神经内分泌肿瘤肝转移的介入治疗

神经内分泌肿瘤肝转移的介入治疗神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤(NeuroendocrineTumors,

NETs)是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可发生于任何部位，以胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(

gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms,

GEP-NEN

)最常见。全球发病率*约为每年1.3～35/万人，在过去的30年里发病率增加了5倍。我国NETs的发病率*也显示出和欧美类似的增长趋势。*LawrenceB,

et

al.

Theepidemiologyof

gastroenteropancreaticneuroendocrinetumors[J].EndocrinologyandmetabolismclinicsofNorthAmerica,

2011,40:1-18.*应红艳等.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤分类和分期进展[J].癌症进展2011,:507—514.123456789原发肿瘤生长转移潮红腹泻死亡模糊不清的腹部症状从疾病开始到诊断的时间：5-7年**临床表现：功能性和非功能性功能性NEN：类癌综合征胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤非功能性NEN：易被误诊神经内分泌肿瘤肝转移肝脏是NETs最常见的远处转移部位*，约50%～75%的患者可能发生肝转移，有报道首诊时即存在肝转移的患者可高达84.7%。肝转移因为肝内肿瘤负荷和激素灭活减低后引起内分泌症状，严重影响患者的生活质量和预后，是影响患者预后的重要危险因素，是90%患者死亡的主要原因*。外科手术切除可以获得明显的生存优势，但是神经内分泌肿瘤肝转移的手术切除率较低，仅有10%可以进行外科手术。*PapeUF,

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al.

Prognosticfactorsoflong-termoutcomeingastroenteropancreaticneuroendocrinetumours[J].Endocrine-relatedcancer,

2008,15:1083-1097.*FrillingA,

et

al.

Recommendationsformanagementofpatientswithneuroendocrinelivermetastases[J].LancetOncol,2014,15:e8-e21.诊断与病理病史和体格检查：特征性症状(干燥性潮红、绞痛和夜间腹泻)肿瘤标记物：嗜铬蛋白A(CgA)，尿5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)，其它生物标记物,包括胰高血糖素、胃泌素等影像学检查：生长抑素受体显像，Ga68标记的PET-CT病理诊断----金标准（WHO2010）

NEN（1级）

NEN（2级）

NEC（3级）Ki-67指数≤2

3–20

>20核分裂象

<2

2–20

>20(10HPF)

常见的治疗方法介入治疗血管性/非血管性其他肽受体介导的放射性核素治疗PRRT内科治疗生长抑素类似物/化疗/靶向药物外科治疗手术/肝移植介入治疗肝转移血管性经导管肝动脉栓塞/化疗(TAE/TACE)经肝动脉持续灌注化疗HepaticArterialInfusionChemotherapy,HAIC载药微球Drug-ElutingBeads,DEB介入导向的选择性内放射治疗(90钇)

SelectiveInternalRadiationTherapy,SIRT非血管性射频消融/微波消融冷冻消融放射性粒子植入介入治疗GNP-NEN肝转移2012年10月至2015年12月共收治46例消化系统神经内分泌肿瘤肝转移患者，其中G1+G229例，G317例，共计154次介入治疗。原发灶例数胰腺20直肠11胃8肝脏及胆囊4小肠及十二指肠3合计46血管相关的理论基础NETs肝转移病灶与原发性肝癌的血供类似，多为富血供肿瘤，主要供血来源于肝动脉，约占全部供血的90%以上。而正常肝脏的主要血供来源于门静脉，约占70%～80%，该解剖特点是经肝动脉的介入治疗的基础。栓塞肿瘤血供可以诱导病灶缺血坏死，栓塞后血流量减慢还可延长化疗药物在肝脏的滞留时间，同时使化疗药物存在于体循环的浓度更低，有效的减轻全身毒副作用。部分化疗药物经导管持续灌注，可使肿瘤局部药物浓度达到静脉化疗药物浓度的几倍至十几倍。血管造影表现介入诊疗流程和常见的介入治疗肝脏肿瘤的流程大体相同，主要操作为：改良Seldinger法穿刺股动脉成功；使用导管及微导管选择血管，依次进行相关血管造影，明确肿瘤大小、数目、位置及血供；选择合适的栓塞剂（常见的选择为碘油或联合化疗药物，聚乙烯醇颗粒、微球等颗粒型栓塞剂）进行栓塞/化疗；全程密切监护，术后加压包扎。股动脉穿刺选择腹腔血管详尽的血管造影栓塞及化疗合适的栓塞剂加压包扎典型病例：栓塞LHZ胃NET

