第三章 有机合成控制方法与策略

第三章有机合成控制方法与策略

§1合成选择性的应用§2

保护基团的应用§3导向基团的应用§4潜在官能团及应用1第三章有机合成控制方法与策略◆反应的选择性（selectivity）：是指在某一给定条件下同一底物分子的不同位置或方向上都可能发生反应时生成几种不同产物的倾向性§1合成选择性的应用一、概述：2第三章有机合成控制方法与策略在有机物反应中，反应底物不同的部位和试剂之间，反应能力是不一样的。不同的反应底物与相同的试剂、相同的反应底物与不同的试剂之间反应，更是有着明显的差异。就是同样的反应物和试剂，在不同的条件(溶剂、催化剂、温度和压力等等)下反应的进行和产物的获得，也有很大的差异。◆涵义：有目的、有意识利用反应性的不同来实施有机合成反应，以达到合成目标分子的目的，称为反应性差异的利用。选择性合成反应的类型化学选择性区域选择性立体选择性3第三章有机合成控制方法与策略◆内容：

(1)不同部位的相同基团反应性差异的利用；

(2)不同官能团反应性差异的利用；

(3)选择性试剂差异的利用。二、化学选择性的利用化学选择性（chemoselectivity）：指不使用保护或活化等策略，使分子中多个相同或不同官能团发生某一个反应的倾向性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。4第三章有机合成控制方法与策略1.不同部位的相同基团反应性差异的利用

在有机物分子中，同种原子或基团，由于所处的地位不同，常常有着反应性的差异，有些甚至差别很大。◆选择性氧化反应Pd/C催化氢化α,β-不饱和醛、酮的双键，具有很高的选择性：DMAP与氯铬酸组成的吡啶蓊盐，选择性氧化烯丙醇及苄醇：5第三章有机合成控制方法与策略分子中有数个羟基时，活性二氧化锰可选择氧化烯丙位羟基：◆选择性还原反应6第三章有机合成控制方法与策略N-卤代酰胺：选择性的卤化苄位与烯丙位-OH◆选择性卤代反应7第三章有机合成控制方法与策略◆

α-溴代酸的生成反应羧酸的溴代反应．只发生在α-碳上。当RCHBr-CO2H的第二个α-H在过量溴和较高温度下被溴取代后，反应就中止了。8第三章有机合成控制方法与策略◆三元酸酯的水解反应剩下两个芳酸酯基，空间位阻小的易水解：当利用反应性差异来使反应在指定的部位进行时，其他反应条件的影响，也必须考虑在内。即不但要利用内因----分子的固有特性，而且还要注意外因----反应条件的影响。某些情况下，外因甚至还能起主导作用。9第三章有机合成控制方法与策略如：弗瑞德尔—克拉夫茨(Friedel—Crafts)多烷化反应，各反应条件都起着很重要的作用。①温度的影响②催化剂活性强弱的影响10第三章有机合成控制方法与策略③催化剂用量的影响以上三种影响因素，都由于反应是可逆的，所以，因受动力学控制和热力学控制的差异，而得到不同的产物。

④溶剂的影响

溶剂极性，对反应发生的部位也有影响。11第三章有机合成控制方法与策略而苯酚在非极性溶剂中(如CS2)，呈分子状态，而在极性溶剂(如水)中，离解为离子状态，苯氧负离子负电荷对苯环共轭的影响，比分子状态未共享电子对对苯环的共轭影响大得多，对其亲电取代反应更为有利。合成实例例设计下列物质的合成路线分析：

三者都视为2，4-戊二酮的烃基衍生物。12第三章有机合成控制方法与策略从母体骨架分析，中间亚甲基上的氢酸性大，其共轭碱的碱性小，两端甲基上的氢酸性小，其共轭碱的碱性大。烃基化试剂常用卤代烷R-X。合成13第三章有机合成控制方法与策略例2设计1,3,5,7-辛四烯的合成路线。分析：对此含8个C原子的多烯的分子结构，其解析方法在于：把四个双键视为不等同的；整个分子又是沟通环状与链状化合物的特例。14第三章有机合成控制方法与策略合成方法—步骤虽多，产率较高。b．方法二此法步骤虽少，但副反应多，故，产率较低。15第三章有机合成控制方法与策略另一半的合成及全合成2、不同官能团反应性差异的利用对于同种试剂，不同的官能团，反应的差异性是多种多样的：有的能反应，有的不能反应：即使都能反应，也有难易程度和速度快慢之别。可分为两种情况。◆多官能团化合物中的两种官能团都能与同一种试剂反应，但反应性较弱的官能团却是合成所需要的。在合成中应先将最活泼而不需要反应的官能团保护起来，再进行所需要的反应，而后去掉保护基，即达到合成的目的。16第三章有机合成控制方法与策略◆多官能团化合物中，有两种以上的官能团都能发生反应，但所需要的是最活泼的官能团反应。在合成中应控制试剂用量和反应条件，只让最活泼的官能团反应为宜。为了选用合适试剂，对不同官能团的反应件差异进行利用，熟悉一些重要试剂，特别是一些著名的常用试剂，对常见官能团的反应活性顺序是必要的。（1）Grignard试剂与常见官能团反应性差异及其活性顺序例分步完成下列反应式：

