B型钠尿肽-心衰的诊断进展课件

BNP（B-TypeNatriureticPeptide）

ADiagnosticBreakthroughforClinicians

BNP—临床诊断的突破

中山大学附属第一医院马虹教授B型钠尿肽-心衰的诊断进展心力衰竭－新世纪的挑战

国际著名的心脏病学教授Braunwald世纪初预言，新千年心脏病医师将面临两大心血管疾病的挑战

充血性心力衰竭（CongestiveHeartFailure,CHF）

心房纤颤（AtriaFlicker,AF）B型钠尿肽-心衰的诊断进展心力衰竭－新世纪的挑战心力衰竭的流行病学：

研究资料表明，美国2001年有490万慢性心力衰竭患者，而且每年还有新增的40-70万患者，人群中慢性心力衰竭的患病率约为1.5%-2.0%，而65岁以上的人群患病率可高达6%-10%。在过去的40年中，由于慢性心衰导致的死亡增加了6倍，慢性心衰是主要心血管病中发病率显著增加的唯一的病症

另外，其他发达国家的卫生行政统计表明，慢性心衰诊疗的支出占整个卫生支出总量的1%-2%，其住院费用是肿瘤的2倍，已成为社会和家庭的沉重经济负担

随着人口老龄化进程的加速，高血压、冠心病等常见心血管疾病发病率的升高，慢性充血性心力衰竭已经成为危害人类健康的重要问题，例如：慢性心衰病人的死亡率是同年龄普通人群的4-8倍B型钠尿肽-心衰的诊断进展心力衰竭－新世纪的挑战心力衰竭的流行病学：

在我国抽样调查了15518例城乡公民，结果表明慢性心衰的人群患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%，按人口基数计算，我国目前35-74岁成年人中约有400万慢性心衰患者

病因调查显示，2000年，我国慢性心衰的病因第一是冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称：冠心病)，占55.7%，第二是高血压，占13.9%，第三是风湿性心脏瓣膜病，占8.9%，与二十年前相比，当时风湿性心脏瓣膜病占第一位(46.8%)，病因有了显著的变化B型钠尿肽-心衰的诊断进展心力衰竭问题的严重性：根据流行病学统计：

西方人群的心衰病人发病率约2%，年龄超过70岁,发病率>10%

人群老龄化和心梗存活率增加导致心衰发病率上升

50%的CHF病人伴有CAD,75%有高血压

误诊率可以高达50%

预后不良:

据我国50家医院住院病例调查，心力衰竭住院率只占同期心血管病的20％，但病死率却占40％

2000年国内流行病学统计：心功不全一旦确诊，轻中度病人5年生存率是50%，严重心功不全病人1年死亡率高达50%

欧美最新流行病学统计：CHF患者一年死亡率43%，5年死亡率90%以上

因而，研究心力衰竭的发生发展机制，以及预防和诊治措施，是二十一世纪心血管临床医学面临的重大课题

B型钠尿肽-心衰的诊断进展心功能测定时传统方法：

NYHA（纽约心脏病学会）分级：根据病人的临床表现来确定病人的心功能分级

Ⅰ级有心脏病，但通常的体力活动无不适的感觉（即无疲劳或疼痛）Ⅱ级休息时无症状，但通常的体力活动会有症状。主要症状包括：疲劳、心率不齐、呼吸短促、胸痛Ⅲ级休息时无症状，轻微的体力活动时有症状。Ⅳ级最严重的阶段，任何的体力活动都感觉到不适，休息时也有症状B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP—诊断心衰的新指标

2000年11月美国食品与药物安全管理局（foodanddrugadministration,FDA）通过并批准了一种新的CHF检测方法—BNP测试。

国外医学杂志对BNP检测诊断心力衰竭的报导已达1390余篇。B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP—诊断心衰的新指标BNP测试已经得到了国内外临床的认可：

BNP检测诊断心衰被哈福健康通讯评为2002年国际医学十大新闻。

BNP检测诊断心衰成为2002年值得关注的十

大临床医学成就之一。B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP—诊断心衰的新指标美国ACC/AHA已经将BNP列为诊断HF的标准之一（CongestiveHeartFailure

CHF，Guideline）欧洲心脏病协会在其制定的准则中指出B型钠尿肽（BNP）在心衰诊断中具有重要的临床意义（W.J.RemmeandK.Swedberg,EuropeanHeartJournal2001）B型钠尿肽-心衰的诊断进展NPS？