G1术后

肝转移典型病例：栓塞LYY

胃NET

G2术后

肝转移血管介入的适应症目前没有明确的治疗指征，多数研究*认为：经血管介入治疗可以应用于病理为G1/G2分级病例，肝内单发或多发转移灶难以或不能进行根治性手术或切除后复发，以肝内病灶为主或肝内病灶进展迅速；虽然有文献认为肝外转移或原发病灶不可切除不妨碍经肝动脉的介入治疗，但符合原发病灶切除、肝转移病灶＜5cm、接受4次以上介入治疗等条件的患者预后通常较好。作为辅助治疗为二期肝脏肿瘤切除、肝移植等创造条件；结合消融治疗减轻肿瘤负荷。*ArreseD,etal.Extrahepaticdiseaseshouldnotprecludetransarterialchemoembolizationformetastaticneuroendocrinecarcinoma[J].Annalsofsurgicaloncology,2013,20:1114—1120.*FrillingA,etal.Therapeuticstrategiesforneuroendocrinelivermetastases[J].Cancer,2015,12:1172-1186.血管介入的禁忌症肝功能严重障碍、梗阻性黄疸、凝血功能障碍等，Child-Pugh评分C级；严重心、肺及肾功能不全无法耐受介入治疗；肿瘤体积超过全肝体积75%；造影剂过敏、感染或毒血症等。因缺少前瞻性临床数据，大多是参考其他肿瘤肝转移的介入治疗经验，其适应症相对宽泛，有可能导致部分患者的疗效较差*。*FrillingA,etal.Treatmentoflivermetastasesfromneuroendocrinetumoursinrelationtotheextentofhepaticdisease[J].TheBritishjournalofsurgery,2009,96:175-184.*DeBaereT,etal.GEP-NETSupdate:Interventionalradiology:roleinthetreatmentoflivermetastasesfromGEP-NETs[J].EurJEndocrinol,2015,172:R151-R166.栓塞注意事项介入治疗前必须进行术前评估，完整的术前评估应包括：核实组织病理诊断、完整的病史、体格检查、影像学检查和实验室检查（包括血细胞计数、凝血功能、肝肾功能检查以及相关的肿瘤标志物）。术前评估应着重于肝脏转移病灶的体积和分布，是否存在肝外病灶及程度，肝脏功能的评估尤其是门静脉通畅程度等。栓塞注意事项由于血管变异在NETs肝转移中比较常见，故在栓塞治疗前应先进行详尽的诊断性血管造影，必需包括腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，必要时还应进行膈动脉、胃左动脉、胸廓内动脉、肋间动脉、肾上腺动脉等血管造影；目前的介入技术往往可以做到肿瘤血管的超选择性栓塞，在选择性插管时应尽可能选择至肿瘤血管分支，或进行肝段的血管栓塞；栓塞的程度取决于肿瘤的大小和分布情况，单发病灶或仅累及单叶病灶尽量做到完全栓塞，如果病灶范围较大或累及两叶，需要严格评估出现肝脏衰竭和风险，多发病灶可优先处理最大负荷肿瘤，当病变累及肝脏＞50%时，应分肝段分次进行程序性栓塞。侧枝供血栓塞注意事项注意评估门静脉通畅情况，如常规造影显示不清，可进行经脾动脉的间接门静脉造影以切实了解门静脉情况；肝动脉栓塞时应根据血管造影情况选择合适的栓塞剂，栓塞尽量完全直至观察到血流显著缓慢或接近停滞，常见的栓塞剂包括：可吸收明胶海绵Gelfoam，聚乙烯醇颗粒PVA，栓塞微球Embospheres和碘油。门静脉瘘肝动脉持续灌注化疗HAIC血管造影发现部分NETs病例的肝脏转移病灶呈乏血供染色。即使乏染肝转移瘤的血供仍主要来自肝动脉，经肝动脉给药，肿瘤局部药物浓度更高。肝动脉给药避免了肝脏的“首过效应”，减少化疗药物的全身副作用。肝动脉持续灌注化疗既提高肿瘤局部血药浓度，又能使肿瘤细胞处于持续的高浓度血药环境中，符合药代动力学，可杀灭微小转移及栓塞后残存病灶，有效提高肿瘤靶区的有效药物浓度，减少对“非癌肝组织”的影响。病例：HAIC

JHP十二指肠NET

G2术后肝转移术后并发症与原发性肝癌类似，最常见的并发症*是栓塞后综合征，主要表现有疼痛、发热、消化道反应等，多为自限性，可通过栓塞前后使用地塞米松、中枢性止吐药和预防性应用抗生素等减轻，大多数持续3～5d可逐渐好转。少见并发症为由于过度栓塞和/或误栓引起的肝功能损伤甚至肝衰竭、异位栓塞（肺栓塞和脑栓塞、肝性脑病）、胃肠道及胆管穿孔、胆汁瘘、皮肤坏死等。对于有功能性的肝转移灶，栓塞后可能会出现由于急性5-羟色胺和其他血管活性肽大量释放引起的类癌危象。主要表现为低血压或高血压、心律失常、支气管痉挛、面部潮红、水肿、代谢性酸中毒等，临床上可通过预防性或使用奥曲肽进行处理。*DeBaereT,etal.GEP-NETSupdate:Interventionalradiology:roleinthetreatmentoflivermetastasesfromGEP-NETs[J].EurJEndocrinol,2015,172:R151-R166.肝脓肿肺栓塞肺栓塞我们的数据和经验所有病例在均可以发现肿瘤血供，其中32例均可发现丰富的肿瘤血供，其中22例出现侧支肿瘤血供或门静脉侵犯、动脉-门静脉瘘等，14例肿瘤染色为乏染染色。治疗期间最佳疗效，CR4例，PR22例，SD17例，PD3例，有效控制率56.52%，疾病控制率93.48%。经肝动脉栓塞或联合灌注化疗治疗消化系统神经内分泌肿瘤肝转移安全并且可行的，虽然没有足够的证据证明远期疗效优劣，但经动脉介入治疗可以有效缓解患者激素症状、控制肿瘤生长、达到提高患者生活质量，延长患者生存期的目的。文献回顾：建议关于栓塞治疗和栓塞化疗的效果的报道多为回顾性研究，普遍认为栓塞可以减轻症状，减少肿瘤负荷，文献报道的5年生存率13.7%～83%之间。化疗栓塞和栓塞的比较多数研究没有统计学差异，有单臂研究和较小的治疗组结果表明，TACE比TAE有较高的副反应和化疗毒性。栓塞的治疗间隔和次数没有定论，但是普遍认为间隔1～3个月，治疗的次数在2～4次以上有更好的疗效。Roleofhepaticintra-