6-羟基-4-氧代己酸乙酯与足量RMgX作用17第三章有机合成控制方法与策略（2）不饱和键亲电加成的反应性差异碳碳不饱和键发生亲电加成的活泼性；>C=C<>>-C≡C-（3）常用酰化剂反应性强弱的比较一些常用酰化剂反应性强弱顺序如下18第三章有机合成控制方法与策略例由双环[2,2,2]辛烷1,4-二羧酸单乙酯合成双环-[2,2,2]-辛烷-4-氨基甲酰-1-羧酸乙酯。分析TM为桥环化合物▲从骨架到官能团可看出，合成的实质是将羧基-COOH转变

成酰胺基。▲从酰化试剂的活泼顺序可知；欲将NH3酰化为–CONH2，反应活性–CO2R>-CO2H，所以直接氨解反应不行。19第三章有机合成控制方法与策略▲应先将-COOH转化为比酯基更活泼的-COX或酐，才有可能在C1上-CO2Et不变的情况下，C4上的羧基酰胺化(因-COX太活泼而不适用)。▲若将-COOH变成酸酐，应注意到下步氨解时为保证氨基进攻原羧基中的>C=O碳原子，还得将引入的羧基“适当”钝化。合成合成实例设计2-溴-3-环己基丙烯的合成路线20第三章有机合成控制方法与策略▲

