药物化学抗菌药和抗真菌药

药物化学抗菌药和抗真菌药第一节喹诺酮类抗菌药（QuinolonesAntibacterialAgents）第2页,共65页，2024年2月25日，星期天喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的不稳定性学习内容第3页,共65页，2024年2月25日，星期天1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究该类药物具有两个显著特点：

1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比；

2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种喹诺酮类药物的发展第4页,共65页，2024年2月25日，星期天NNOCOOHCH3C2H5NNNOCOOHNC2H5萘啶酸吡咯酸第一代：特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效，易产生耐药N第5页,共65页，2024年2月25日，星期天第二代：特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效第6页,共65页，2024年2月25日，星期天8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物第7页,共65页，2024年2月25日，星期天第三代：以1979年的诺氟沙星上市为标志特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、阳性菌有效，耐药性低，副作用小，且具有较好的药代动力学性质。第8页,共65页，2024年2月25日，星期天第9页,共65页，2024年2月25日，星期天第10页,共65页，2024年2月25日，星期天第11页,共65页，2024年2月25日，星期天喹诺酮类药物的构效关系第12页,共65页，2024年2月25日，星期天1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度，也可以是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等，若为环丙基取代，活性大于乙基取代。2位不适合任何取代基，否则活性消失或减弱。3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性消失。第13页,共65页，2024年2月25日，星期天5位以氨基取代时活性最好，活性约增强2-16倍，如斯帕沙星。也可以甲基取代，如妥美沙星。6位F的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力，大概的顺序是 F›Cl›CN›NH2›H7位引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。8位取代基与化合物的光毒性有关，尤其是以F取代光毒性最大，如斯帕沙星，如巴罗沙星。第14页,共65页，2024年2月25日，星期天第15页,共65页，2024年2月25日，星期天喹诺酮类药物的光不稳定性第16页,共65页，2024年2月25日，星期天

是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起的尿路、肠道感染。第17页,共65页，2024年2月25日，星期天诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物第18页,共65页，2024年2月25日，星期天1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸第19页,共65页，2024年2月25日，星期天（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）第20页,共65页，2024年2月25日，星期天1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸第21页,共65页，2024年2月25日，星期天毒性3-COOH4-CO的存在存在光毒性影响CPY450酶的活性中枢毒性胃肠道和心脏毒性第22页,共65页，2024年2月25日，星期天合成诺氟沙星的合成环丙沙星的合成第23页,共65页，2024年2月25日，星期天诺氟沙星的合成第24页,共65页，2024年2月25日，星期天环丙沙星的合成第25页,共65页，2024年2月25日，星期天第二节磺胺类抗菌药物的发展概述

磺胺类药物是30年代发现的能有效防治全身性细菌性感染疾病的第一代化学治疗药物，它的发现开创了化学治疗的新纪元。

早期的含锑、砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等第26页,共65页，2024年2月25日，星期天磺胺类药对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌、诺卡氏菌属、衣原体属和某些原虫（如疟原虫和阿米巴原虫）均有抑制作用。在阳性菌中高度敏感者有链球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和产气荚膜杆菌。阴性菌中敏感者有脑膜炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌。对病毒、螺旋体、锥虫无效。对立克次氏体不但无效，反能促进其繁殖。第27页,共65页，2024年2月25日，星期天SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble第28页,共65页，2024年2月25日，星期天磺胺醋酰磺胺嘧啶磺胺地索辛

磺胺甲恶唑磺胺异恶唑第29页,共65页，2024年2月25日，星期天

到了20世纪40年代，磺胺类药物的发展达到了高峰，合成的磺胺类衍生物已达5500多种，同时对其作用机制的研究也取得重大进展。第30页,共65页，2024年2月25日，星期天代表药物：

