疱疹病毒药物治疗方案

疱疹病毒药物治疗方案药剂科2010年2月27日疱疹病毒概况抗疱疹病毒的药物不同类型疱疹病毒治疗方案选择123目录ONTENTS疱疹病毒疱疹病毒（herpesvirus）是一类中等大小、结构相似、有包膜的DNA病毒。现有114个成员，其中8个与人类相关。与人类有关的疱疹病毒称为人类疱疹病毒（Humanherpesvirus，HHV）。有嗜皮肤性和嗜神经性。A组：容易由感染的细胞中释放，单纯疱疹病毒。B组：与感染的细胞结合很牢，不容易释出，包括：水痘带状疱疹病毒，EB病毒，巨细胞病毒，其他疱疹病毒等。疱疹病毒分类病毒亚科潜伏部位所致疾病HHV-1单纯疱疹病毒I型（HSV–1）α三叉神经节，颈上和迷走神经节龈口炎、唇疱疹、角膜结膜炎、疱疹性脑炎、脑膜炎HHV-2单纯疱疹病毒II型（HSV–2）α骶神经节新生儿疱疹、生殖器疱疹、宫颈癌HHV-3水痘–带状疱疹病毒（VZV）α脊髓后跟神经节或颅神经的感觉神经节水痘-带状疱疹、肺炎、脑炎HHV-4EB病毒（EBV）γB淋巴细胞传染性单核细胞增多症、淋巴增生性疾病、鼻咽癌、Burkitt瘤HHV-5巨细胞病毒（CMV）β唾液腺、乳腺、肾脏等巨细胞包涵体病、输血后单核细胞增多症、先天性感染、肝炎、间质性肺炎HHV-6β幼儿急疹HHV-7β未确定HHV-8γKaposi肉瘤单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus，HSV)HSV-1：传播途径：密切接触、呼吸道、胎盘感染部位：腰以上部位为主，如龈口炎、唇疱疹、角膜结膜炎、疱疹性脑炎、脑膜炎。HSV-2：传播途径：性接触、产道感染部位：腰以下及生殖器，生殖器疱疹、新生儿疱疹、宫颈癌微生物学检测法：检测核酸、检测抗原、分离病毒（金标准）普遍易感，50%~80%成人HSV-1血清学阳性，大多数为无症状感染。水痘-带状疱疹病毒（varicella-zostervirus,VZV)人类是已知的唯一宿主。一生中带状疱疹发病率20%，主要发生于老年人和免疫功能低下患者。可由同一种病毒引起两种不同的病症。原发感染经呼吸道途径传播→神经中潜伏→在刺激条件下病毒沿感觉神经轴索下行→皮肤细胞增殖→水疱疹。感染部位：皮肤、眼部、肺炎、播散性感染（内脏受累，伴或不伴皮肤受累）、中枢神经系统免疫抑制病人内脏受累和播散的风险增加35%~50%。

EB病毒（Epstein–Barvirus,EBV)EB病毒在人群中广泛感染，95%成人在40岁时均被感染过。最常见的为亚临床感染（90%），特别是儿童。主要通过唾液传播，也可经输血传染。EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖→感染B淋巴细胞→进入血循环，造成全身性感染。所致疾病：传染性单核细胞增多症非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）鼻咽癌巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV)人是CMV唯一宿主，成人感染率高达90%，原发感染多发生于儿童时期，能建立长达一生的潜伏感染。传播途径：①垂直传播：胎盘、产道、母乳；②水平传播：密切接触、性传播、输血、手术、器官移植。CMV病：结肠炎、食管炎、胃炎、神经疾病（脑炎、脊髓炎、多神经根炎）、肺炎、视网膜炎。CMV病易感人群包括HIV/AIDS，肿瘤化疗，移植后。HHV-6、HHV-7、HHV-8HHV-6：是玫瑰疹（儿童急疹）和其他儿童发热的原因HHV-7：90%的人群在3岁时已被感染。与人类疾病无关。通过CD4受体感染CD4淋巴细胞，通过唾液传播。HHV-8：多发生于免疫缺陷病人，可能与Kaposi肉瘤、多中心Castleman病有关。抗疱疹病毒药物分类干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制。