Br是乙烯式卤原子，很不活泼，▲环己基看作与烯丙基相连的取代基，如何实施两烃基的相连?首先考虑武慈反应，其适用于对称合成，若为不对称合成，则副产物较多。但若利用格氏试剂与卤代烃偶联．能定量的定向完成。所以，可作如下拆开：合成21第三章有机合成控制方法与策略对于同种官能团，不同的试剂，反应性强弱不同。所以在反应时应当对试剂有所选择，有时，还需要控制反应进行的程度，这也是值得注意的战术问题。下面着重讨论三个问题。(a)还原硝基保留偶氮基遵循的规律：氧化程度越高者，越易还原。例如：3、选择性试剂的利用（1）多种硫化物的选择性还原作用氨基可进行重氮化和进一步偶联，故可用于多偶氮基染料的合成。22第三章有机合成控制方法与策略(b)多硝基化合物的选择性还原(i)数目的选择即芳香族多硝基化合物用硫氢化铵、硫化铵、多硫化物或多硫化铵为还原剂还原时，可以仅还原其中的一个硝基为氨基。如:②(ii)位置的选择①23第三章有机合成控制方法与策略(iii)单环芳族-OH，或-NH2邻、对-位有硝基时，邻位优先还原:(2)重要有机金属物对α,β-不饱和羰基化合物的选择性加成:(a)格氏试剂(i)脂肪族α,β-不饱和醛，主要发生1,2-加成反应(ii)脂肪族或混合的α,β-不饱和酮，大多以1,4-成为主24第三章有机合成控制方法与策略(iii)芳香族α,β-不饱和酮，几乎全部是1,4-加成(iv)加入氯化亚铜能强化1,4-加成加入Cu2Cl2后，中间形成了二烷基酮,效果与二烷基铜锂相似。25第三章有机合成控制方法与策略(b)有机锂试剂：以l,2-加成为主(c)二烷基铜锂：1,4-加成为主因此，无论醛或酮，空间位阻小的以1,2-加成为主，空间位阻大的以1,4-加成为主。试设计合成路线：分析：26第三章有机合成控制方法与策略而：合成：（略）(3)利用环酐合成对称和不对称的环酐作为酰化剂时，因其中一个酰基发生亲核反应后，另一个酰基转化为活性较低的羧基(或羧酸盐)，因而可以利用环酐的单点酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。27第三章有机合成控制方法与策略如：由丁二酸合成丁二酸单乙酯28第三章有机合成控制方法与策略合成：（略）三、区域选择性的利用区域选择性（regioselectivity）：试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同位置异构产物的选择情况，亦即使某个官能团化学环境中的某个特定位置起反应而其他位置不受影响的倾向性。29第三章有机合成控制方法与策略区域选择性规律：如不对称烯烃亲电加成的马氏规则、卤代烃和醇类化合物的分子内消除反应中查依采夫规则、季铵碱热消除反应中的霍夫曼规则、芳香环亲电取代反应的定位规则等。1酮的区域选择性反应具有两个不同α-碳的不对称酮若在某一端的β-位上引入吸电子基，会使酮的α-位的亚甲基活化并优先发生亲核反应，从而得到区域选择性反应的目的。30第三章有机合成控制方法与策略介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：碱性介质中反应主要发生在取代基较少的α-碳上；酸性介质中反应主要发生在取代基较多的α-碳上。不对称双烯体与不对称亲双烯体的Diels-Alder反应具有“邻、对位”定位的区域选择性。例如：2Diels-Alder反应的区域选择性31第三章有机合成控制方法与策略四、立体选择性与立体专一性如何控制产物的立体构型是设计合成路线考虑的重要问题。控制目标分子立体构型的策略就是正确应用立体选择性反应。立体选择性反应：可能生成两种或两种以上立体异构产物但实际上主要生成其中一种异构体的反应。立体专一性反应：由具有立体异构的反应物参与的立体选择性反应称为立体专一性反应。立体选择性反应类型顺反异构立体选择性反应对映异构立体选择性反应非对映异构立体选择性反应32第三章有机合成控制方法与策略1双键顺/反立体选择性控制双键顺反异构的选择控制主要有两种控制：一种是通过炔烃的立体控制还原，另一种是通过Wittig反应控制。Lindlar催化剂：Pd-BaSO4-喹啉P-2型Ni：在乙醇中制备的硼化镍Ni2B（在水中制备的硼化镍为P-1型Ni）。P-2Ni催化活性小于P-1Ni,但立体选择性高。醛或酮经Wittig反应生成烯烃的立体化学与叶立德的性质有关，稳定的叶立德以E型产物为主，不稳定叶立德主要生成Z型产物。溶剂也是影响产物顺反异构的重要因素。33第三章有机合成控制方法与策略

Diels-Alder反应中，顺式亲双烯体给出顺式产物，反式的亲双烯体给出反式产物。2.Diels-Alder反应的立体选择性双烯体的立体结构也保留到产物当中。如：34第三章有机合成控制方法与策略3.烯烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性链状或环状烯烃在各类加成反应中因加成反应的历程不同而呈现不同的立体选择性和立体专一性。35第三章有机合成控制方法与策略烯烃催化氢化反应、与OsO4或冷稀KMnO4的邻二羟基化反应及硼氢化－氧化反应中呈现顺式加成的立体选择性；烯烃与Br2、I2、HOBr、HOI、ICl、IBr、BrCl亲电加成反应、与过氧酸的氧化-水解反应中呈现反式加成的立体选择性。具有顺反异构的烯烃反应物在立体选择性加成反应呈现其立体专一性。一般，顺式立体选择性加成反应中，呈现“顺赤反苏”的立体专一性；在反式立体选择性加成反应中，呈现“顺苏反赤”的立体专一性。36第三章有机合成控制方法与策略

反式加成规律：“顺苏反赤”37第三章有机合成控制方法与策略顺式加成规律：“顺赤反苏”38第三章有机合成控制方法与策略§2保护基团的应用在合成过程中，目标分子如果是一个多官能团的化合物，常常只需要在一个官能团上发生反应，而另一个官能团保持不变。为了达到这个目的，目前主要采用两种方法：※使用选择性试剂或控制反应条件；※