促尿钠排泄缩氨酸（NP）钠尿肽（NP）为一种能够引起钠和水通过尿液排泄的小分子B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP（BrainNatriureticPeptide）历史:

Gauer在50年代发现右心房扩张能够引起利尿以及尿钠排泄

Deloblt在1981年发现在心房中有一种小颗粒

NeedlemanandForssmann在1982年发现了ANP（由心房释放入血）

1988年发现B型钠尿肽（BNP）

1990年发现C型钠尿肽（CNP）

最近有相关文献提到一种新的肽类，最早是在腹蛇当中发现的，医学上准备把它命名为DNP，但它的功能目前还不是很清楚B型钠尿肽-心衰的诊断进展钠尿肽家族ANPNT-proANPBNPNT-proBNPCNP*28983.08210.615

有无2.5602014032763.4658.457心室有无2060–1206.515222.199血管内皮有?8氨基酸分子量(Dalton)合成部位生物活性在血浆中的半衰期(分钟)血浆浓度(pmol/L)*withinhealthyindividuals心房及部分心室B型钠尿肽-心衰的诊断进展钠尿肽的种类ANP:

存在于心房及其他组织中，可以调节心房的压力

BNP:

主要产生于心室，但也存在于脑中（微量）。 有几种翻译：脑钠肽、心钠肽、B型尿钠肽CNP:

主要产生于血管组织中，确切的功能尚不清楚B型钠尿肽-心衰的诊断进展促尿钠排泄缩氨酸（NP）类型及结构B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP（B型钠尿肽)B型钠尿肽(BNP)是一种32个氨基酸的多肽,具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构，二硫键对于BNP的生物活性很重要BNP的主要来源是心室作为心力衰竭病人病残率和死亡率的生化标志鉴别心力衰竭和其它急症所致的呼吸困难血浆BNP水平>100pg/ml可作为左室功能障碍或症状性心力衰竭的诊断依据

ACC/AHA心力衰竭指南（2001）B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP的合成及分泌

人体的BNP原产生于心肌细胞。机体首先形成的是ProBNP的前体形式（134个氨基酸），然后被蛋白酶切掉一个含26个氨基酸的片断（脱去N端的信号肽），最后形成具有108个氨基酸片断的BNP原（ProBNP)ProBNP并不储存于分泌颗粒，主要从心室分泌，在其分泌过程中或进入循环血液中，被裂解成NT－ProBNP（76个氨基酸）及具生物活性分子BNP（32个氨基酸）环形结构左室延展及室壁张力对BNP的释放进行基础调节B型钠尿肽-心衰的诊断进展心肌细胞preproBNP(134aa

proBNP的前体－BNP原的前体)

proBNP(108aa)信号缩氨酸(26aa)分泌物NT-proBNP(1-76)BNP(32aa生物活性部分)心肌细胞BNP的释放血液蛋白酶裂解B型钠尿肽-心衰的诊断进展—COOHHPLGSPGSASYTLRAPRSPKMVQGSGCFCRKMDRISSSSGLCCKVLRRHH2N—11070768090100108CleavageH2N——COOHSPKMVQGSGCFCRKMDRISSSSGLCCKVLRRH—COOHH2N—HPLGSPGSASYTLRAPR1107076proBNPBNPNT-proBNPTheB-typenatriureticpeptide:backB型钠尿肽-心衰的诊断进展RAAS和NPS生理性反应

AdaptedfromBurnettJC,JHypertens1999;17(Suppl1):S37-S43RAAS(血管紧张素系统)ActivationofAT1receptorsbyangiotensinIIVasoconstrictionSodiumretentionIncreasedaldosteronereleaseIncreasedcellulargrowthIncreasedsympatheticnervousactivityNPS(促尿钠排泄缩氨酸系统)

ANP,BNPVasodilationSodiumexcretionDecreasedaldosteronelevelsInhibitionofRAASInhibitionofsympatheticnervousactivityCNPVasodilationDecreasedvascularsmoothmusclegrowthDecreasedaldosteronelevelsNPS的生理作用B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP与ANP检测的主要区别ANP的代谢周期相对较短，在外周血存在的时间不到3分钟，使得检测血液当中的ANP不成为现实；BNP的代谢周期约为2小时适合血液检测ANP主要受心房牵张进行释放，当急性的肺部疾病等情况出现时，外周血当中的ANP也会出现升高，从而使得ANP检测的特异性较差；BNP是一种在心室当中合成的神经激素，它的分泌是在心室压力增高的情况下由preproBNP分解而成。BNP的分解是通过肾脏和内切酶两个方面进行的，一旦肾功能出现问题时，另外的内切酶的降解也基本可以维持BNP的代谢，基本不会影响外周血BNP的检测结果B型钠尿肽-心衰的诊断进展心脏分泌NPS：心房分泌ANP心室分泌

