脓毒症患者凝血功能障碍

脓毒症患者凝血功能变化特点脓毒症与凝血功能紊乱

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/10万脓毒症仍然是全球范围内首位的死亡原因$240亿全美每年用于脓毒症患者的治疗总金额2倍脓毒症患者出现DIC后死亡率增加至之前的2倍70%住院后损失的生产率和其他间接医疗费用占脓毒症经济负担的大部分CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.急性脓毒症性凝血病、脓毒症相关DIC急性脓毒症性凝血病（CAS）从显性血栓栓塞性病变到微血管纤维蛋白沉积，变化多端。在严重的病例，爆发性DIC表现为既有血栓形成，又有弥漫性出血大血管血栓性并发症静脉血栓冠脉血栓Willis环血栓形成系统性出血瘀点瘀斑其他小血管出血微循环血栓形成多器官功能障碍指端发绀其他非特异性表现发热低血压酸中毒CASS-DICCurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.脓毒症与凝血功能紊乱脓毒症性凝血病CAS可以概念化为下图所示。有众多的分子途径，其中炎症可引起高凝状态，高凝继而触发细胞因子的释放和炎症。这产生了包括过度炎症和高凝的恶性循环。弥漫性凝血可导致微血管血栓形成，灌注受损引起组织损伤。SeminarsinThrombosisandHemostasis,2014,40(08):874-880.脓毒症血栓形成的机制促凝上调抗凝抑制纤溶的抵抗内皮损伤脓毒症血栓形成的机制促凝剂的上调：宿主对入侵微生物的炎症反应迅速启动，呈促凝血的状态组织因子释放，炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF），IL-1，IL-6激活，然后炎症因子抑制自身抗凝剂且导致内皮损伤。炎症可以激活血小板活化因子（PAF）。血小板活化后粘附到白细胞和内皮细胞，即成为凝血酶生成的表面位点和其他凝血因子的细胞信号血液中的内毒素（LPS）在15分钟内即可引起血管内皮损伤，这将损害关键抗凝血机制CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.脓毒症血栓形成的机制抗凝抑制：严重脓毒症中，三种内源性抗凝剂明显削弱，这有助于早期炎症阶段的高凝状态形成CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.脓毒症血栓形成的机制纤溶的抵抗：先激活后抑制的双相反应纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）抵消，从而使血凝块更为持久血栓调节蛋白的含量降低，APC的减少也可能在降低纤溶方面起了作用凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）形成增多TPA（组织型纤溶酶原激活剂）失效中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶可降解纤溶蛋白酶CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.脓毒症血栓形成的机制内皮损伤：脓毒症引起的血管内皮细胞的破坏，导致血小板快速粘附，从而导致微血管血栓形成。最终，内皮细胞层的破坏极大地促成了早期脓毒症性凝血病的发生CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.脓毒症凝血障碍的评估方法凝血功能的经典检测血液粘性试验脓毒症凝血障碍的综合分析凝血功能障碍的经典检测方法传统的凝血实验室检查：如凝血酶原时间（PT），部分凝血酶原时间和纤维蛋白原，存在一定的局限性传统的凝血实验室检查不能反映体内凝血状况，不能提供定性或功能的数据传统的凝血实验室的备选检测，如天然的抗凝剂、纤溶活性标志物、以及DIC分子标志物，对于特定疾病类型并未无特有的优势，在临床上并不实用经典实验室检测的问题：高灵敏度，低特异性CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.凝血功能障碍的经典检测方法DIC中经典的凝血测试如下：（1）血小板计数；（2）PT/部分凝血酶原时间/国际标准化比值（INR）；（3）纤维蛋白原；（4）纤溶标志物：血浆D-二聚体（纤维蛋白降解产物）；（5）抗凝标志物：蛋白质C（PC）和抗凝血酶Ⅲ（ATIII）；（6）纤溶活性：纤溶酶原和α2-抗纤溶酶；（7）抗纤溶活性：纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI-1）；（8）DIC标记物：凝血酶原片段F1+2，九因子（FIX），和十因子（FX）激活肽；（9）综合评分系统。CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.凝血功能障碍的经典检测方法纤维蛋白原一般是正常或升高：S-DIC的许多研究未见纤维蛋白原减少的报告（Kaomi2016,Kander2016,Panigada2015,Ostrowski2013,Sivula2009）INR轻度升高D-二聚体显著升高（通常>1000ng/ml)（Panigada2015）血小板计数普遍下降，但不低于30,000/mm3（Haase2015,Massion2012,Panigada2015,Ostrowski2013,Sivula2009）凝血功能障碍的经典检测方法S-DIC患者FS水平明显升高，在大于诊断界值FS>31mg/ml患者中，JAAM评分随时间逐渐增加，7日内低于诊断界值患者JAAM评分可保持3分。