核苷类药物：阿昔洛韦伐昔洛韦泛昔洛韦更昔洛韦西多福韦阿糖腺苷溴夫定（嘧啶核苷）膦甲酸钠（无机焦磷酸盐衍生物）抗疱疹病毒药物抗毒谱药物单纯疱疹病毒带状疱疹病毒巨细胞病毒阿昔洛韦+++0泛昔洛韦+++0伐昔洛韦++++0更昔洛韦++++缬更昔洛韦++++膦甲酸钠++++西多福韦++++阿糖腺苷抗单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒，对巨细胞病毒无效。溴夫定仅用于抗带状疱疹病毒。疱疹病毒药品药学特性主要不良反应注意事项阿昔洛韦生物利用度10%~30%。半衰期：2.5h肾毒性，特别是结晶形成、快速静滴、联用肾毒性药物时；刺激性疼痛和静脉炎；恶心、呕吐；皮疹。需静滴1小时以上。摄入充足水分。伐昔洛韦阿昔洛韦的前体。口服生物利用较阿昔洛韦度提高3~5倍。恶心、呕吐；皮疹。泛昔洛韦喷昔洛韦的前体。能减少带状疱疹后神经痛的发生率。头痛、眩晕；恶心、呕吐。溴夫定免疫功能正常的成年急性带状疱疹患者的早期治疗。恶心（2.1%），罕见肝炎疗程为7天。与5-氟尿嘧啶类、卡培他滨、替加氟等间隔4周。阿糖腺苷注射部位疼痛喷昔洛韦：口服生物利用度极低，仅外用。疱疹病毒药品药学特性主要不良反应注意事项更昔洛韦可逆性的中性粒细胞/血小板减少，每2~3周监测1次血常规。若中性粒细胞＜0.5×10^9/L则停药或加用粒细胞集落刺激因子。若血小板＜25×10^9/L则停药。偶见贫血、发烧、皮疹等。齐多夫定、5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤干扰素：加重骨髓抑制；亚胺培南西司他丁：诱发癫痫。需静滴1小时以上。膦甲酸钠不需胸腺嘧啶脱氧核苷激酶的活化，与阿昔洛韦、更昔洛韦无交叉耐药性，二线药物。常见：肾功能衰竭和电解质紊乱（钙磷镁钾过高或过低），诱导治疗时监测2~3次/周，维持治疗时监测1次/周。用药期间水化至少输注1.5h以上西多福韦半衰期：17~65小时。优势：可每隔一周用药及对更昔洛韦耐药的CMV有活性。FDA仅批准用于HIV阳性者的CMV视网膜炎。25%的剂量依赖性肾毒性（蛋白尿、氮质血症、近曲小管功能损伤）。每次用药前48h均需检测肾功。粒细胞减少症（15%）。服药前一周清除肾毒性药物。用药前水化用药前后必须使用丙磺舒缬更昔洛韦：更昔洛韦的前体，口服吸收度较更昔洛韦高10倍。疱疹病毒药品脑脊液/血药浓度比透过血脑屏障妊娠儿童肝功能损伤阿昔洛韦50可以B，在妊娠早期也是安全的＜2岁慎用慎用伐昔洛韦可以B，不推荐预防用＜2岁不推荐使用，≥2岁慎用不推荐减少剂量泛昔洛韦B＜18岁不推荐使用轻中度肝损伤无需调整剂量更昔洛韦24~70可以C，可能致畸7d以上可以用主要以原形经肾排泄，无需调整剂量膦甲酸钠43~67慎用西多福韦C，致畸溴夫定无需调整剂量阿糖腺苷33.3禁用肾功能不全患者药品正常剂量CrCl50~90CrCl10~50CrCl＜10血液透析腹膜透析CRRT阿昔洛韦（IV）5~12mg/kgIVq8h5~12mg/kgq8h5~12mg/kgq12~24h2.5~6.25mg/kgqd2.5~6.25mg/kgqd（透析后）2.5~6.25mg/kgqd5~10mg/kgqd伐昔洛韦1gpoq8h1gq8h1gq12~24h0.5gqd0.5gqd（透析后）0.5gqd1gq12~24h泛昔洛韦500mgpoq8h500mgq8h500mgq12~24h250mgqd250mgqd（透析后）无数据无数据更昔洛韦（IV诱导）5mg/kgq12hCrCl70~90：5mg/kgq12hCrCl50~70：2.5mg/kgq12hCrCl25~49：2.5mg/kgqdCrCl10~24：1.25mg/kgqd1.25mg/kg3×/w1.25mg/kg3×/w（透析后）1.25mg/kg3×/w2.5mg/kgqd更昔洛韦（IV维持）5mg/kgqd2.5~5mg/kgqd0.625~1.25mg/kgqd0.625mg/