将不希望发生反应的官能团用某种试剂保护起来。将不希望作用的敏感部位引入合适的基团（称保护基），使之变成能经受所要发生的反应的结构。待反应完成后，在无损分子其余部分的温和条件下除去保护基，以重新释放出原来的基团。39第三章有机合成控制方法与策略以下介绍常见基团的保护方法。一、炔氢的保护常用的炔氢保护基为三甲硅基。将炔烃转变为格氏试剂后同三甲基氯硅烷作用，即可引入三甲硅基。该保护基对于金属有机试剂、氧化剂很稳定，可在使用这类试剂得场合保护炔基。乙炔及末端炔烃中的炔氢较活泼，它可以同活泼金属、强碱、强氧化剂及有机金属化合物反应。40第三章有机合成控制方法与策略如：二、羟基的保护羟基是一个活性基团，它能分解格氏试剂和其他有机金属化合物，本身易被氧化，叔醇还容易脱水，并可发生烃基化和酰基化反应。要进行某些反应时，若要保留羟基，就必须将它保护起来。41第三章有机合成控制方法与策略1、成醚(1)甲醚保护基用甲醚保护羟基,保护基易引入，且对酸、碱、氧化剂和还原剂都很稳定。主要缺点是难于脱保护。一般用氢卤酸回流脱保护，但易使分子中其它基团受破坏。使用三卤化硼，可在缓和条件下脱甲基：42第三章有机合成控制方法与策略(2)苄醚

苄基广泛用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基。它对碱、弱酸、氧化剂及LiAlH4等是稳定的，但在中性溶液及室温条件下很容易被催化氢化。通常采用催化氢解或者用金属钠在乙醇（或液氨）中还原除去。例如：43第三章有机合成控制方法与策略(3)四氢吡喃醚保护基酸催化下，2,3-二氢-4H-吡喃与醇加成生成四氢吡喃醚(THP)，这是常用的保护醇羟基的方法之一，在酚中应用较少。44第三章有机合成控制方法与策略如：设计合成路线2.二羟基化合物的可用形成缩醛（酮）保护45第三章有机合成控制方法与策略醇与酰卤、酸酐作用生成羧酸酯；与氯甲酸作用生成碳酸酯。所生成的酯在中性或酸性条件下比较稳定，因此可在硝化、氧化和形成酰氯时用生成酯的方法保护羟基。保护基团可通过碱性水解除去，或在锌-铜的乙酸溶液中除去。3、羟基的成酯保护酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，故酚羟基的酰化一般比醇羟基困难。如，对羟基苯甲醇用乙酸酐/吡啶酰化时，酰化反应优先发生在醇羟基上。然而，若改用Lewis酸（如BF3·Et2O）催化,则酰化反应发生在低活性的酚羟基上。46第三章有机合成控制方法与策略化学选择性的改变是由于醇羟基比酚羟基更容易与Lewis酸形成配合物（RO+→BF3-），致使醇羟基的酰化反应受阻，酰化反应选择性发生在酚羟基上。47第三章有机合成控制方法与策略烷氧羰基化：氯代甲酸酯常用于甾体、糖类化合物羟基的保护。

48第三章有机合成控制方法与策略二、胺的保护伯胺和仲胺容易被氧化，且易发生烃化，酰化、与醛酮缩合等亲核性反应，在涉及氨基酸、肽、糖肽，氨基糖等生物活性分子的反应中常需要保护。合成中常用质子化、转变为酰基衍生物和烃基衍生物等方法将氨基保护起来。1．质子化一般用于防止氨基的氧化。氨基质子化，占据氮原子上的未共用电子对，可阻止氮原子上发生取代和氧化反应。49第三章有机合成控制方法与策略将氨基酰化转变为酰胺是保护氨基的常用方法。常用的酰基化试剂为酰卤和酸酐。保护基可在酸性或碱性条件下水解除去。2．转变为酰基衍生物例1：分子中氨基和羟基共存，酰化反应优先发生在氨基上例2：脂肪胺和芳胺共存，调节溶液pH进行选择性单酰化50第三章有机合成控制方法与策略例3：卤代乙酰化为解决酰基化产物脱保护基较困难的问题，采用卤代乙酰基作保护基，利用卤素的影响使该保护基易于水解而脱去。51第三章有机合成控制方法与策略例4：邻苯二甲酰化