磺胺嘧啶Sulfadiazine

化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。第31页,共65页，2024年2月25日，星期天性质理化性质：酸碱两性药动学性质：脑脊髓液中浓度高第32页,共65页，2024年2月25日，星期天磺胺类及TMP对细菌叶酸生物合成的磺胺类抗菌药物的作用机制第33页,共65页，2024年2月25日，星期天第34页,共65页，2024年2月25日，星期天第35页,共65页，2024年2月25日，星期天第36页,共65页，2024年2月25日，星期天14构效关系第37页,共65页，2024年2月25日，星期天氨基与磺酰氨基必须互成对立，邻位或间位异构体均无抑菌活性苯环用其它环代替，或在苯环上引入其它基团，将使抑菌作用降低或完全消失以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，均使抑菌作用降低磺酰氨基N上单取代使抗菌活性增强，尤其以杂环取代活性增强明显对位氨基若被在体内可转变为游离-NH2的取代基替代时，可保留抗菌活性可将N用易水解的基团取代做成前药。第38页,共65页，2024年2月25日，星期天磺胺类药物抗菌增效剂二氢叶酸还原酶抑制剂p82第39页,共65页，2024年2月25日，星期天甲氧苄啶Trimethoprim

5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶第40页,共65页，2024年2月25日，星期天衍生物四氧普林美替普林溴莫普林第41页,共65页，2024年2月25日，星期天Trimethoprim的合成

第42页,共65页，2024年2月25日，星期天复方新诺明为磺胺类抗菌药，是磺胺甲恶唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，对非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、变形杆菌属、摩根菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌均具有良好抗菌作用，尤其对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌的抗菌作用较SMZ单药明显增强。第43页,共65页，2024年2月25日，星期天第三节异喹啉类和硝基呋喃类抗菌药噁唑烷酮类第44页,共65页，2024年2月25日，星期天概况该类药物主要用于治疗肠道、泌尿系统细菌感染1946年发现2-硝基呋喃衍生物具有杀菌作用，SAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类药物的母核是5-硝基呋喃甲醛呋喃西林是最早使用，其MIC在5-10ug/ml，但体内不稳定，几乎没有活性，所以只能作为消毒防腐剂第45页,共65页，2024年2月25日，星期天母核为：5-硝基呋喃甲醛第46页,共65页，2024年2月25日，星期天（盐酸黄连素）p83第47页,共65页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺人工合成的唑烷酮类抗生素,2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。第48页,共65页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。第49页,共65页，2024年2月25日，星期天第四节抗结核药

（Tuberculostatics）第50页,共65页，2024年2月25日，星期天概述结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大。由于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。结核病的传染途径为呼吸道传染，80%以上发于肺部抗结核药需要长期用药本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床上多呈慢性过程，少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。

第51页,共65页，2024年2月25日，星期天早期五十万年前就有肺结核结核俗称“痨病”，是结核杆菌侵入体内引起的感染，是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。一年四季都可以发病，15岁到35岁的青少年是结核病的高发峰年龄。潜伏期4～8周。其中80％发生在肺部，其他部位(颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼)也可继发感染。主要经呼吸道传播，传染源是接触排菌的肺结核患者。解放后人们的生活水平不断提高，结核已基本控制第52页,共65页，2024年2月25日，星期天发展1944年，发现链霉素体内、体外均对结核杆菌有明显抑制作用，因此它成为第一个用于临床的有效抗结核药1946年，发现对氨基水杨酸钠，对结核杆菌有抑制作用，但不杀灭1952年发现作用更强的异烟肼，以后又发现了吡嗪酰胺1962年发现盐酸乙胺丁醇在预防方面，主要以卡介苗（ＢＣＧ）接种

第53页,共65页，2024年2月25日，星期天合成抗结核药第54页,共65页，2024年2月25日，星期天抗生素类抗结核药第55页,共65页，2024年2月25日，星期天第56页,共65页，2024年2月25日，星期天第五节抗真菌药

（Antifungals）第57页,共65页，2024年2月25日，星期天概述真菌病是常见多发病，真菌感染有浅部和深部之分，浅部感染常发生于表皮、毛发、指甲等，深部感染发生于皮下组织和内脏，浅部感染较多，占