2型糖尿病口服降糖药物的选择

2型糖尿病口服降血糖药物的

合理选择

2型糖尿病的发生的基本环节

胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝糖产生胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病微血管并发症大血管并发症

2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT口服治疗糖尿病药物分类磺酰脲类——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈双呱类——苯乙双胍，二甲双胍糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮各类口服抗糖药的作用部位↑非磺酰脲类↑磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损↓a糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±噻唑烷二酮类↑二甲双胍↑噻唑烷二酮类口服抗糖药适应证

用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者

安全、有效

依从性佳

降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖

降低HbA1C

避免严重低血糖

个体化，合理选择病人

口服药的选择原则糖尿病治疗的目标：减轻症状，纠正代谢紊乱防止或延缓急慢性并发症的发生降低病死率，治疗伴随疾病，延长寿命恢复正常体重，提高生活质量治疗途径纠正胰岛素缺乏改善胰岛素敏感性减轻β细胞糖负荷2型糖尿病良好血糖控制有时十分困难血糖控制差原因对糖尿病个体胰岛素抵抗和细胞功能估计的失误药物的失效（治疗中细胞功能及胰岛素抵抗的进行性恶化）强力降血糖药物的应用后的低血糖如何给糖尿病患者提供更合理的治疗?抗糖尿病药物的分类降血糖药胰岛素

胰岛素促泌剂（SU,格列奈）抗高血糖药

改善胰岛素敏感性药物格列酮，二甲双呱？

减轻β细胞负荷药物

α-葡萄糖酶抑制剂磺酰脲类药物磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物药代动力学化学成份

格列本脲

格列齐特

格列吡嗪

格列吡嗪

控释片

格列喹酮

达峰时间

3-4

3-4

1-2

6-12

2-3

半

衰

期

6-12

6-12

2-4

2-4

3

维持时间

16-24

10-20

8-12

8-12

清除途径

50%－尿

50%－粪便

60-70%－尿

20%－粪便

90%－尿

10%－粪便

90%－尿

10%－粪便

5%－尿

95%－粪便

代谢物

代谢物有降糖作用

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

磺脲类降糖药剂量及用法

日剂量

日服次数格列本脲 1.75/15mg 1－2次格列吡嗪

2.5-30mg

1－2次格列齐特

40－240mg 1－2次格列喹酮 15－120mg 2－3次格列美脲 1－8mg 1次磺脲类单药疗效空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%糖适平糖适平是唯一非主要经肾脏排泄的第二代短效磺脲类口服降糖药，适于糖尿病肾病治疗2型糖尿病患者的最佳口服降糖药物之一药理作用：刺激胰岛分泌内源性胰岛素药代动力学口服糖适平后，吸收安全，继发失效＜1.7%1－2小时，血浆药物达到最高水平半衰期短，1.5小时，低血糖发生率0.6%降血糖的持续时间为10－12小时代谢完全，仅5%的代谢产物经肾脏排泄，95%的代谢产物经胆道从粪便排泄磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）—低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意磺酰脲类

（优降糖、格列美脲、达美康、美吡哒、糖适平）非肥胖2型DM首选

药物作用：刺激β细胞胰岛素分泌（原发失效、继发失效）副作用：低血糖（降血糖药物）白血球↓血小板↓

SGPT↑

高胰岛素血症-动脉粥样硬化危险↑体重增加在中重度高血糖病人

大胆应用

及时减量

在轻度高血糖病人

尽量避免使用

如使用尽量从最小剂量开始

有肝肾功能损害不用促胰岛素分泌剂应用

降糖作用强是优点也是缺点特别要警惕低血糖

只要诊断糖尿病，就用降糖作用很强的磺脲类药物，这种治疗有时比不治疗更糟糕。在仅轻度高血糖的初诊2型糖尿病人（如餐后2小时血糖刚超过11.1mmol/l)),服用强的降糖药会发生低血糖,病人头晕、心慌、烦躁不安，度日如年.