邻苯二甲酸酐与伯胺所生成的邻苯二甲酰亚胺非常稳定，不受催化氢化、碱性还原、醇解以及氯化氢、溴化氢、乙酸溶液的影响，也适用于保护伯胺。在酸性或碱性条件下水解或用肼解法可脱保护。52第三章有机合成控制方法与策略例5：烷氧羰基化：胺经烷氧羰基化可得到氨基甲酸酯类衍生物，这类保护基易上也易脱去，作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低，因此，在氨基保护中，氨基甲酸酯类衍生物比酰胺衍生物应用更普遍。常用烷氧羰基保护基：苄氧羰基；叔丁氧羰基；53第三章有机合成控制方法与策略三苯甲基衍生物可用胺与溴或氯代三苯甲烷在碱存在下制备。三苯甲基由于空间位阻效应对氨基起到很好的保护作用，它对碱是稳定的，除以催化氢化的方法除去外，还可在温和条件下用酸除去。例如三氟乙酸在-5℃下，无水HCl的甲醇或氯仿溶液，无水HBr的醋酸溶液。3．转变为烃基衍生物用烃基保护氨基主要用三苯甲基或苄基。苄基衍生物可用胺和氯化苄在碱存在下制得，脱苄基可用催化氢化或Na加液氨。54第三章有机合成控制方法与策略三、羰基的保护：形成缩醛和缩酮二甲基及二乙基缩醛和缩酮对碱、还原剂及在中性和碱性条件下除O3以外的所有氧化剂及格氏试剂都稳定，但对酸不稳定。环状缩醛和缩酮比无环的更稳定。设计合成路线55第三章有机合成控制方法与策略天然产物合成中，生成烯醇的衍生物保护羰基。α,β-不饱和酮与原甲酸酯在一定条件下反应可将其转变为稳定的烯醇醚，而饱和酮在此条件下难以反应，利用这一差异提供了保护α,β-不饱和酮基的选择性方法。56第三章有机合成控制方法与策略四、羧基的保护羧酸一般将其转变成酯，如叔丁酯、苄酯或甲酯等，去除酯的方法是在强酸(碱)下水解。

苄酯可由羧酸盐与氯化苄在碱性条件下反应而得,它除了可在强酸性或碱性条件下水解，还可被氢解。57第三章有机合成控制方法与策略§3导向基团的应用对于多官能团化合物的反应，要注意各官能团间的相互影响，突出反应活性中心，就要利用导向基和进行合成的导向。◆导向基(Directionalgroup)在有机合成的过程中，为了使新进入的原于或基团进入原分于的某一定位置而预先引入的原于或基团，称为导向基。◆合成的导向由于有机物分子在一定的反应条件下，活性中心不是合成所需要的部位，而当引入导向基后就能使反应分子的活性中心变成合成所需要的部位时，就需要引入导向基。即引入导向基能改变分子反应的活性中心，以适应有机合成的需要。这种引入导向基以便化学反应的部位符合合成需要的方向的做法，称为合成的导向。58第三章有机合成控制方法与策略◆对导向基的要求便于引入且引入后有利于合成的顺利进行，又便于去掉，以恢复分子的本来面目。完全具备这三项条件的原子或基团，即可作为导向基。便于引入——通过一两步反应，即可把导向基引入原料分子内

预定的部位；有利于合成的顺利进行——引入反应分子后，能明显的改变反应

活性中心的位置，以适应合成的需要，又便于去掉——完成预定的合成任务后，用化学方法处理，即可

去掉导向基，以得到设计的目标分子。在有机合成中，常用的导向办法有三种：①活化导向；②钝化导向；②封闭特定位置导向。59第三章有机合成控制方法与策略由于引入导向基，分子的反应得到了活化，更有利于反应的进行。同时，又起到了导向作用，一举两得。活化(activation)导向常是导向的主要手段。一、活化导向——导向的主要手段如，由苯制备1,3,5—三溴苯在苯环中引入-NH2，因为-NH2既可以使苯环活化——同时上去三个溴原子；又可以导向——使上去的三个溴原于互居间位。所以-NH2是由苯合成1,3,5—三溴苯中理想的导向基。60第三章有机合成控制方法与策略例1试设计4-苯基-2-丁酮的合成路线。分析若将目标分子看成α-苄基基丙酮，则可拆开；如此拆开，应该是合理的。因为二者都是常见的原料，而且>C=O基和Ph-基，都是α-位活泼的活性基团。但是，当用此路线直接合成时，收率却很低。其原因在于；丙酮碳基两边的甲基是等同的，因而两边可以上两个苄基：61第三章有机合成控制方法与策略为了使丙酮只在一边的甲基上使引入苄基，从而提高产率，就应当设法使丙酮两边的甲基活性产生明显的差别。因此，就需要在一端引入一个活化的导向基。当分子拆开拆出了丙酮为原料时，为了活化导向，换成了乙酰乙酸乙酯那引入的酯基能否去掉呢?在某端加入一个乙氧碳基，从而使丙酮这个甲基上的α-氢得到活化而活性更高，以成为苄基溴进攻的活性中心，即：乙酰乙酸乙酯可以!在碱性条件下酯能彻底水解，再酸化，即成了β-羰基酸，其特性是在略高于室温的温度下，即可脱羧而成酮。62第三章有机合成控制方法与策略结论；当在有机合成中需用丙酮作原料时，为导向并活化，可改用乙酰乙酸乙酯。此亦为应当记取的经验之一。合成例2设计β-[4-环己烯]基丙酸的合成路线。分析63第三章有机合成控制方法与策略①合成4-环己烯基溴甲烷②合成产物合成而64第三章有机合成控制方法与策略结论；经验之二：凡需要环已烯或其衍生物作原料时，可拆开为“双

