常用雾化吸入药物的药理学特性介绍

常用雾化吸入药物的药理学特性介绍

——《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》解读

主要内容常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性非雾化剂型的使用原则常用雾化吸入药物种类支气管舒张剂短效选择性β2受体激动剂（SABA），包括特布他林和沙丁胺醇短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），包括异丙托溴铵吸入性糖皮质激素ICS最强的气道局部抗炎药物，国内已上市雾化剂型ICS包括布地奈德（BUD）、二丙酸倍氯米松（BDP）和丙酸氟替卡松祛痰药包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市抗菌药物我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用雾化吸入药物中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，

可通过经典途径和非经典途径发挥作用细胞外细胞质ICS延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABNF-κBAP-1细胞核cGR：胞浆糖皮质激素受体mGR：膜糖皮质激素受体LBD：配体结合域DBD：DNA结合域Hsp90：热休克蛋白90RE：反应元件NF-κB：核因子-κBAP-1：激活蛋白-1ICS与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效ICS与膜受体结合，数分钟内生效。高剂量ICS可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道。局部抗炎作用全身不良反应全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短

理想的ICS：疗效和安全性的最佳平衡效力强：受体亲和力高透过粘液层快延长肺部反应时间：肺沉积率高

滞留时间长疗效/当前控制安全性/耐受性/最小化未来风险

受体亲和性生物利用度分布容积半衰期

药理学特性丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(BUD)的分子结构丙酸倍氯米松(BDP)BDP是人工合成的第一代局部用糖皮质激素类药物布地奈德(BUD)BUD是第二代吸入性不含卤素的糖皮质激素1.分子结构的不同带来药理学特性的差别二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)①①②②①布地奈德碳21位游离羟基极性基团带来了更好的水溶性能与脂肪酸可逆地共价结合，是BUD独特酯化作用的基础[1]②布地奈德16α、17α位亲脂性乙酰基团增了糖皮质激素受体的亲和力，增加了在气道的摄取和滞留全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部/系统作用比[2]③③③布地奈德不含卤素抗炎效力更强[1]布地奈德(BUD)vs丙酸倍氯米松(BDP)

药理学特性比较药物水溶性(μg/ml)脂溶性(LogP*)溶解时间受体结合时间抗炎强度（皮肤变白作用）#起效时间布地奈德163.246min5.1h9803h丙酸倍氯米松0.134.4>5h7.5h6003d适度水溶性，快速透过黏液层适度脂溶性，快速透过细胞膜布地奈德全身吸收溶解

代谢与受体相互作用摄取气道动力学沉积黏液纤毛运动全身吸收潴留

布地奈德脂溶性低首过消除率高安全性数据好目前国内已上市雾化ICS的药理学特性比较药物脂溶性(LogP)口服绝对生物利用度首过消除率布地奈德BUD3.2411%90%丙酸倍氯米松BDP4.413%70%布地奈德相比丙酸倍氯米松，脂溶性低，首过消除率高，口服绝对生物利用度低，进入全身血液循环的药物浓度低，安全性数据良好ICS主要在肝脏清除，清除率高的ICS其系统性风险发生率相对亦低。2.布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)

体内代谢转化过程不同丙酸倍氯米松(BDP)?17-单BDP（BMP）有活性21-单BDP无活性17,21-二丙酸倍氯米松（BDP）前体药物倍氯米松无活性布地奈德(BUD)微粒体三磷酸腺苷辅酶A脂肪酶布地奈德-C21-脂肪酸酯酯化作用脂解作用BDP在酯酶作用下活化裂解，部分生成具有活性的17-单BDP（BMP）而发挥其药理作用，部分生成无活性的21-单BDP[1]布地奈德可通过独有酯化作用，在细胞内形成无活性的酯化物、酯化物可通过脂解作用重新形成布地奈德，继续发挥作用，从而延长了药物在细胞内的保存时间[2]3.此外，布地奈德(BUD)相比丙酸倍氯米松(BDP)