因此，可用于诊断，同时可用于排除标准。可溶性纤维蛋白血小板减少及功能障碍可延长住院时间及增加死亡率血小板聚集率未成熟血小板计数综合应用三项指标评估脓毒症DIC凝血状态，与死亡率相关TATPAI-1PC凝血功能障碍的经典检测方法暴发性紫癜是S-DIC的极为恶性的形式，与真皮动脉的出血性梗塞相关。这种紫癜以汇合性紫癜为特征，并进展成坏疽，常累及四肢。紫癜性紫癜大多由严重的细菌性脓毒症（特别是脑膜炎球菌和肺炎球菌）引起。暴发性紫癜(purpurafulminans)(DeshmukhPMetal.,AmJMedSci2004;327:369)凝血功能障碍的经典检测方法S-DIC可能会导致ADAMTS13的降解和缺乏。低ADAMTS13可能引起血栓性微血管病变，类似于自发性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）有报告发现两例暴发性紫癜患者ADAMTS13的水平低下，提示本病可能为S-DIC和败血症引起的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的重叠综合征（Wang2011）全血粘弹性实验理论上，全血粘弹性检测应给临床医师提供体内凝血状态的大致概况。采用一系列的方式，脓毒症患者凝血功能的进展演化可以被识别，从而被用于指导治疗全血粘弹性实验全血粘弹性实验全血粘弹性实验血栓弹力图将有助于了解S-DIC患者1.DIC引起凝血因子和内源性抗凝因子（例如蛋白质C，抗凝血酶III）的消耗。临床上，凝血取决于凝血因子与内源性抗凝因子的平衡。然而，INR只测试凝血因子的水平（不显示内源性抗凝因子）。与此相反，TEG可揭示这种平衡（反映在R-时间）。2.S-DIC患者可能有血小板减少症和纤维蛋白原升高。TEG上的最大幅度有助于从整体上阐明血小板-纤维蛋白原功能。全血粘弹性实验S-DIC患者可分为三种TEG形式（Ostrowski2013,Sivula2009）由于升高的纤维蛋白原水平，大多数患者高凝或凝血正常。在最严重的患者中，由于纤维蛋白原和血小板的消耗使平衡朝向低凝状态全血粘弹性实验凝血病的发展与患者的病情变化通常是平行的。Massion2012连续评估了感染性休克病人的TEG，存活者倾向于更加高凝，而非幸存者则呈现更为低凝的状态全血粘弹性实验血栓弹性图可以更深入地了解患者的真实凝血状态，使输血更为理智。例如，对于血小板减少、纤维蛋白原水平升高而最大振幅正常的患者实际上可能并不需要血小板输注（尽管血小板计数绝对下降，但血小板-纤维蛋白原功能保留）Sivula2009全血粘弹性实验理想情况下，对于正处于进展为MODS高危的脓毒症患者，这种监测手段能够提供预后价值不幸的是，在脓毒症常规监测方面，支持应用血栓弹力测量法（TEM）的证据是低度到中度此外，对于脓毒症，应用TEM指导合适治疗规范的研究还不多还有，对血液高凝状态和低凝状态的定义尚未标准化脓毒症凝血障碍的综合分析经典的化验以及弹力测验结合DIC评分，SAPSII，SOFA，和APACHEII这些评分方式可以提供准确的评估。建议可以检测多个脓毒症中的血清标记物如凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）、蛋白质C（PC）、和血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）来估计死亡率和显性DIC的发展。传统指标TEGROTEM其他生物标志物DIC评分DIC积分系统国际上多采用积分系统对DIC进行诊断和分期分型，以指导治疗和判断预后常用的有国际血栓与止血协会（InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis，ISTH）、日本卫生福利部（JapaneseMinistryofHealthandWelfare，JMHW）以及日本急诊医学学会（JapaneseAssociationofAcuteMedicine，JAAM）积分系统ISTHDIC积分具有较高的敏感性和特异性，被广泛应用脓毒症并发弥散性血管内凝血诊治急诊专家共识2017ISTHDIC积分系统脓毒症时（既往血小板及凝血功能疾病除外，如严重肝病、血栓性血小板减少性紫癜等），若积分≥5分为显性DIC；积分＜5分为非显性DIC脓毒症并发弥散性血管内凝血诊治急诊专家共识2017脓毒症相关DIC治疗病因治疗肝素/低分子肝素输注血液制品其他辅助治疗诊断DIC清除感染部位，抗炎药物治疗抗凝治疗出血倾向辅助治疗综合评估凝血状态结合各个生化指标TEG/ROTEM等手段AT、rTM等动物模型中治疗均可改善生存率，但近期临床实验中未获得理想结果ISTH推荐新鲜冰冻血浆及单采血小板根据凝血时间，凝血因子数量及功能，血小板数量及功能综合评估，目前缺乏RCT研究支持数据及输注血制品的阈值脓毒症相关DIC的抗凝治疗199720192012201120092001肝素治疗肝素治疗的研究异质性较大，缺乏高质量RCT研究及标准化治疗方案活化蛋白C重组活化蛋白C治疗可使脓毒症患者死亡率降低6%，在欧盟和美国等被批准用于脓毒症DIC抗凝蛋白（TFPI，抗凝血酶等）动物模型中降低了脓毒症的发病率和死亡率。当在受试者早应用TFPI的抗凝血酶却并没有降低死亡率rTM在日本广泛使用。但近期三个大型RCT研究均未发现rTM能够改善脓毒症DIC患者生存率活化蛋白C治疗被取消一项国际多中心研究得出了否定结果，AP