脓毒症抗菌药应用

脓毒症抗菌素应用2023-04-11做一个小太阳壹贰叁肆抗菌素作用机制及代表药物不同抗菌素抗菌谱药代学和药动学一些基本概念2021脓毒症指南关于抗菌药物的推荐意见抗菌素作用机制及代表药物根据作用位点的不同

1）阻碍细菌细胞壁的合成：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽

2）影响细胞膜的通透性：多粘霉素B及E、两性霉素B、制霉菌素、新生霉素

3）阻碍细菌蛋白质的合成：氨基苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类

4）抑制细菌DNA的合成：喹诺酮类

5）影响细菌RNA的合成：利福平

6）影响细菌叶酸的合成：磺胺类、TMP（又名磺胺增效剂）根据作用性质的不同

1）繁殖期杀菌药（阻碍细菌细胞壁的合成）：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等，喹诺酮类（DNA）

2）静止期杀菌药：氨基苷类（蛋白质）、多粘霉素类(细胞膜)

3）速效抑菌药（阻碍细菌蛋白质的合成）：大环内酯类、四环素类、氯霉素类

4）慢效抑菌药（影响细菌叶酸的合成)：磺胺类作用机制：抗菌素主要通过干扰病原微生物的生化代谢过程，或破坏其结构的完整性而产生抑菌或杀菌作用基于作用位点和作用性质的不同，为联合用药提供了一定得理论依据不同抗菌素抗菌谱当然，选择药物时除了抗菌谱，可能还要考虑药物在不同组织部位的浓度

β-内酰胺类

作用机制为干扰细胞壁合成，故青霉素对人体的毒性很低

一、青霉素类

•天然青霉素：青霉素G（主要针对G+）

•半合成青霉素

耐酸青霉素：青霉素V

耐霉青霉素：苯唑西林和双氯西林

广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林

抗铜绿假单胞菌青霉素：哌拉西林、美洛西林

二、头孢菌素类G+↓G-↑肾毒性↓

•一代头孢菌素：头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄

对大多数G+球菌及耐药的金葡菌敏感，G-菌效果差

•二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢孟多

•三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮

对革兰阴性肠杆菌科有强大抗菌活性

对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶高度稳定

•四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢吡兰

对酶稳定，不易被破坏

杀菌作用更迅速头霉素类

有A，B和C三型，以头霉素C的抗菌作用最强

•头霉素C的抗菌谱广，对G-的活性较强，对β-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强

碳青霉烯类

亚胺培南、美罗培南

•对革兰阳性和阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有很强抗菌活性

•对β-内酰胺酶稳定（超广谱，葡萄球菌、肠球菌属抗菌活性亚胺培南略强，肠杆菌科等G-菌抗菌活性美罗培南略强）

单环β-内酰胺类抗生素

氨曲南

•抗菌谱窄，仅对G-有较强抗菌活性β-内酰胺酶抑制剂

•克拉维酸：广谱抗生素，稳定性较差

•对金葡菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、奇异变形杆菌等所产生的染色体介导的β-内酰胺酶有快速抑酶作用

