紫杉醇制剂及制备方法概述

紫杉醇制剂及制备方法概述1分享人：zy紫杉醇简介紫杉醇应用现状及前景紫杉醇制剂的应用研究主要内容

一.紫杉醇基本信息

32.基本结构：分子式C47H51014N，分子质量853．91.来源：主要从红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中提取得到3.化学性质：具有高度亲脂性，不溶于水，血浆蛋白结合率89％-98％，半衰期为5.3-17.4h，主要经肝脏代谢，肾脏清除仅5％[1][1]元英进．抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇[M]．北京：化学工业出版社，2002：2-5．4.简要机理4紫杉醇的作用机理[2]，主要通过抑制微管解聚而使肿瘤细胞的有丝分裂终止，使肿瘤细胞死亡，是唯一能促微管形成而抑制微管蛋白解聚的植物次生代谢产物。微管是真核细胞的一种组成部分，染色体的分裂和位移，需在微管的帮助下进行。[2]EhrlichABooherS，BecerraYeta1．MicellarpaclitaxelimprovesseverepsoriasisinaprospectivephaseIIpilotstudy[J]．JAmAcadDermatol．2004，50(4)：533-540．5.紫杉醇研究历史[3]KohlerDRGoldspielBR．Paclitaxel(taxol)[J]．Pharmacotherapy．1994，14(1)：3-34．1856年Lucas就从浆果红豆杉的叶片中提取出粉末状碱性部分，即紫杉碱1971年Wall及其合作者首次从短叶红豆杉的树皮中分离到紫杉醇并确定了其结构1982年紫杉醇开始在临床上进行试验，1989年完成II期临床，1990年进行III期临床

1992年12月29日美国FDA正式批准用于晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌的治疗。它是目前经FDA认证的天然抗癌药物之一，是治卵巢癌、乳腺癌的首选药物，对白血病、肺癌、脑癌、直肠癌等疗效也显著，并且毒性试验表明它的毒副作用很小[3]二.销售现状及前景1996年紫杉醇的全球销售额已达8亿美元，1998已超过12亿美元/年2003年全球紫杉醇销售额已经超过20亿美元，并且还在以每年20％的速度递增。据美国国家癌症研究所(NCI)预测，在今后10—15年内紫杉醇将成为抗癌首选药物之一2006年，包括天然原料加工的紫杉醇注射剂和半合成紫杉醇注射剂在内的紫杉醇制剂的国际市场总销售额已达37亿美元，高居世界抗癌药物之首。三.紫杉醇制剂的应用研究[4]DordunooSK,JacksonJK,ArsenaultA,etal.Taxolencapsulationinpoly(c-caprolactone)microspheres[J].CancerChemotherPharmacol.1995,36(4):279-282.1.紫杉醇注射液（泰素）制备方法：将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1：1的混合液中，浓度为7mmol/L，给药前用生理盐水或5％葡萄糖液稀释到浓度为0.3-1.4mmol/L。在用药时需要使用一系列过滤器，以防止将一些小颗粒注入体内。特点：是目前临床上最常用的产品。但存在稀释后的药物稳定性较差，在24h后可观察到有少量小颗粒析出。该制剂中聚氧乙烯蓖麻油含量很高，具有很大的不良反应，患者使用后会产生严重的过敏反应如面红、心跳过速、呼吸困难、皮疹等[4]

等问题

8制备方法：Dordunoo等[5]采用溶剂蒸发法制备了聚己内酯(PCL)包裹的紫杉醇微粒，粒径在30-100um之间，对肿瘤的栓塞有一定的靶向作用。与其他聚酯，如聚乳酸和聚乙醇酸相比，聚己内酯作为载体具有一定的优势，特点：因其降解速率非常慢，对药物的扩散速率没有影响，因此聚己内酯微乳是种很好的缓释给药制剂。2.聚合物微粒[5]DordunooSK,JacksonJK,ArsenaultA,etal.Taxolencapsulationinpoly(s-caprolactone)microsphere[J]·CancerChemotherPharmacol.1995,36(4):279-282.制备方法：刘育等[6]采用双环糊精包合紫杉醇制得水溶性抗癌药紫杉醇复合物。特点：溶液稀释时常会有紫杉醇沉淀析出；可对紫杉醇起到增溶和缓释的作用，进而延长药效，并对抗癌药物紫杉醇的临床应用提供了一种新的可行的途径；羟丙基β-环糊精能与药物形成配合物，起到增溶和阻止药物析出而聚集的作用.3.环糊精包合物[6]NankaiUniversity.Preparationofwater-solubilitypaclitaxelcompound:China,1440748A(P].2003-09-03.4.注射用乳剂制备方法：