BNPCHF后的神经激素调节其他脏器分泌：肝脏分泌血管紧张素原肾上腺分泌醛固酮肾脏分泌肾素等这些物质可以调节血管内血液容量、血压等等肾上腺肾脏B型钠尿肽-心衰的诊断进展心脏内的压力增加心房和心室的膨胀

生成ANP和BNP

增加肾小球滤过率和抑制钠重吸收减少醛固酮和肾素分泌血压、细胞外液体积降低。因此钠尿肽系统和肾素—血管紧张素系统对动脉压的控制上相互制约。

NPS的调节提高钠和水的排泄抵消肾素血管紧张素的效应B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP临床研究

CHF诊断

监测治疗

预后标志物B型钠尿肽-心衰的诊断进展LogBNP(pmol/l)LVEF(%)02040608010001.02.03.0r=-0.7,p<0.001Davisetal.Lancet1994;343:440-444.BNPvs.EFbyEchocardiography这是一个对52位因呼吸困难而入院病人进行的BNP的研究结果表明BNP的Log值是和LVEF成负相关的B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNPandLVEF-ScintigraphySource: Clericoetal.J.Endocrinol.Invest1998;21:170-179.4321

ConcentrationsLogBNP

(ng/l)

010203040506070

%FEVB型钠尿肽-心衰的诊断进展0123405001000150020002500Distance(ft)LogBNP(pg/mL)r=0.513WieczorekS,WuAHB,etal.Unpublisheddata这是Dr.Wu等对BNP与六分钟行走实验的研究

结果表明BNP与病人的行走功能成负相关BNP与六分钟行走实验的临床研究B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP浓度和肺动脉楔入压的关系R=0.729P<.05PAW024601234567LogBNPMaisel,A.,Kazenegra,R.etal.JCardiacFailure,Vol.7,No.1,2001每小时的变化肺动脉契入压(mmHg)LogBNP(pg/ml)0.00.20.40.60.81.0010203040BNP临床研究方法：BiositeTriageBNPB型钠尿肽-心衰的诊断进展

BNP和肺动脉楔入压水平的变化

N=15PAW(mmHg)HoursBNP(pg/ml)15171921232527293133基线baseline48121620246007008009001000110012001300PAWBNP*PulmonaryArteryWedge.Maisel,A.,Kazenegra,R.etal.JCardiacFailure,Vol.7,No.1,2001BNP临床研究B型钠尿肽-心衰的诊断进展具有呼吸困难症状的CHF和COPD的病人的BNP水平N=56 N=94 Dao,Q.,Maisel,A.etal.J.AmericanCollegeofCardiology,Vol37,No.2,2001BNP临床研究方法：BiositeTriageBNPB型钠尿肽-心衰的诊断进展有CHF或无CHF浮肿病人的BNP水平N=44 N=44Dao,Q.,Maisel,A.etal.J.AmericanCollegeofCardiology,Vol37,No.2,2001BNP临床研究B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP浓度和CHF严重性BNPConcentration(pg/ml)186±22791±1652013±266N=27N=34N=36CHF严重性轻度中度严重0500100015002000250031BNP临床研究方法：BiositeTriageBNPB型钠尿肽-心衰的诊断进展入院与非入院病人的BNP值N=142 N=108Dao,Q.,Maisel,A.etal.J.AmericanCollegeofCardiology,Vol37,No.2,2001BNP临床研究方法：BiositeTriageBNPB型钠尿肽-心衰的诊断进展用80pg/ml