•舒巴坦：半合成β-内酰胺酶抑制剂

•对金葡菌和多数革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶有不可逆的抑制作用

•他唑巴坦：舒巴坦衍生物，本身的抗菌活性很低，抑酶活性优于上两者氨基糖甙类

静止期速效杀菌药，在所有抑制蛋白质合成的药物中，只有氨基糖苷类有杀菌作用，能破坏细菌胞浆膜的完整性，低浓度抑菌，高浓度杀菌

注：有耳毒性和肾毒性，慎用

天然来源：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素

半合成品：阿米卡星、依替米星（主要用于G-感染，相对耳肾毒性较轻）

•对需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌活性

•部分品种对绿脓杆菌有效（庆大霉素、阿米卡星、依替米星）

•对革兰阳性球菌，不产酶金葡菌有作用

•具有抗菌后效应，为每日一次给药提供了理论依据

•对革兰阴性球菌作用较差

喹诺酮类

通过影响酶而抑制DNA复制，治疗剂量下对哺乳动物相应酶影响较小

对革兰阴性菌、阳性菌、支原体、沙眼衣原体及分支杆菌均有效

•第一代主要用于泌尿道感染（萘丁酸）

•第二代适用于肠道的革兰阴性菌感染（吡哌酸）

•第三代对肺炎球菌等G+活性较强，对需氧G-有效

诺氟沙星、（左）氧氟沙星、环丙沙星

•第四代对革兰阳性菌和厌氧菌有强大活性

莫西沙星（呼吸道上皮组织浓度高，故多用。对非典型致病菌和分枝杆菌抗菌活性亦强）、加替沙星大环内酯类

通过阻碍蛋白质的合成而抑菌

红霉素、螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素

•主要对G+和非典型致病菌

如金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌等具有强大抗菌活性对革兰阴性菌如流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌等敏感，对军团菌和弯曲菌高度敏感林可酰胺类

林可霉素和克林霉素

•影响蛋白质合成而起作用，与大环内酯类药物有拮抗作用

•对多数G+球菌、梭状芽孢杆菌和厌氧菌有效，尤其对厌氧菌作用强

其中克林霉素在骨髓中浓度较高，是敏感的金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药物

硝基咪唑类

甲硝唑、替硝唑

•

用于厌氧菌、滴虫、阿米巴感染的治疗

•

抗厌氧菌作用仅次于亚胺培南，厌氧菌对该品不易产生耐药性多肽类

短肽类

多粘菌素B、E

•

通过破坏细胞膜，对革兰阴性杆菌产生强大抗菌作用

糖肽类

抑制细胞壁合成和组装

有耳肾毒性（氨基糖甙类）

万古霉素、去甲万古霉素

•对耐药革兰阳性球菌有强大抗菌活性，是MRSA、MRSE的首选药物

非耐药G+抗菌活性不如12代头孢

替考拉宁（壁霉素）

•抗菌谱与万古霉素相似，抗菌活性强于万古霉素四环素类

通过影响蛋白质合成而抑菌

多西环素、米诺环素

•

对革兰阳性菌和阴性菌有效（相对广谱）

如

葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、

大肠杆菌、布氏杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌，对立克次体、支原体、衣原体等敏感

替加环素（米诺环素衍生物）

•

抗菌谱更广，对G+包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等耐药菌均有抗菌活性，对G-及厌氧菌抗菌活性也较强，对鲍曼有效，铜绿无效氯霉素类

氯霉素、甲砜霉素

•抑制蛋白质合成的广谱抑菌药，脑膜通透性较好，还可通过胎盘屏障

对骨髓可能有不可逆抑制作用

•对革兰阴性菌作用较阳性菌强

•肠杆菌科细菌均对氯霉素较为敏感

•革兰阳性菌如白喉杆菌、李斯德菌属等大多敏感而部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相当耐药。其他

✴磺胺类

•广谱抑菌，存在过敏，骨髓抑制，严重肝肾损伤等不良反应，少用。其中磺胺嘧啶易通过血脑屏障，脑脊液中浓度较高，适用于流脑

✴抗真菌药

•多烯类:两性霉素B,广谱

•三唑类:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，例如氟康唑，主要用于治疗念珠菌属、隐球菌属等；伏立康唑，侵袭性曲霉菌等

•棘白菌素类:卡泊芬净、米卡芬净等，此类药物对耐氟康唑的念珠菌属、曲霉菌等感染有效

•氟胞嘧啶，此药物抗菌谱较窄，一般与其他抗真菌药物联合治疗深部真菌感染药代学和药动学一些基本概念峰浓度（Cmax）最低浓度（Cmin）达峰时间（tmax）最小抑菌浓度（MIC）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度，Cmin＞MIC