药物颗粒直径更合适、有助于提高雾化效能丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)BUD和BDP混悬液药物颗粒电镜扫描图BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2.0-3.0μm的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10.0μm的针状，该颗粒形状会降低雾化效能ICS安全性数据良好ICS安全性数据良好，不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素ICS对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用，对血糖、骨密度影响小局部不良反应可通过吸药后清水漱口减少其发生不良反应丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUP)局部

口咽念珠菌感染很常见2%～4%声音嘶哑<2%1%～6%咽喉炎（咽喉痛）14%5%～10%支气管痉挛咳嗽<2%<3%全身:下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制（吸入激素：0.2～2.0mg）尿皮质酮水平（24h）低于丙酸氟替卡松1.9倍低于丙酸氟替卡松4.3倍血皮质酮水平（晨8:00）－低于丙酸氟替卡松3.4倍

注：BUD：布地奈德；BDP：丙酸倍氯米松；－：未见相关数据ICS常见不良反应发生情况FDA糖皮质激素的药物妊娠安全分级布地奈德1（雷诺考特®、普米克®令舒®、普米克®都保®）B（在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用药物的最高安全级别）所有其他鼻用、口服和吸入糖皮质激素[1]C布地奈德在妊娠期和儿童患者中的

安全性得到FDA认可布地奈德是目前唯一被FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素（包括鼻用和吸入制剂），也是FDA唯一批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素布地奈德是世界卫生组织（WHO）儿童基药目录（适用于12岁以下儿童）中唯一推荐的抗哮喘ICS。丙酸氟替卡松目前仅应用于4-16岁儿童轻度至中度哮喘急性发作的治疗。常用雾化吸入药物种类支气管舒张剂短效选择性β2受体激动剂（SABA），包括特布他林和沙丁胺醇短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），包括异丙托溴铵吸入性糖皮质激素ICS最强的气道局部抗炎药物，国内已上市雾化剂型ICS包括布地奈德（BUD）、丙酸倍氯米松（BDP）和丙酸氟替卡松祛痰药包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市抗菌药物我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用雾化吸入药物SABA和SAMA的作用机制三磷酸腺苷环腺苷酸环磷鸟苷三磷酸鸟苷腺苷酸环化酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶鸟苷酸环化酶增加胞浆内Ca2+M胆碱能受体β-肾上腺受体支气管舒张支气管收缩支气管收缩SABASAMA激动抑制临床定位：支气管舒张剂首选SABA，必要时联合SAMA雾化吸入。肺实质段支气管亚段支气管肺实质M胆碱能受体段支气管亚段支气管β肾上腺素能受体受体分布（/mg蛋白）β肾上腺素能受体和M胆碱能受体在气道和肺的分布气道受体分布：

远端气道主要受β2肾上腺素能受体调节人体气道β受体主要为β2受体，β2受体主要调节远端气道β2受体激动剂的支扩作用对于哮喘、慢阻肺（主要累及小气道）尤为重要在M受体亚型中，M3受体是引起气道收缩的主要亚型M3受体在人气道中主要分布于支气管SAMA（异丙托溴铵）对M受体的选择性差

影响其支气管舒张作用异丙托溴铵M1受体：促进胆碱能递质传递引起支气管收缩M2受体：自身反馈作用，抑制乙酰胆碱进一步释放使支气管舒张M3受体：介导支气管收缩异丙托溴铵为常用的SAMA吸入制剂，为非选择性胆碱M受体拮抗剂，同时阻断M1，M2，M3受体。阻断M2受体可削弱阻断M1，M3受体带来的支气管舒张作用SABA的起效时间仅为数分钟，达峰时间为30分钟异丙托溴铵的起效时间为30分钟，达峰时间需90分钟吸入40μg的异丙托溴铵或200μg沙丁胺醇对FEV1的作用min研究发现：SABA相比SAMA，起效更快0100200300400500600700800306090120180240300360420480FEV1增加（ml）*表示两组间P<0.05沙丁胺醇异丙托溴铵******特布他林vs沙丁胺醇