Kan等[7]将紫杉醇溶于油、卵磷脂、吐温-80及甘油的混合溶液，制成微乳。特点：O/W型静脉注射用乳剂已成为制备难溶性药物静脉注射剂的有效途径静脉乳与脂质体相比，具有便于大规模生产、稳定性好等优点，并且具有类似脂质体的靶向性和体内分布特征。因而，选择适宜的油性溶剂，制备紫杉醇注射用乳剂的研究十分活跃。紫杉醇纳米乳剂较紫杉醇注射液毒性降低，可在一定程度上延长药物在大鼠体内的循环时间。[7]KanP.ChenZB.LeeCJ,etal.Developmentofnonionicsurfactant/phospholipido/wemulsionasapaclitaxeldeliverysystem[J].JControlRelease.1999,58(3):271-287.5.磁性微球制剂制备方法：张景勃等采用逆相蒸发法制备了紫杉醇磁性泡囊；潘君琦研究了一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂，包括紫杉醇纳米磁性靶向明胶毫微球、聚氰基丙烯酸烷酯毫微囊、明胶软胶囊和明胶砂性靶向片剂。制备过程是将紫杉醇溶解在无水乙醇中，加入纳米级磁流体充分混合后，加入乳化剂制成乳化液;再将经高度分散的医用高分子单体材料加入到上述乳化液中，引发剂的作用下，使高分子单体聚合将紫杉醇和磁性粒子包裹成微球或微囊等靶向制剂。特点：使其所含药物定位释放，集中在病变部发挥作用，从而达到高效、速效和低毒的新型给药系统。12特点：可直接用于静脉滴注。由于无助溶剂聚氧乙烯蓖麻油，滴注时间缩短，并且在用药前不需要考虑做预防过敏反应的预处理治疗6.纳米紫杉醇制备方法：以人血白蛋白作为共聚物形成的紫杉醇白蛋白纳米悬浮液，是目前紫杉醇新制剂研究中较为成功的范例。后又将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米微粒紫杉醇冻干粉剂，使用时只需向瓶内注射15ml生理盐水，即形成直径120-150nm的纳米粒紫杉醇悬浮液。137.紫杉醇口服给药系统优点：①可减少病人出现药物性皮疹、呼吸急促，支气管痉挛和低气压等过敏反应的机率②防止紫杉醇易析出沉淀③增加其稳定性，而且方便储存和运输纳米粒作为药物传递和控释的载体具有许多优点:①体积超微小，能够穿过组织间隙;②可以有效地保护药物，避免其降解和泄露，提高药物的体内稳定性;③可以控制药物的释放，延长体内半衰期;④易实现靶向和定位。14载体材料的选择：乳酸一羟基乙酸共聚物(PLGA)在体内可被逐渐降解为乳酸和羟基乙酸，后经三羧酸循环最终转化为二氧化碳和水，在人体内无积聚问题，安全无毒，由于具有良好的组织相容性和生物可降解性，优良的成囊性能和可调节的降解速度，PLGA成为目前制备纳米粒的首选材料。表面活性剂的选择：双十二烷基二甲基溴化铵（DMAB)是一种阳离子表面活性剂，用其作为乳化剂可得带正电荷的纳米粒，而肠道壁组织中富含带负电荷的糖胺多糖，通过正负电荷的相互作用，可明显增加了纳米粒在肠道壁中的吸收和驻留15制备方法：采用乳化一分散法制备TAX-NPs[8]，称取适量的PLGA和TAX溶于有机溶剂中构成有机相，在高速均质机搅拌下逐滴加入到含有一定量DNAB作为乳化剂的水相中，滴加完毕后继续高速均质2-5min，然后在磁力搅拌的条件下向所形成的O/W乳液中加入适量的水，以利于PLGA粒子的沉淀。过夜蒸发去除有机溶剂从而固化粒子，即得纳米粒胶态混悬液。将所得纳米粒混悬液液先于1000r/min低速离心除去大颗粒聚集物，再在低温高速下离心30min(20000r/min,4℃)，沉淀用25ml蒸馏水洗涤，以除去乳化剂和未包封的药物，将沉淀物超声分散于50ml蒸馏水中，加入冻干添加剂，在真空下冷冻干燥得纳米粒。同法用PVA作为乳化剂制得PLGA纳米粒。[8]SonajeK,ItaliaJL,SharmaG,etal.DevelopmentofbiodegradablefororalofellagicacidandevaluationoftheirefficacyagainstcyclosporineA-inducednephrotoxicityinrats[J].Pharm.Re.2007,24(5):899-908.16处方优化：1.添加剂种类的影响不同种类的冻干添加剂以5%(w/v)浓度加入时对冻干产物外观和流动性的影响见表1。加入甘露醇的冻干产物为流动性较好的白色粉末，故选择甘露醇作为冻干添加剂。172.添加剂浓度的影响分别考察甘露醇浓度为1%、3%.5%和10%(w/v)时冻干产物的外观和流动性，结果见表2.4。当加入甘露醇浓度低于5%时，冻干产物呈絮状，流动性较差;当甘露醇浓度超过5%时，冻干粉末的流动性较好，故选择甘露醇的浓度为5%。183.液相色谱系统的可行性验证由下图可知，空白纳米粒中无干扰TAX测定的物质，表明该色谱系统适用于包封率和载药量的测定。194.乳化剂的影响DMAB作为乳化剂制备的纳米粒子带有阳离子电荷，有利于纳米粒与阴离子粘多糖富集的生物组织发生电荷相互作用，从而有利于对纳米粒的滞留和摄取。所以本文选择DMAB作为乳化剂进一步研究各工艺因素对纳米粒粒径的影响。