β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑等

“浓度依赖型”临床疗效的关键是提高药物浓度，AUC0-24/MIC

氨基糖苷类、喹诺酮类、万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等抗生素

抗生素后效应：血药浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应

脓毒症指南关于抗菌药物的推荐意见推荐意见１７：对于高度怀疑由ＭＲＳＡ所致脓毒症或脓毒症休克的成人患者，推荐使用覆盖ＭＲＳＡ的经验性抗菌药物（最佳实践声明）。ＭＲＳＡ感染的危险因素包括既往曾经发生ＭＲＳＡ感染或定植、近期静脉应用抗菌药物、曾经发生复发性皮肤感染或慢性损伤、植入性医疗装置、血液透析、近期住院和重症疾病史。首选：万古霉素要求AUC0-24/MIC400

静脉0.5gQ6h或1.0gQ12h老年人频次减半推荐意见１９：对于高度怀疑由多重耐药菌所致的脓毒或脓毒症休克成人患者，建议使用２种可覆盖革兰阴性菌的抗菌药物，而非单独用药（弱推荐，极低证据等级）

研究表明，多重耐药菌感染通常与不良预后相关，尤其对有严重疾病，脓毒症休克患者最为重要，且致病率在逐年增加，联合经验性治疗目的是增加充分覆盖致病菌的可能性；而对于多重耐药风险低的患者，考虑到加用2种抗菌药物发生不良反应的风险（包括药物毒性、艰难梭菌感染和诱发抗菌药物耐药）大于可能的益处，建议使用单一药物进行经验性治疗。

可选氨基糖苷类Cmax/MIC8-10

喹诺酮类AUC0-24/MIC80-125

β-内酰胺类（二三四代头孢、碳青霉烯类、头霉素C、氨曲南等）

时间依赖性药物

要求Cmin＞MIC，而且存在接种效应等，所以

首剂负荷剂量+延长输注时间（持续输注时间至少是两次用药间隔的一半或用泵，推荐意见２５）推荐意见２２：对于高度怀疑由真菌感染所致脓毒症或脓毒症休克的成人患者，建议给予经验性抗真菌治疗（弱推荐，低证据等级）。

推荐意见２３：对于脓毒症或脓毒症休克由真菌感染所致可能性不大的成人患者，不建议使用经验性抗真菌治疗（弱推荐，低证据等级）。

侵袭性霉菌感染的危险因素包括中性粒细胞缺乏症、血清或支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖抗原试验阳性、ＴＮＦα阻滞剂、实体器官移植、大剂量糖皮质激素治疗及造血干细胞移植等。

首选：伏立康唑Cmin2-6mg/L

静脉首日6mg/kgQ12h,以后4mg/kgQ12h

口服体重＞40kg200mgQ12h,体重＜40kg100mgQ12h

念珠菌脓毒症的危险因素包括多个部位的念珠菌定植、βＤ葡聚糖试验阳性、重症患者［高急性生理学和慢性健康状况评价］、长时间驻留ＩＣＵ、中心静脉导管和其他血管内装置、静脉药瘾者、免疫抑制状态、中性粒细胞减少症、全胃肠外营养、广谱抗菌药物应用、胃肠道穿孔和吻合口瘘、急诊胃肠或肝胆手术、急性肾功能衰竭和血液透析、严重烧伤及既往手术史等，

地方性酵母菌（隐球菌、组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌）的危险因素包括糖尿病、隐球菌抗原检测阳性、组织胞浆菌或芽生菌抗原检测阳性、ＴＮＦα阻滞剂、ＩＬ２受体拮抗剂、实体器官移植、大剂量糖皮质激素治疗、造血干细胞移植及ＨＩＶ感染等

氟康唑AUC0-24/MIC100

首日400-800mgQD，以后200-400mgQD

关于抗菌药物的使用时机

早期应用抗菌