低血糖诱发的高血糖又常掩盖用药过量的事实医生或病人又会增加另外的降糖药使这种错误长期得不到纠正。更危险的是在有心脑血管病的老年型糖尿病人低血糖还可能诱发脑梗塞,心肌梗塞

绝大多数T2DM都有胰岛素抵抗的背景和胰岛素缺乏

在轻型2型糖尿病者(如FPG<8.9mmol/l〉

胰岛素抵抗在高血糖形成中起极为重要的作用

仅用改善胰岛素敏感性的药物,就可能使血糖恢复正常,

从而避免应用刺激胰岛素分泌的药物诱发低血糖的危险。

中重度2型糖尿病,胰岛素抵抗在高血糖形成中起重要作用,但胰岛素缺乏对血糖升高的贡献更大这类病例如果不应用胰岛素刺激剂(或补充外源胰岛素)难以纠正胰岛素的绝对不足

在不用胰岛素增敏剂治疗的情况下,所需胰岛素刺激剂(或补充外源胰岛素)的剂量必然较大

同时联合应用胰岛素增敏剂和胰岛素刺激剂才能取得理想疗效。

可以毫不夸张地说

在目前尚无任何其他口服药物

可完全取替SU(某些?)类

在糖尿病治疗中的地位

（降糖强度及价格优势!!)磺脲类药物－总结适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用磺脲类药物应用注意所有磺脲类均会引起低血糖，应小剂量开始,逐步增加老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列喹酮,格列吡嗪.轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮.病程较长,空腹血糖较高患者可选用中,长效类药物-格列苯脲,格列美脲,格列齐特磺脲类引起低血糖的主要因素:高龄,饮酒/肝肾疾病.多种药物相互作用对磺胺过敏者，不宜用其他副反应有：胃肠道症状，皮疹红班，胆汁淤积，白细胞、血小板减少，再障，溶贫等格列奈类疗效

空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%格列奈类可用于有肾损害的病人Ccr＞80ml/分40ml/分＜Ccr

＜80ml/分连续5天治疗药物动力学不变。Ccr

＜40ml/分适当调整剂量双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲双胍药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除二甲双胍剂量常用剂量1.5-2.0g/day，最大剂量2.5g/day双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见二甲双胍单药疗效空腹血糖下降59-78mg/dl餐后血糖下降83mg/dlHbA1C下降1.5-2%AdaptedfromDefronzo

二甲双胍的优势及弱势

肥胖Ⅱ型首选药物

不增加体重甚至减重！

是抗高血糖药，不产生低血糖！

增加机体胰岛素敏感性，减少肝糖输出减少肠道糖吸收轻度抑制食欲*每日1.5g提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率18%。*空腹血糖250mg%也可单用此药，使血糖正常。超重或肥胖

无肝肾功能损害

非慢阻肺

非孕妇

无论轻中重度高血糖病人

可广泛大胆应用

足量应用

全程应用

双呱类降糖药剂应用

预先告知诸多优点如减肥可能的副作用腹泻胃不适恶心以利合作双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖

二甲双胍

强力降糖胖者尤佳

鹤立鸡群不增体重

α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---阿卡波糖单药疗效

空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理

提高体内胰岛素浓度No!

改善机体的胰岛素敏感性?YesorNo

减轻葡萄糖毒性?GLP-1?

减轻胰岛β细胞的负荷

Yes!

葡萄糖吸收减慢α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(2)其降血糖作用在某种程度上不依赖于胰岛素可用于1型糖尿病也可用于2型糖尿病可用于肥胖者也可用于非肥胖者可用于年轻人也可用于老年人

α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(3)

用于1型糖尿病可获益处改善血糖控制减少夜间低血糖

α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(3)特别适有用于

老年糖尿病者

该人群低血糖后果严重!!是降糖治疗中的大忌!!

是治疗中须重点关注的问题,使获良好的血糖控制大为受限

FPG<11.0mmol/L2型糖尿病老年人

α-葡萄糖苷酶抑制剂(抗高血糖药而非降血糖药!)----FIRSTLINETHERAPY(Johnstonetal,1998)

每餐碳水化合物60克25毫克已达最大降糖作用

(但价格较贵,需每餐服用,胃肠道反应限制其广泛应用)

α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(4)

主要降低餐后血糖

用于轻中度高血糖者不发生低血糖!!!