205.同一共聚比不同分子量聚合物的影响

由表中可知，对于PLGA(50/50)，当其分子量由10000增加25000时，纳米粒紫杉醇包封率变化不大，但粒径增大明显，这是由于聚合物分子量的增大导致有机相粘度相对增大，使扩散过程收到影响，较难形成较小的粒子。故选择分子量为10000的PLGA作为载体材料。21随着W/O的增大，纳米粒紫杉醇包封率下降，一方面是因水相体积增大有利于形成较小的有机相分散液滴，较小液滴具有较大的比表面积，紫杉醇直接分散到水相中沉积的可能性增加:另一方面是纳米粒粒径减小，其本身对药物的包封能力也下降。6.水相与有机相体积比的影响227.TAX质量浓度的影响随着有机相药物浓度的增加，包封率明显下降，表明TAX的质量浓度对纳米粒的包封率有显著影响，而对粒径的影响不大。238.PLGA质量浓度的影响随着载体材料PLGA浓度的增加，包封率逐渐提高，但同时粒径也逐渐增大，表明PLGA的质量浓度对纳米粒的包封率和粒径有显著影响。聚合物浓度低时，表面张力小，分散速度快，有利于有机相的快速扩散和挥发，因此生成纳米粒粒径小。随着聚合物浓度的增大，有机相溶液的粘度增大，不利于聚合物溶液在水相中的分散，故而生成的纳米粒粒径较大。当聚合物的浓度大到一定值后，就有可能形成大的聚集体而不是纳米微粒。因此必须控制聚合物的浓度，才能得到理想的纳米微粒249.搅拌速度的影响因为当搅拌速度达到一定值后，滴入水中的聚合物溶液能快速均匀分散于整个水相，而只要液滴分散开了其生成纳米粒速度是很快的，所以能得到粒径小的纳米粒，并且不再随搅拌速度的增加而变化。而纳米粒的包封率随搅拌速度的增大，先是增加再逐渐减小。因为搅拌速度低时，纳米粒产率低，这是搅拌速度低时纳米粒紫杉醇包封率较小的主要原因。随搅拌速度的增加，纳米粒粒径略有下降，而纳米粒粒径的减小将导致紫杉醇包封率的下降，这是随搅拌速度增加到一定程度紫杉醇包封率下降的原因之一。另外