对β2受体的激动作用更强、支扩作用更持久等效浓度（异丙肾上腺素=1）特布他林5.4沙丁胺醇9β受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较[1]SABA对支气管舒张的作用强度取决于对β2受体的激动作用，因此特布他林对β2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250μg的特布他林和100μg的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化结论：给药4小时后，特布他林FEV1变化值显著大于沙丁胺醇特布他林与沙丁胺醇给药后FEV1变化[2]FEV1变化（L)时间（分钟）P<0.05特布他林沙丁胺醇常用药物常见不良反应β2受体激动剂

硫酸特布他林雾化液头痛：＞1%；震颤：＞1%；心动过速：＞1%硫酸沙丁胺醇头痛：1%～10%；震颤：1%～10%；心动过速：1%～10%胆碱M受体拮抗剂

异丙托溴铵雾化吸入溶液头晕、头痛：1%～10%；咳嗽、吸入相关支气管痉挛：1%～10%；口干、呕吐：1%～10%

复方异丙托溴铵雾化溶液与上述β2受体激动剂药物和抗胆碱能药物相同几种吸入性支气管舒张剂的常见不良反应注：以上常见不良反应均来源于相关产品说明书ICS与SABA联合雾化药理上具有协同优势速效2受体激动剂高剂量吸入激素加强激素受体敏感性1促进气道细胞膜上

2受体合成1抗炎解痉舒张气道平滑肌抑制气道高反应性非基因作用2减少局部微血管渗漏3

缓解支气管痉挛控制气道非特异性炎症3常用雾化吸入药物种类支气管舒张剂短效选择性β2受体激动剂（SABA），包括特布他林和沙丁胺醇短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），包括异丙托溴铵吸入性糖皮质激素ICS最强的气道局部抗炎药物，国内已上市雾化剂型ICS包括布地奈德（BUD）、丙酸倍氯米松（BDP）和丙酸氟替卡松（FP）祛痰药包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市抗菌药物我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用雾化吸入药物抗菌药物无雾化剂型不推荐雾化吸入

祛痰药雾化剂型我国暂未上市祛痰药抗菌药物雾化吸入抗菌药物的特点是吸入后肺部浓度高，全身不良反应少多用于长期有铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症和多重耐药菌感染的院内获得性肺炎，如呼吸机相关性肺炎(VAP)等由于我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉抗菌药物制剂替代雾化制剂使用N-乙酰半胱氨酸：可降低痰的粘滞性，并使之液化而易于排出可用于特发性肺纤维化盐酸氨溴索：可降低痰液粘稠度，增强支气管上皮纤毛运动，增加肺泡表面活性物质分泌，使痰容易咳出。盐酸氨溴索雾化剂型在国内未上市

主要内容常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性非雾化剂型的使用原则本共识遵循“超说明书用药”超说明书用药专家共识推荐意见超说明书用药目的只能是为了患者利益权衡利弊，保障患者利益最大化有合理的医学证据支持须经医院相关部门批准并备案须保护患者知情权并尊重其自主决定权定期评估，防控风险临床上将非雾化制剂权作雾化制剂使用应遵循“超说明书用药”原则地塞米松无雾化剂型不推荐雾化使用用进入人体内后，需经肝脏转化后在全身起作用，不良作用大脂溶性低、水溶性高，与气道黏膜组织结合较少，肺内沉积率低与糖皮质激素受体受体的亲和力低，在气道内滞留时间也短，疗效相对较差传统“呼三联药物”不适合雾化使用传统“呼三联”药物（地塞米松、庆大霉素、α-糜蛋白酶）——目前仍有部分医院使用，须予以重视和规范，不适合雾化使用庆大霉素无雾化剂型不适合雾化传统“呼三联药物”不适合雾化使用传统“呼三联”药物（地塞米松、庆大霉素、α-糜蛋白酶）——目前仍有部分医院使用，须予以重视和规范，不适合雾化使