特别是可用于空腹血糖不高,仅餐后血糖高者

Pre-DM,IGT(青老,胖瘦均宜)

糖尿病极早期FPG<105,PG2H<220mg%

α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(5)

肠道碳水化合物吸收延缓,可避免餐前血糖过低

特别适用于有反应性低血糖者

吸收入血<2%,肾脏排泄34%,故用于新诊病人

(肝肾功能不明者)顾虑不大

不增加体重

不产生高胰岛素血症

尚未见报告有继发失效

α-葡萄糖苷酶抑制剂的弱点单用有中度降血糖作用

降糖幅度比SU,MF,RS略逊一筹

Cα-葡萄糖苷酶抑制剂的的弱点

----不良反应

胃肠道腹胀(80%),腹泻

(27%),恶心(8%),呕吐

(7%)(从小计量开始逐渐增量可减少

(25mgl)

可有血清转氨酶升高（剂量

>150mg/天）,但胆红质不升高(第一年每三个月查一次)

α-葡萄糖苷酶抑制剂降血糖作用不强于其他口服抗糖尿病药物作用方式有其特色它在糖尿病治疗中的独特的位置,为其他糖药物不能代替

α-葡萄糖苷酶抑制剂作用独特老少胖瘦两型咸宜豁达大度最佳搭档非它莫属噻唑烷二酮类单药疗效空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%

（需8-12周才能达到最大疗效）抗高血糖药，不诱发低血糖

-----潜在的抗动脉粥样硬化形成作用改善血脂谱降低高血压降低微量白蛋白尿改善内皮功能降低炎症标志物水平，如CRP降低PAI-1其他抗动脉粥样硬化形成的特性

初始联合不应忘记

一日1次吡格列酮15mg~30mg噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能口服抗糖药失效主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物１个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制口服药物的联合应用联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰竭减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡减少不良反应口服药物的联合应用

胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）

-糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类口服降糖药与胰岛素的联合降糖药早中晚内服，睡前注射胰岛素N混合胰岛素早晚各注射一次午餐口服降糖药早注射胰岛素N中餐晚餐口服降糖药小结1早期联合药物治疗可减少并发症的发生和发展2空腹高血糖>11.1mmol/L两种口服降糖药联合3减轻高血糖毒作用早期使用胰岛素4积极治疗胰岛素抵抗什么是合理使用

充分发挥疗效----------有效

尽量避免不良反应----安全

顾及花费/效益比----廉价适应证禁忌和慎用经济负担关于难治性糖尿病的处理

临床实践中我们会遇到许多’难治性’糖尿病，经多种抗糖尿病药物大剂量联合治疗，餐后血糖仍在16.6mmol/l以上（高血压也很难控制）,原因各有不同。

肥胖

有些病人糖尿病治疗前很肥胖有些病人糖尿病治疗过程中越来越胖

减肥治疗常有釜底抽薪之效。国际上有人提出将减肥药物纳入抗糖尿病药物之列是不无道理的;

应该对病人说:

你不必太悲观，糖尿病不能打倒你!2002.3-12女36岁1.56M82.5Kg

DM3年,月经稀发6年,服用中药调经

FPG16.2mMTC290mg/dl,TG230mg/ml,Testo124治疗:主食6两/日

二甲双呱0.253/日美比达2.5mg3/日

2周后FPG9.3mM4周后舒降之20mg/日74.0Kg月经规则

8周后71.0Kg月经规则

二甲双呱0.53/日

4个月后67Kg

月经规则

FPG5.0mMTC80mg/dl,TG80mg/ml,Testo24自行停药2004-8-1072Kg

月经规则

FPG6.4mMPG2H7.5mM

应该对医生说:

你不要太粗心，小心落入糖尿病治疗的陷阱!2003.2-27男30岁1.70M83Kg(100kg)

初诊DM,BP140/100

FPG11.1mMICA(+)

OGTT:血糖FPG197mg/dl,PG1H365mg/dl,PG2H324mg/dlFINS18.9mu/l,INS1H35.5mu/l,INS2h37mu/l

治疗:二甲双呱0.53/日

2003-03-13

二甲双呱0.53/日诺和龙1mg3/日2003-10-14

FPG14.2mMHbA1c10%2003-10-29FPG7.8mMPG2H13.6mM88Kg

二甲双呱0.5TID诺和龙1mg3/日拜糖平50mgtid

艾汀15mg/日2004-08-23美比达5mgtid

二甲双呱0.5TID

拜糖平50mgtid

艾汀15mg/日

FPG8.9mmol/l自行停药2004-8-10美比达2.5mg3/日

72Kg

月经规则

FPG6.4mMPG2H7.5mM

应该对医生说:

你不要太粗心，小心落入糖尿病治疗的陷阱!2003.2-27男