kg3×/w0.625mg/kg3×/w（透析后）0.625mg/kg3×/w无数据更昔洛韦（po）1gpoq8h0.5~1gq8h0.5~1gqd0.5g3×/w0.5g3×/w（透析后）无数据无数据肾功能不全患者药品正常剂量CrCl50~90CrCl10~50CrCl10~50CrCl＜10血液透析腹膜透析腹膜透析CRRTCRRT膦甲酸钠（诱导）60mg/kgIVq8h45mg/kgq8h50mg/kgq12h50mg/kgq12h40mg/kgq12h60mg/kgqd50mg/kgqd50mg/kgqd不推荐不推荐膦甲酸钠（维持）90~120mg/kgIVqd70~90mg/kgqd50~65mg/kgqd50~65mg/kgqd80~105mg/kgq48h60~80mg/kgq48h50~65mg/kgq48h50~65mg/kgq48h不推荐不推荐西多福韦（诱导）5mg/kgIVqw×2wCrCl＞55：5mg/kgIVqw×2wCrCl≤55：禁用CrCl≤55：禁用禁忌禁忌禁忌禁忌禁忌西多福韦（维持）5mg/kgIV每2周一次CrCl＞55：5mg/kgIV每2周一次CrCl≤55：禁用CrCl≤55：禁用禁忌禁忌禁忌禁忌禁忌溴夫定125mgpoqd肾功能不全者无需调整剂量阿糖腺苷每日10~15mg/kgCrCl＜10：正常剂量的75%治疗方案病毒抗微生物治疗指南热病ABX指南单纯疱疹病毒I型（HSV–1）首选阿昔洛韦，备选伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠Bell麻痹：伐昔洛韦+泼尼松脑炎：阿昔洛韦生殖器、皮肤黏膜：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦粘膜感染：阿昔洛韦、缬阿昔洛韦、泛昔洛韦中枢神经系统：阿昔洛韦（常规剂量）免疫缺陷者：阿昔洛韦、缬阿昔洛韦、泛昔洛韦，膦甲酸钠二线单纯疱疹病毒II型（HSV–2）EB病毒（EBV）传染性单核细胞增多症：自限性，无需抗病毒慢性活动性EBV感染：更昔洛韦，维持治疗伐更昔洛韦无需抗病毒治疗。有扁桃体梗阻、CNS并发症或脾破裂危险者使用糖皮质激素阿昔洛韦/更昔洛韦：在传染性单核细胞增多症的治疗中无效治疗方案病毒抗微生物治疗指南热病ABX指南水痘–带状疱疹病毒（VZV）首选阿昔洛韦备选伐昔洛韦、阿糖腺苷水痘：儿童（2~12岁）：一般不用药，重度风险者阿昔洛韦青少年、成人：皮疹24h内开始阿昔洛韦或泛昔洛韦肺炎或妊娠后期：阿昔洛韦免疫缺陷者：阿昔洛韦暴露后预防：20岁以上成人预防用阿昔洛韦、水痘带状疱疹免疫球蛋白带状疱疹：正常宿主：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦免疫缺陷者：轻症：口服阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦；重症：静滴阿昔洛韦水痘：儿童/青少年：无需抗病毒治疗正常成人：出疹24h内阿昔洛韦水痘肺炎：阿昔洛韦、缬阿昔洛韦、泛昔洛韦免疫抑制者：阿昔洛韦、缬阿昔洛韦、泛昔洛韦带状疱疹：正常成人/播散性/免疫抑制病人：阿昔洛韦、缬阿昔洛韦、泛昔洛韦，出疹72h内预防：带状疱疹疫苗溴夫定；水痘疫苗；水痘带状疱疹免疫球蛋白；治疗后神经痛药物治疗带状疱疹正常宿主：出现皮疹72h内开始治疗才获益治疗方案病毒抗微生物治疗指南热病ABX指南巨细胞病毒（CMV）治疗&预防：更昔洛韦诱导治疗，伐昔洛韦维持治疗；或膦甲酸钠预防：缬更昔洛韦治疗：轻症：缬更昔洛韦重症：更昔洛韦；膦甲酸钠（二线）孕早期用高价免疫球蛋白先天性/新生儿（有症状）：缬更昔洛韦预防器官移植后预防：更昔洛韦或缬更昔洛韦、缬阿昔洛韦治疗免疫健全者：自限性，无需用药器官移植后：更昔洛韦，联合CMV抗体或丙种球蛋白骨髓移植者：膦甲酸钠CMV视网膜炎：缬更昔洛韦、西多福韦HHV-6更昔洛韦或膦甲酸钠，西多福韦（二线）更昔洛