烯合成的原料”及其衍生物。经验之三；凡拆开原料需用乙酸时，为了导向并活化，应改

为丙二酸或其酯。例3；设计3-叔丁基-2-环戊烯酮的合成路线。分析从骨架到官能团，可明显的看出；此为αβ，-不饱和羰基化合物。所以可以拆开65第三章有机合成控制方法与策略①片呐酮的合成②合成产品合成例4设计β-(3,4-二甲基-3-环已烯)基丙烯酸此产品可截为三段进行拆开。分析66第三章有机合成控制方法与策略而合成经验之四：单环化合物的合成中，片呐醇的制备及其酸性条件下的脱水、亲核重排为片呐酮等，在有机合成中用途亦广。67第三章有机合成控制方法与策略例5设计1，7-二甲基-六氢萘-2-酮的合成路线。分析在拆开前步的时候，应考虑到后步。合成68第三章有机合成控制方法与策略结论：经验之五；除已用过的以外，其他它C=O基化合物的α-H，亦可用酯基活化导向。经验之六：Michael加成反应，也是合成六员环及其衍生物的重要手段。经验之七：羟醛型缩合反应也是一种合环的重要手段。例6设计3,5,5-三甲基-2,3环氧环已酮的合成路线。分析

TM为环状的环氧碳基化合物。1,2-环氧化反应，总结

如下：69第三章有机合成控制方法与策略即通式70第三章有机合成控制方法与策略折开：合成结论：经验之八：遇到环状或开链的环氧结构，可拆解为烯键，并用

环氧化反应制得。例7设计2-甲基-6-烯丙基环已酮的合成路线。分析烯丙基也是一个活泼基。所以可以拆开71第三章有机合成控制方法与策略这样拆开是合理的，但再合起来时，有可能生成α-和α’-两处被取代的混合产物。为了得到唯一的产物，需要活化导向。方法：①通过制成烯胺活化导向，但能先导向这边,而后又导向那边；②酯对酮的酰化作用规律——甲酸酯优先酰化亚甲基；其他的酯，优先酰化甲基；次甲基很难被酰化。因此，利用甲酸酯引入甲酰基活化导向。合成72第三章有机合成控制方法与策略结论；经验之九：利用甲酸酯引入甲酰基，可使亚甲基活化导向，

再以浓碱处理可除去甲酰基。例8设计1-环戊基-3-苯基丙烷的合成路线分析分子中没有官能团，，但是可以加入官能团，作为它的前身，以帮助拆开。官能团种类及位置是关键而困难的问题，必须通过多种分析和比较，才可以做出决择。73第三章有机合成控制方法与策略i．C1处原是C=O基，因为这种设想是可能的。G-4基还原可以变为亚甲基，其方法有三：①酸性条件下的Clemmensen还原法Zn-Hg十浓HCl先作这样的假定：②中性条件下③碱性条件下可用Cram还原法(室温)ii设想在C2与C4之间有一个双键，它可用催化氢化还原为单键。所以，TM拆开74第三章有机合成控制方法与策略而：合成75第三章有机合成控制方法与策略经验之十：设计合成路线中，当遇到分子不便拆开时，进行大胆而合理的设想是很重要的。要回想已掌握的各种反应，设想在某个部位加入适当的官能团，从而有了拆开的办法。例9设计N-苄基-1-苯基-2甲基丙胺的合成路线。分析TM为仲胺，因而可以拆成伯胺和另一种烃基。另知，具有支链的伯胺可以由酮肟还原制备，而氨的烃基化，不易停留在一烃基化阶段。因此，欲制备仲胺，应将伯胺先酰基化，再还原即可。故拆开：76第三章有机合成控制方法与策略合成经验十一：仲胺可拆解为伯胺与酰卤，酰胺用四氢铝锂还原而

