HBV特殊人群的处理

HBV感染特殊人群的处理中国医科大学附属盛京医院感染科李智伟主要内容治疗失败HBV感染者的处理特殊疾病状态HBV感染者的处理特殊生理状态HBV感染者的处理

抗HBV药物治疗12周HBVDNA载量下降不超过1.0log10IU/ml原发无应答持续抗HBV药物治疗超过24周HBVDNA载量下降超过1.0log10IU/ml，但仍无法下降到PCR检测不可测水平正在接受抗HBV药物治疗患者HBVDNA载量从最低值上升超过1.0log10IU/ml，并复查确认病毒学突破治疗失败〔TreatmentFailure〕

的三种类型——2012EASL定义局部应答EASL.JHepatol原发无应答与局部应答的原因在较新的抗病毒药物〔如ETV和TDF〕治疗的患者中，原发无应答已很少见，但在ADV治疗患者中仍可高达20%ZoulimF.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.2011;8:366–367.ZoulimF,etal.JournalofHepatology2012:S112–S122.耐药发生早期依从性差抗病毒能力弱原发无应答与局部应答的原因原发无应答发生后的处理

——EASL2012意见Inpatientswithprimarynon-responsetoanyNA,itisimportanttocheckforcompliance.Inacompliantpatientwithaprimarynon-response,genotypingofHBVstrainsforidentificationofpossibleresistancemutationsmayhelpinformulatingarescuestrategythatmustreasonablybebasedonanearlychangetoamorepotentdrugthatisactiveagainsttheresistantHBVvariant(B1).依从性是首先要检查的原因通过耐药基因检测制定挽救策略换用更强效的抗病毒药物EASL.JHepatol原发无应答的处理对于NA标准治疗后原发性无应答者，应改变治疗方案继续治疗原发无应答常见于ADV治疗，发生率约10～20%。在NUC初治患者中，假设对ADV原发无应答，推荐迅速转换为ETV或TDF经标准普通IFNα或PEGIFNα治疗无应答者，假设有治疗指征可以选用核苷〔酸〕类似物再治疗局部应答的处理

EASL与APASL的建议Inpatientsreceivinglamivudineortelbivudine(drugswithalowgeneticbarriertoresistance)withapartialvirologicalresponseatweek24orinpatientsreceivingadefovir(moderatelypotentdrugthatengendersrelativelylateemergenceofresistance)withapartialresponseatweek48,

changetoamorepotentdrug(entecavirortenofovir),preferentiallywithoutcross-resistance,isrecommended(A1).EASL：无论是LAM/LdT治疗24周时的局部应答，还是ADV治疗48周时的局部应答，EASL2012指南推荐的方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物〔ETV或TDF〕EASL.JHepatolAPASL:

Forprimarytreatmentfailure(mo3)orsuboptimalresponse(mo6),stopandswitchtoamorepotentNucoradd-onaNucwithoutcrossresistanceifLAM,LdTorADVwasused(IIIA)局部应答患者的处理局部应答患者也应检查依从性LAM或LdT等低耐药基因屏障药物治疗24周局部应答者，应换用更强效的药物〔ETV或TDF〕，无交叉耐药者优先疗效中等、耐药相对迟发药物如ADV，治疗48周局部应答患者，应换用更强效药物〔ETV或TDF〕，无交叉耐药者优先强效、高耐药基因屏障药物如ETV和TDF，治疗48周局部应答者的管理还有争议，HBV-DNA持续下降者可继续治疗，因长期治疗病毒学应答率增加、耐药风险很低

24周HBsAg定量HBeAg阳性患者延长治疗至72周≥20000IU/mL，且HBVDNA≥5.0lgcopies/mL联合/改用核苷(酸)类似物≤1500IU/mL1500-20000IU/mL如未发生HBeAg血清学转换，但HBeAg定量持续下降《专家建议》推荐HBsAg定量指导的RGT治疗策略—HBeAg阳性48周标准治疗万谟彬,等.中华传染病杂志2010.HBVDNA转阴，但HBsAg下降不明显聚乙二醇干扰素联合核苷(酸)类似物治疗HBVDNA转阴，且HBsAg消失停用核苷(酸)类似物，聚乙二醇干扰素治疗至72周停用聚乙二醇干扰素，继续核苷(酸)类似物长期治疗24周24周治疗应答不佳的慢性乙型肝炎患者**聚乙二醇干扰素治疗24周时，HBeAg定量≥100PEIU/mL或HBsAg定量≥20000IU/mL,且HBVDNA≥5.0lgcopies/mL的HBeAg阳性患者；以及HBsAg下降≤1lgIU/mL的HBeAg阴性患者，建议联合核苷(酸)类似物治疗HBsAg定量指导的RGT治疗策略