的BNP纠正错诊案例诊断病例数平均BNP浓度>80pg/ml<80pg/ml误诊病人1546±13114漏诊病人15747±337150有下列BNP水平的病例Dao,Q.,Maisel,A.etal.J.AmericanCollegeofCardiology,Vol37,No.2,2001BNP临床研究B型钠尿肽-心衰的诊断进展无CHF，有左心室功能减退和有CHF病人的BNP水平N=139 N=14 N=97Dao,Q.,Maisel,A.etal.J.AmericanCollegeofCardiology,Vol37,No.2,2001左室功能减退方法：BiositeTriageBNPB型钠尿肽-心衰的诊断进展左室功能与BNPN=105 N=95Maisel,A.,DeMaria,A.etal.AmericanHeartJournal,Vol.141,No.3,2001BNP临床研究方法：BiositeTriageBNPB型钠尿肽-心衰的诊断进展左室功能不全与BNPN=105 N=53 N=42 N=14Maisel,A.,DeMaria,A.etal.AmericanHeartJournal,Vol.141,No.3,2001BNP临床研究心脏收缩心脏收缩和舒张功能不全功能不全功能不全B型钠尿肽-心衰的诊断进展Triage®BNPTestPackageInsertBNP对NYHANewYorkHeartAssociation分级

80152332590960(pg/mL)NYHA分类与BNP值的关系：（单位pg/ml)I级

：152（±16）II级：332（±25）III级：590（±31）IV级：960（±34）Maisel,A.,DeMaria,A.etal.CardiacFailure2001,7/2,183-193B型钠尿肽-心衰的诊断进展Death&Re-hospitalizationvs.Admission&DischargeBNPAdmitBNPD/CBNPAdmitBNPD/CBNPJAmCollCardiol2001Feb;37(2):386-91方法：BiositeTriageBNPB型钠尿肽-心衰的诊断进展BNPLevelsvs.SuccessfulTreatmentBNP(pg/ml)NYHA91968704008001200prepost01234prepost3.52.19JAmCollCardiol2001Feb;37(2):386-91B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNPLevelsvs.Re-admission175019363.852.95NYHA01234prepostJAmCollCardiol2001Feb;37(2):386-91BNP(pg/ml)05001000150020002500prepostB型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP(pg/ml)05001000150020002500prepostBNPLevelsvs.DeathNYHA1418168843.7701234prepostJAmCollCardiol2001Feb;37(2):386-91B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNPConcentrationforthePredictionofClinicalEventsMaiselA,AnnEmergMed.February2002;39:131-138.0204060801001201401601800%5%10%15%20%25%30%35%40%45%BNP<230pg/mlBNP230-480pg/mlBNP>480pg/mlDeathorHeartFailureHospitalizationDays方法：BiositeTriageBNPB型钠尿肽-心衰的诊断进展左室功能不全病人的BNP浓度与累积存活率TsutamotoT.etal.Circulation1997;96:509-51602040608010001020304050BNP<73pg/mlBNP>73pg/ml月累积存活率p<0.0001BNP临床研究B型钠尿肽-心衰的诊断进展小结所有研究表明：

BNP是一个含32个氨基酸的多肽，主要来源于心室

BNP的含量与左心室压力、呼吸困难的程度、神经激素调节系统的状况相关

心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP值的升高，BNP升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比

相对于血液白细胞数检测对诊断和治疗感染性疾病的重要性，BNP值可以说是充血性心衰的第一个潜在的“白细胞数”B型钠尿肽-心衰的诊断进展测量血浆BNP浓度常用的方法有：

提取血浆BNP放射免疫法（IRA）（早期研究）

不经提取血浆BNP免疫放射性测量法（IRMA）（早期研究、现在部分临床）IRMA法不经提取血浆BNP直接测量，使用ShionoriaBNP放免试剂盒测定

免疫荧光

此法较为敏感、准确、易于操作

现在有双抗夹心免疫荧光法、化学发光法两种

双抗夹心免疫荧光法：是美国圣地亚哥Biosite公司的Triage诊断仪进行的BNP测试，是一种床旁的即时检测方法，也是最早的商业化的检测公司，在临床应用已经3年，目前的BNP检测在通过FDA认证时大多参照该方法的标准

化学发光法：起始于今年初，包括BackmanCluter（贝克曼库尔特）、Abbott（雅倍）、Bayer（拜尔）、Roche（罗氏）BNP测定的方法B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP测定的方法