得到胺。77第三章有机合成控制方法与策略反应的快与慢、活泼与迟钝，都是相对的。导向的目的，并不是要那个部位反应进行的绝对速度是多快，最重要的是希望所导向的位置，相对于其他位置反应速度占优势即可。为了使某一部位突出出来参于反应，而把其他部位“钝化”；或者降低非反应中心的活泼程度以便于控制反应，也是导向的一种方法。二、钝化导向先从具体的例子研究开始。例1设计对-溴苯胺和邻-溴苯胺的合成路线。分析它们是两个问题，用一个办法解决，即都要钝化导(Passivatedirection)。78第三章有机合成控制方法与策略苯胺的溴代，由于氨基对苯环的活化导向，苯胺中同时可以引入三个溴原子，且在-NH2基的邻、对位；要使苯环中-NH2的邻位或对位只进入一个溴原于，就需要对-NH2上引入一个钝化基因，降低氨基的供电子效应，使得-NH2的邻、对位电子云密度降低一些，才可达到合成的目的——钝化导向。钝化一NH2基，只要引入一个吸电子的酰基即可。合成79第三章有机合成控制方法与策略例2设计N-丙基苯胺的合成路线分析：仲胺可以拆成伯胺和酰基，所以，可拆开如下：合成80第三章有机合成控制方法与策略这一设计路线中，用酰氯制成酰胺，而后还原得到仲胺，就是利用酰基对氨基的钝化作用。可做为封闭位置的导向基很多，常用到的有三种：-SO3H和-COOH两种是吸电子基团，-C(CH3)3(叔丁基)是供电子性基团。三、利用封闭特定位置导向利用“闭塞基”(blockinggroup)，将反应分子中无需反应而却特别活泼有可能优先反应的位置占据住(亦称封闭住)，从而使欲进入分子的基进入不太活泼而确是需要进入的位置。故此种导向称为封闭特定位置导向。磺酸基-SO3H的占位作用，基础有机化学中已有详述，且磺化反应使用浓硫酸，对设备腐蚀性太大。下而着重讨论-COOH基和-C(CH3)3基的封闭导向作用。81第三章有机合成控制方法与策略设计4-溴-1，3-苯二酚的合成路线分析TM原料间苯二酚可从煤焦油中获得，但要从它开始，直接溴化来制取，是很难控制的；第一，对亲电取代反应来说，-OH基是一个很强的邻、对位定位基，溴代反应可同时上去三个溴原子；为了只上一个溴原子，必须在溴化前先引入一个既容易引入，又容易去掉的钝化基。同时，还要它占据应封闭的位置。第二，两个-OH基互为间位，它们的定位效应方向一致，互相加强的结果，只上一个溴原子就会更难。82第三章有机合成控制方法与策略实验证明：当苯环中有两个互居间位的羟基时，其邻、对位很容易引进羧基——碱性下，通入CO2即可。而且，羧基也容易去掉(水溶液中，回流24小时即可)。合成例2试设计2，6-二氯苯酚的合成路线分析苯酚可以从煤焦油中提取，更多的是以苯为原料，利用异丙苯法等方法合成。酚上羟基对苯环上发生的亲电取代反应是邻、对位定位基，好像在羟基的对位引入一个封闭的基团，就可以进行氯代了。其实，决非那么简单。83第三章有机合成控制方法与策略其二，若羟基对位引入一个给电子基，会不会改变原来的定位

方向?为了达到合成TM的目的，通过实验，找到了一个比较理想的基团-C(CH3)3(叔丁基)，它具有多种优点；①基团为斥电子基，使苯环各部位电子云密度都升高，而其邻、

对位更高，但不如-OH的P-π共扼效应;②其体积大，空间位阻作用大，不仅占据了本位，而且还影响两

边的邻位，故其三位均不能再进入新的取代基；③容易引入，也便于去掉。其一，若羟基对位引入一个吸电子基，是否钝化到还可以使羟

基的邻位能进入两个氯原子?84第三章有机合成控制方法与策略去掉的方法有二；一、热解法，将其蒸气通入275~350℃的Attapulgus(美国的一种活性白土，虽可进口，但局限性很大)除去，二、烷基转移法(transalkylation)，在苯中与AlCl3共热，叔丁基即可转移到苯上。合成85第三章有机合成控制方法与策略例:由苯胺制备邻硝基苯胺86第三章有机合成控制方法与策略§4潜在官能团及应用在药物合成方法学研究过程中，当选择性反应不能满足合成工作的需要时，开辟了导向和保护的方法，而导向和保护不可避免地带来“低效率”弊端，促使人们去寻找新的方法和策略。潜在官能团的应用就是一种完全不同的新策略。这种方法中，目标官能团的生成是由底物分子本身包含的一种低活性基团转变而来的，这种底物分子本身包含的低活性基团就称为潜在官能团（latentfunctionalgroups），或前体官能团（pre-function）。由潜在官能团转变而来的官能团称为目标官能团(goal-function)，其转化反应称为展示（exposition）。87第三章有机合成控制方法与策略潜在结构似乎可看作目标结构的保护形式，实际上两者之间有着明显不同的特征：◆