——聚乙二醇干扰素联合NA的治疗耐药患者的治疗发生耐药时，应用无交叉耐药的最有效的抗病毒药物进行挽救治疗，严格防止低基因屏障药物〔LAM、LdT、ADV〕序贯单药治疗，以将多药耐药变异的风险降到最低

LAM耐药换用TDF和加用TDF同样有效；假设没有TDF，加用ADVADV耐药假设在应用ADV之前未接受过NUC治疗，换用ETV或TDF，高病毒载量患者优先考虑ETV；既往为LAM耐药者，换用TDF并加用核苷类似物LdT耐药优先考虑换用或加用TDF；假设没有TDF，加用ADVETV耐药很少见，可换用或加用TDF；假设没有TDF，加用ADVTDF耐药相关经验缺乏，不过加用ETV、LdT、LAM或ETC应该是合理的假设患者既往未用LAM治疗，换用ETV，假设患者为LAM耐药，首选加用ETV代偿期肝硬化的治疗HBV-DNA阳性的代偿期肝硬化患者必须考虑治疗〔即便ALT正常〕肝硬化患者需要长期治疗，并仔细监测耐药和肝炎发作的发生长期和充分抑制HBV-DNA能够稳定患者的使肝纤维化和肝硬化逆转和消退，预防发生失代偿，但还有开展HCC的危险NUC应当长期使用，ETV或TDF是首选，因为它们抗病毒作用强、耐药风险很低。不应使用LAM聚乙二醇干扰素可以用于治疗肝硬化代偿期患者，但聚乙二醇干扰素可能增加代偿期肝硬化患者细菌感染和肝脏失代偿的风险失代偿性肝病对伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者应选择ETV或TDF(IA)。初治患者也可使用LdT,LAM或ADV治疗(IB)治疗时需监测肾功能及乳酸酸中毒，尤其是终末期肝病模型(MELD)评分>20分的患者(IIIA

)•尽早开始治疗•IFN禁忌使用失代偿期肝硬化的治疗不管HBV-DNA水平如何，失代偿肝硬化患者都需要抗病毒治疗。HBV-DNA阳性的患者那么需用立即接受NAs抗病毒治疗推荐选择ETV或TDF进行终生治疗，禁忌使用IFN类药物

接受治疗失代偿性肝硬化(MELD评分>20)患者，尤其是应用恩替卡韦者应注意乳酸性酸中毒肌酐去除率<50毫升/分钟的患者都需要调整NAs的剂量控制病毒复制后，可获得显著的临床改善，或可防止肝移植。但具有高Child-Pugh或MELD评分的疾病晚期患者仍可能需要肝移植即使在NAs有效治疗患者肝癌的风险仍很高,应长期监测 透析和肾脏移植患者的处理IFN或NAs可以用于肾功能障碍的慢乙肝患者。所有的药物，尤其是NAs应该调整剂量(A1)和谨慎使用肾损害患者(B1)不推荐替诺福韦用于未进行血液透析，肌酐去除率<10毫升/分钟的患者 抗病毒治疗期间应该监测肾脏功能 应有效控制高血压和糖尿病 肾移植患者使用干扰素应防止急性排斥的风险 每个HBsAg阳性的肾移植和免疫抑制药物治疗患者均应该接受抗HBV预防与NAs治疗 HCC治疗前后的处理对于HBVDNA高于2000IU/ml的患者在肝癌治疗前后应该使用核苷〔酸〕类药物进行抗病毒治疗，如同未开展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理(IIIB)肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷〔酸〕类药物抗病毒治疗(IIA)预防肝移植后乙型肝炎的复发HBV感染复发在肝脏移植前已是一个主要问题建议所有接受肝移植HBsAg阳性的乙肝相关的终末期肝脏疾病或肝细胞性肝癌患者,在移植前应用高耐药屏障的NAs治疗使HBVDNA到达最低的水平 拉米夫定和/或阿德福韦结合乙肝免疫球蛋白(HBIg)减低移植物感染的风险至10%以下 短疗程和低剂量的HBIg和其他形式的预防措施,包括替诺福韦和恩曲他滨或恩替卡韦单药疗法，正在研究中 肝移植患者的治疗所有等待肝移植且能检测到HBVDNA的患者均应给予核苷〔酸〕类药物治疗(IIA)LAM联合低剂量HIBG〔第1周，400～800IU，肌肉注射，每日1次；以后需长期给予，400～800IU，每月1次〕可平安有效地预防HBV再感染(IIA)。亦可考虑LAM联合ADV或者ETV进行预防(IIA)。肝移植患者的治疗肝移植术至少1年后，以ADV替代HBIG进行预防，可获得平安而经济的预防效果(IIA)。对于被认为是“低风险”的患者，也可考虑在肝移植术后的后期改为LAM单独治疗(IA)抗-HBc阳性供体的处理未感染过HBV的患者，假设接受抗-HBc阳性供体的肝脏，那么应长期使用LAM或HBIG进行预防(ⅢA)。免疫抑制剂或化疗患者的治疗在HBsAg阳性病人接受化疗或免疫抑制治疗尤其是如果给美罗华单独或联合皮质激素治疗时的HBV活动的风险高所有化疗和免疫抑制治疗患者开始治疗之前应进行HBsAg和anti-HBc筛查(A1)HBsAg阳性的化疗和免疫抑制疗法的患者应在治疗前检测HBVDNA水平并进行NAs治疗 使用拉米夫定预防性治疗,可满足低HBVDNA

