用机制1、增殖细胞群---治疗靶向增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。2、非增殖细胞群肿瘤细胞的组成

包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。

GF(growthfraction)

生长比率:增殖细胞群在全细胞群中的比率。相关链接细胞增殖动力学

增殖周期中的细胞分期：

1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期

2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期

3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备

4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二相关链接3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能：5.调节体内激素平衡（二）抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸的生物合成。2.直接影响DNA的结构与功能一、抗肿瘤药作用机制嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MP：巯嘌呤抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:甲氨蝶呤抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成

周期非特异性药物

对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。

周期特异性药物

能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。如作用于S

期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。二、抗肿瘤药的分类--根据作用周期或时相分

烷化剂：氮芥，环磷酰胺抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基脲，阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱激素类药：地塞米松，他莫昔芬其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素二、抗肿瘤药的分类--根据化学结构和来源

干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡二、抗肿瘤药的分类—生物化学机制天然耐药性（naturalresistance）

获得性耐药性（acquiredresistance）多药耐药性（multidrugresistance，MDR）多向耐药性（pleiotropicdrugresistance）四、耐药性及耐药机制耐药机制：1、改变跨膜转运机制2、产生特殊的膜蛋白3、改变代谢途径4、产生耐药基因

四、耐药性及耐药机制

（一）近期毒性之一共有的毒性反应骨髓毒性——白细胞，血小板减少特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶胃肠毒性——

恶心、呕吐（尤其是烷化剂，抗代谢药多见）毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发五、抗肿瘤药的不良反应（二）近期毒性之二特有的毒性反应

肾毒性及膀胱毒性--环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性--博来霉素，环磷酰胺心肌毒性--阿霉素，柔红霉素，顺铂神经毒性--长春新碱耳毒性--顺铂免疫抑制、肝毒性五、抗肿瘤药的不良反应

（三）远期毒性

不育、致突变、致畸致癌：第二原发性肿瘤五、抗肿瘤药的不良反应思考题抗肿瘤药物是如何分类的？烷化剂按结构分为几大类，每类各举一例药物。抗肿瘤药常见的不良反应有哪？。常用抗肿瘤药（一）干扰核酸合成的药物【化学名】N-[4-{(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基}甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸（MTX）常用抗肿瘤药物甲氨蝶呤Methotrexate蝶啶环显弱碱性剂型：与酸成盐显弱酸性对胃肠道有刺激性酰胺键不稳定强酸性条件下水解失活甲氨蝶呤【性状】橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒中几乎不溶，因显酸碱两性，可溶于稀碱或稀酸溶液。【稳定性】含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。【药理作用】可竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸的代谢，抑制dTMP合成，继而影响S期DNA

的合成，属周期特异性药甲氨蝶呤

【临床应用】主要用于急性白血病，儿童效果尤佳；对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、骨肉瘤、卵巢癌、睾丸癌、头颈部及消化道肿瘤等均有疗效；甲氨蝶呤【化学名】为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，又名5-

氟尿嘧啶，简称5-FU【性状】本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐酸和氢氧化钠中溶解。

氟尿嘧啶（fluorouracil）六、常用抗肿瘤药物尿素（脲）双键不稳定与溴水、NaHSO3发生加成反应制剂中不可加NaHSO3利用电子等排体的原理显弱碱性显弱酸性强碱中开环失活氟尿嘧啶（fluorouracil）【稳定性】本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液中不稳定，开环分解。水溶液遇亲核试剂如亚硫酸氢钠会发生加成反应而降解，所以本品的处方中不应加入亚硫酸氢钠。【鉴别】本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别氟尿嘧啶

【临床应用】对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好影响DNA合成细胞内氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸抑制脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸甲基化阻止【作用机制】氟尿嘧啶

巯嘌呤

【化学名】6-嘌呤硫醇一水合物又名乐疾宁，简称6-MP。【性状】微黄色结晶性粉末，极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。巯嘌呤Mercaptopurine巯嘌呤巯基不稳定：遇光易变色，也可被硝酸氧化结构改造溶癌呤（前药）酸性及巯基化合物巯嘌呤酶催化嘌呤前体硫代肌苷酸肌苷酸腺核苷酸鸟核苷酸**（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）对S期最显著；对G1期有延缓作用【临床应用】主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。【药理作用】巯嘌呤Mercaptopurine

阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）脱氧胞苷激酶催化阿糖胞苷二或三磷酸胞苷DNA多聚酶活性影响DNA合成DNA分子中掺入干扰复制细胞死亡抑制芳伯胺基胞嘧啶脱氨酶不稳定脱氨失活剂型及药效结构改造：酰化棕榈酰阿糖胞苷依诺他宾粉针剂【临床应用】

成人急性粒细胞性白血病单核细胞白血病。抗病毒药【剂型及规格】针剂：每支50mg、100mg。滴眼剂：0.1％。阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）

（二）直接破坏DNA结构与功能的药物

1.烷化剂（细胞周期非特异性药物）烷化剂按化学结构可分为：氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类其他类相关链接—芥子气的发现来源于芥子气–第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂–发现芥子气对淋巴癌有治疗作用–由于对人的毒性太大，不可能作为药用氮芥类（chlormethine）

脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾体氮芥芥

载体部分烷基化部分基本结构与结构类型盐酸氮芥苯丁酸氮芥（Chlorambucil）癌可宁氮芥类（chlormethine）

1.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射,并防止外漏）

pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0-5.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。结构改造先导化合物----氮芥降低毒性–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性环磷酰胺Cyclophosphamide【性状】白色结晶，失去结晶水即液化。可溶于水，但溶解度不大。水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用，遇热更易分解，形成水中不溶物而产生沉淀。又名癌得星【化学名】N,N-双-(-氯乙基)-N’-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物选择性在正常组织中

–进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织

–缺乏正常组织所具有的酶环磷酰胺Cyclophosphamide氧化为羟基化物无毒环磷酰胺Cyclophosphamide【作用】是一前体药物抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、鼻咽癌也有效。环磷酰胺Cyclophosphamide课堂活动

环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？环磷酰胺类似物异环磷酰胺曲磷胺Thiotepa

【性状】白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇。【稳定性】含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，在胃肠道吸收较差，须静脉给药。【作用】主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌首选药物，可直接注射入膀胱内给药，效果好。乙撑亚胺类塞替派【结构特点】是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-450转化为替哌（Tepa）而起作用。氮杂环丙基能和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行基化。乙撑亚胺类Busulfan

【结构特点】双功能烷化剂。结构中的甲磺酸酯基生成的正碳离子可与DNA中鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。甲磺酸酯类白消安【稳定性】加氢氧化钠溶液加热，水解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。【作用】口服吸收良好，临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病。其治疗效果优于放射治疗，主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。甲磺酸酯类Carmustine【化学名】1，3-双（α

-氯乙基）-1-亚硝基脲。又名卡氮芥，简称BCNU。

【性状】无色结晶性粉末，不溶于水，其注射液为聚乙二醇的灭菌液。亚硝基脲类卡莫司汀【稳定性】酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很不稳定，可分解放出氮气和二氧化碳。其注射液为聚乙二醇的灭菌液。【作用】由于β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障，所以本品适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等。亚硝基脲类拓展提高：烷化剂的构效关系脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，活性增加；

芳香氮芥的芳环引入供电子基（-NH2、-OH、-OCH3、-CH3等）利于碳正离子形成，活性增加，引入吸电子基（-X、-NO2、-CO-等）活性减小。(1)脂肪氮芥和芳香氮芥

（2）亚硝基脲类：连接硝基氮上的烃基以β-氯乙基活性最强，芳香亚硝基脲类的作用不强，脂环亚硝基脲以环己基及氟代同型物活性最高。

B.Rosenberg物理学家1961

相关链接--顺铂的发现错误的联想--错误的设想--错误的实验--重要的发现发现

1969年首次报道–顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视相关链接--顺铂的发现2.金属铂类【化学名】顺式（Z）-二氯二氨合铂【作用机制】周期非特异性药物Cisplatin顺铂（二）直接破坏DNA结构与功能的药物

【稳定性】

Cisplatin的固体稳定，室温可长期保存，加热会变化；170Pt270（二）直接破坏DNA结构与功能的药物

【稳定性】

Cisplatin的水溶液不稳定有剧毒（二）直接破坏DNA结构与功能的药物

【Cisplatin的剂型】含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉；

1mg顺铂、9mg氯化钠、10mg甘露醇使用前配制；

甘露醇促溶；氯化钠分解有毒的低聚物；（二）直接破坏DNA结构与功能的药物

课堂活动为什么顺铂要用0.9%的生理盐水溶解，要现用现配？

是第二代铂类复合物，由于其抗肿瘤活性较强，消化道反应及肾毒性较低，因而得到广泛应用。卡铂Carboplatin(碳铂）（二）直接破坏DNA结构与功能的药物

3.抗肿瘤抗生素类（二）直接破坏DNA结构与功能的药物

丝裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用,为破坏DNA的抗生素主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等博莱霉素,争光霉素,平阳霉素与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞繁殖用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗作用机制：通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA的合成常用药物：放线菌素Ｄ阿霉素阿柔比星／多柔比星（三）干扰转录RNA的药物

（四）干扰蛋白质合成的药物长春碱类三尖杉生物碱类喜树碱和羟喜树碱喜树（四）调节体内激素平衡的药物代表药:糖皮质激素／雌激素／雄激素等机制:一些肿瘤生长与激素有关，改变激素水平可抑肿瘤生长应用:对激素依赖性肿瘤有效他莫昔芬（tamoxifen,TAM）

他莫昔芬为抗雌激素类药，能与雌激素竞争受体，抑制雌激素依赖性肿瘤的生长。主要用于乳腺癌及其他雌激素依赖性肿瘤的治疗。相关链接抗肿瘤药物的临床应用原则

根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗肿瘤药物的一般临床应用原则如下：

1.根据细胞增殖动力学规律

2.从抗肿瘤药的作用机制考虑

3.从药物的毒性考虑

4.从药物的抗瘤谱考虑拓展提高：抗肿瘤药物的新进展