唯一的通过

FDA、CE、SDA认证的BNP检测

该检测方法及结果被国内外多家实验室采用

检测项目：BNP、cTnI、CK-MB、Myo等

快速、准确，所有指标15分钟内出结果

体积小,可用于床旁,急诊室,或急诊实验室

操作简单，一次加样，全血或血浆测定

全定量测定，范围：5～5000pg/mL

最早应用于临床的BNP检测

北美洲（美国）检测的“金标准”美国Biosite(博适)免疫荧光定量心梗/心衰快速诊断仪POCT的BNP检测B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP测定的方法可以进行荧光法BNP测定的化学发光仪器（实验室检测）

检测项目：BNPBackmanCluter：

5～5000pg/mL50T/盒Access®UniCelTMDx800SYNCHRONLX®i725Abbott:AxSYM15～4000pg/mL100T/盒Bayer:ACS180/SE2.5～5000pg/mL300T/盒ADVIACentaur2.5～5000pg/mL100T/盒、500T/盒

检测项目：Nt-protBNPRoche：Elecsys®

电化学发光5～35000pg/mL100T/盒B型钠尿肽-心衰的诊断进展不同类型、不同方法BNP检测的比较BNP与NT-proBNP的区别：

活性：BNP是活性的分子，而NT-proBNP为死的氨基酸片段，在反映CHF的动态变化方面BNP检测更为理想

分解：BNP的代谢可以通过肾脏和内切酶降解两种途径，而NT-proBNP只能通过肾脏代谢，有肾功能异常和血透的CHF病人最好是进行BNP检测

舒张功能不全CHF病人的应用：目前只有BNP应用的肯定报导，而NT-proBNP暂时还没有被证实

cutoff值：所有的BNP检测有统一的cutoff值，而NT-proBNP的cutoff值随年龄而变化

半衰期：BNP半衰期为22分钟，在监测治疗时有积极的意义，而NT-proBNP半衰期为120分钟，在监测治疗方面意义有限

对应NYHA分级：在进行NYHA分级时，BNP有很好的对应区间，而NT-proBNP在区分III和IV级CHF时不是很明显

Maisel,A.etal.CardiovascMed.2003;4(2);72-80/

2003；4(suppl4):s13-s19B型钠尿肽-心衰的诊断进展不同类型、不同方法BNP检测的比较BNP实验室检测和POCT检测的比较：

1小时以内的血BNP检测结果对于治疗有非常重要的意义

中心实验室提供的BNP检测结果有非常精确的质量控制，但一般比较晚，大部分都不作为首选指标

中心实验室一般在24小时的基础上给出BNP的检测结果，甚至，有的中心实验室加上运送的时间要经过1天以后才能得出检测结果

快速及时的、正确的检测结果有些时候对病人来说可以说是生死攸关的，在急诊病人，实验室BNP检测的结果会延误治疗，而床旁即时检测能够提供快速精确的检测结果，有利于治疗

床旁即时检测可以及时调整治疗，因而在心血管内科的应用日益增加

床旁即时检测也跟心衰病人的现代管理和床旁监护相吻合

因而，床旁即时的BNP检测是非常有意义EuropeanHeartJournal(2003)24,1710-1718

B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP检测的临床应用BNP检测的临床应用：早期发现心衰病人心衰病人的分级监测心衰治疗提示心衰病人的预后

B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP检测的临床应用BNP检测的临床应用：非心源性心衰病人的筛选和诊断区分心衰及其他原因引起的呼吸困难识别有无左室功能不全监测药物的疗效急性冠脉综合症的风险评估

B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP检测的临床应用在急诊室中BNP的应用：

FDA批准的用于区分CHF与其他原因引起的呼吸困难的BNP水平为100pg/ml（具有95%的特异性）

当BNP的值非常小的时候（<80pg/ml），该检测具有极高的阴性排除值

在一些非常特殊的“异常呼吸困难”病人，AlanMaisel,MD等进行了1586人的多国性“异常呼吸困难研究”。在这个研究当中专家门考虑了另外一个呼吸困难要考虑的原因——肺部疾患B型钠尿肽-心衰的诊断进展BNP检测的临床应用BNP值在监测住院或院外病人治疗上的应用：

CHF病人的住院费用是一个很大的负担，超过了CHF所有费用的一半

CHF病人的再住院率也非常高

部分原因是我们在他们住院时未采取足够的监测措施，致使病人在病情还没有真正稳定、水钠潴留未很好之前就被放出了医院

BNP对于CHF的诊断作用得到了FDA的认可，有许多诊室和医院都在用BNP指导治疗

当病人达到了血溶量正常状态，可BNP值仍然在1000pg/ml左右，