潜在结构的展现反应前后有氧化态的改变：使用的展现反应有氧化、还原、重排、裂解等等，一般这其中有C-C键或C-H键的断裂；◆潜在结构方法由二步反应组成：一是在分子其他部位进行反应，二是将目标结构以前结构展现出来。88第三章有机合成控制方法与策略★易得；一般反应活性低，即要求对尽可能多的试剂稳定。★能用选择性和专一性的反应转化成目标结构，展现反应条

件必须温和。

★

应可作为一个以上目标结构的潜在或多重潜在结构。作为一个潜在结构，应当具备下列条件：一、饱和四碳链段的潜在结构噻吩通过自身缩合或与其他分子缩合可得到相应的缩合产物，经过还原性脱硫又可得到成倍增长的饱和碳链。89第三章有机合成控制方法与策略

噻吩很容易起芳族化合物典型的亲电取代反应，通过硝化、磺化和酰化等反应大都得到相应的α-取代的衍生物，利用噻吩的这些化学性质和作为不同饱和碳链段的潜在结构，就可用于多种类型化合物的合成。例1试设计2,7-二甲基-2,7-

二苯基辛烷的合成路线。90第三章有机合成控制方法与策略分析合成91第三章有机合成控制方法与策略例2．试设计2,11-十二碳二酮的合成路线。分析：合成例3试设计化合物R(CH2)5COOH的合成路线92第三章有机合成控制方法与策略分析合成例4试设计乙基丙基丁基已基甲烷的合成路线。93第三章有机合成控制方法与策略分析合成94第三章有机合成控制方法与策略①α-氨基酸的合成反应②β-氨基酸的合成反应例5氨基酸的合成分析噻吩可用于氨基酸的合成，根据合成的需要，还可以控制氨基与羧基的相对位置，从而合成出不同类型的氨基酸。合成95第三章有机合成控制方法与策略③其他氨基酸二、烯键的潜在结构羰基作为烯键的潜在官能团在有机合成中得到广泛的应用。羰基与Wittig试剂反应可直接转变成烯键。例1设计维生素D2的合成路线。分析要在设计中巧妙地运用羰基作为烯键的潜在结构96第三章有机合成控制方法与策略合成97第三章有机合成控制方法与策略例2试设计单环倍半萜类化合物

分析若直接将目标分子dis为Diels-Alder反应的两个组分，由于亲双烯体分子中存在三个不同的双键，在实际的合成过程中，将产生三种环加成位置异构产物：为使D-A反应在亲双烯体指定的部位发生，可将亲双烯体中的某一个烯键转化为它的潜在官能团--羰基:98第三章有机合成控制方法与策略将亲双烯体中的一个烯键转化为羰基，既可以避免多种位置异构体产物的生成，也进一步提高了反应的化学选择性和区域选择性。由于具有吸电子基的亲双烯体的D-A反应收率较高，因此使用羰基作为烯键的潜在官能团还可以明显提高合成收率。吡咯环经下列反应可展示出共轭二烯,可作为共轭二烯及其衍生物的潜在结构：99第三章有机合成控制方法与策略例3试设计2,4-己二烯的合成路线。合成100第三章有机合成控制方法与策略羰基在作为目标官能团，其潜在官能团(LatentFunction)可以是烯键、炔键、烯醇基和烯胺基团。烯烃经臭氧化和还原水解或先氧化成邻二醇再经高碘酸分解均可得到羰基化合物，故，烯键是羰基的潜在官能团。三、羰基的潜在结构1.烯键101第三章有机合成控制方法与策略分析：合成：在这里烯烃展示出来的是羧酸。102第三章有机合成控制方法与策略分析：在逆合成分析中，若回推至中间体1时即dis，所得的合成等效剂BrCH2COCH3属于活泼亚甲基化合物，在碱性催化剂催化下，它不可能成为起始原料3合适的烃基化试剂，而会发