(<2000IU/ml)载量患者的需要 接受免疫抑制剂或化疗患者的处理接受免疫抑制治疗或化疗之前，应对患者进行HBsAg筛查(IVA)。假设HBsAg阳性，有临床适应证(IA)那么可开始口服核苷〔酸〕类药物治疗。或者在免疫抑制治疗或化疗开始前即以LAM进行预防性治疗，并持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月(IA)。恩替卡韦和替诺福韦也可用于预防性治疗(IIIA)。接受生物制剂*或皮质激素治疗患者的处理需要筛选抗-HBc，假设为阳性那么需要密切监测HBVDNA水平(IIIA)，一旦呈阳性那么应用核苷〔酸〕类药物进行抗病毒治疗。*抗CD20或TNFα等合并HIV感染者的处理HIV阳性的CHB患者HAART前具有高的肝硬化风险和更高的肝细胞肝癌危险治疗的适应症同HIV阴性患者,根据病毒DNA含量,血清ALT水平和组织学病变建议长期应用替诺福韦联合恩曲他滨或拉米夫定治疗HIV和HBV共同感染者禁忌使用拉米夫定、恩替卡韦和泰诺福韦单一药物控制HBV感染，因其增加对HIV耐药风险与最近的HIV的指导方针相同,建议大多数HIV和HBV共同感染患者应该同时治疗HBV和HIV

合并HIV感染者的处理包括TDF+FTC/LAM在内的抗逆转录病毒药，是大多数HIV合并感染HBV患者的主要治疗方式如果CD4>500cells/ml而目前不需要进行抗逆转录病毒治疗的情况下，可以选择ADV或者PegIFN治疗(IIA)合并HCV或HDV感染在同时存在HCV或HDV感染的患者，应注意鉴别哪一种病毒引起的肝损害为主，并按照相应的单独感染的治疗方案给予治疗(III)。HBV与HDV共同感染HBV-HDV共同感染更易发生重型肝炎慢性HBV患者感染HDV后急性肝炎少见,70-90%表现为慢性肝炎持续的HDV复制导致肝硬化和肝癌的比率是4%和2.8%25-40%接受治疗的患者有HDVRNA检测不到、组织学改善、甚至HBsAg消失的持续病毒学应答改变PEG-IFN是唯一对HDV有效的药物，治疗后应3-6个月检测HDVRNA疗程应在1年以上，延长疗程或许有益，最适合的疗程还无法确定虽然NAs对HDV无效，但控制HBVDNA在2000IU/ml可能是需要的

HBV与HCV共同感染患者HBV合并HCV感染者肝脏疾病进展和肝癌的风险增加

患者通常应该接受治疗抗丙肝病毒治疗SVR率与HCV单一感染者相同 有必要监测HBVDNA，必要时给予NUC治疗育龄妇女的处理HBV感染的育龄妇女如没有进展的纤维化,可以谨慎地推迟治疗,直到孩子出生(C1) HBV感染的育龄妇女有进展的纤维化或肝硬化并有生育意愿的，可尝试使用干扰素治疗以实现有限的疗程(C1〕意外怀孕的孕妇抗HBV疗