胰岛素的临床应用

胰岛素的临床应用内容四、糖尿病的几个临床问题三、胰岛素治疗的注意事项二、胰岛素治疗的临床应用一、胰岛素的概况第2页,共77页，2024年2月25日，星期天一、胰岛素的概况第3页,共77页，2024年2月25日，星期天93年，是人类抗争糖尿病的93年，也是胰岛素不断进步的93年！2014年——胰岛素发现93周年第4页,共77页，2024年2月25日，星期天使用胰岛素的障碍

肥胖病人体重增加患者认为注射胰岛素说明疾病加重-‘末路'医生认为胰岛素仅是针对某些特殊人群对顺应性差的病人是一种“威胁”多次注射老年患者影响生活按时进餐使用胰岛素会上瘾“控制良好”医生不愿换药OAD的选择增多胰岛素增敏剂注射患者恐惧注射宁愿选择OAD低血糖的危险第5页,共77页，2024年2月25日，星期天给予胰岛素安全性更多的关注AmericanPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting

根据2007年美国药剂师学会年会报告：引起不良事件排名前10位药物

1.胰岛素（8%）

2.抗凝药（6.2%）

3.阿莫西林（4.3%）

4.阿司匹林（2.5%）

5.甲氧苄氨-磺胺甲唑（2.2%）

6.氢可酮/对乙酰氨基酚（2.2%）

7.布洛芬（2.1%）

8.对乙酰氨基酚（1.8%）

9.头孢氨苄（1.6%）

10.青霉素（1.3%）用药错误的前10位药物

1.胰岛素（4%）

2.吗啡（2.3%）

3.氯化钾（2.2%）

4.沙丁胺醇（1.8%）

5.肝素（1.7%）

6.万古霉素（1.6%）

7.头孢唑啉（1.6%）

8.对乙酰氨基酚（1.6%）

9.华法林（1.4%）

10.呋塞米（1.4%）第6页,共77页，2024年2月25日，星期天Insulinisaremedyprimarilyforthewiseandnotforthefoolish,betheypatientsordoctors.Everyoneknowsitrequiresbrainstolivelongwithdiabetes,buttouseinsulinsuccessfullyrequiresmorebrains.胰岛素是给智者准备的，无论你是医生还是患者。每个人都知道，延长糖尿病患者的生命是需要智慧的，但如何能成功的使用胰岛素，我们需要动更多的脑筋。ElliottProctorJoslin胰岛素是给智者准备的……第7页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同第8页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的代谢与分解结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长半衰期：4-5分钟清除 主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:1第9页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的生理作用

胰岛素是一种促进合成代谢的激素

促进葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生第10页,共77页，2024年2月25日，星期天飞速发展着的胰岛素技术猪/牛物胰岛素1921年速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物预混胰岛素类似物1990s基因合成人胰岛素1980s动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物1代胰岛素2代胰岛素3代胰岛素时间第11页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的发展从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，免疫原性不断下降从动物胰脏提取发展到生物合成人胰岛素由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列生物合成人胰岛素类似物成功给药方法的改进，如胰岛素笔及胰岛素泵更好的模拟

细胞的生理功能第12页,共77页，2024年2月25日，星期天血糖依靠两部分胰岛素分泌调控基础胰岛素分泌小剂量1U/h，24U/d持续稳定，维持基础非进食状态血糖。正常（3.9～6.1mmol/L）餐时胰岛素分泌高血糖刺激：可达5U/h,8U/餐，24U/d，维持餐后血糖正常。1hPG＜8.9mmol/L，2hPG接近空腹血糖低血糖状态（＜1.67mmol/Lor30mg/dl）：分泌基本停止）

BDLHSInsulineffect第13页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素分泌和代谢基础分泌：24单位/天，餐后分泌：24－26单位/天低血糖时(血糖＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半衰期:内源胰岛素5分钟,

静脉注射外源胰岛素20分钟第14页,共77页，2024年2月25日，星期天正常

细胞的二相分泌

细胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分钟后,出现快速分泌峰。反映

细胞储存颗粒中胰岛素的分泌。快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌。3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L

第一时相：快速分泌相

第二时相：延迟分泌相第15页,共77页，2024年2月25日，星期天

Insulinsecretioncurve-30030609012015018021020016012080400PlasmaInsulin(

U/ml)FirstPhaseSecondPhaseTime(Minutes)第16页,共77页，2024年2月25日，星期天正常β细胞胰岛素分泌的双相模式：

NGT→IGT→DM演变过程

1.第一时相分泌减少→消失

NGT→IGT减少27℅。IGT→DM再减少57℅

2.第二时相分泌量↑

峰值后移→无峰值→基础分泌渐减少第17页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素释放试验Ins基础分泌值：5-16/5-20mu/L口服葡萄糖后30-60min上升至高峰水（为空腹值的5－10倍，多为50-100mu/L），3小时后应接近空腹水平。

判定胰岛素细胞的分泌功能：1型糖尿病：基础值：0-5mu/L，葡萄糖刺激后无明显增加，呈低平曲线。2型糖尿病：早期：空腹胰岛素水平正常或高于正常，高峰延迟中期：介于早晚期之间晚期：空腹胰岛素及高峰值下降，接近1型糖尿病。第18页,共77页，2024年2月25日，星期天正常人的胰岛素（及C肽）的释放曲线

0

½

1

2

3小时胰岛素8-20空腹的5-10倍逐渐恢复到空腹水平miu/ml

血糖3.9－6.1＜11.1

3.9－7.7

mmol/L

第19页,共77页，2024年2月25日，星期天时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(pmol/min)正常2型糖尿病2型糖尿病胰岛素分泌模式异常PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第20页,共77页，2024年2月25日，星期天

达到持久控制血糖目标

逆转β细胞功能损害

模拟β细胞生理分泌模式

保护残存β细胞功能β细胞功能糖尿病胰岛素治疗目标第21页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素分类第22页,共77页，2024年2月25日，星期天动物胰岛素：100kg胰腺获得1g胰岛素，40头牛或50头猪可获1任1年使用的胰岛素。人胰岛素：采用基因工程，氨基酸的组成与人胰岛素完全相同。胰岛素类似物：模拟正常胰岛素分泌，结构与人胰岛素相同。第23页,共77页，2024年2月25日，星期天常用胰岛素制剂和作用特点中国2型糖尿病防治指南(2010年版)胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15-60min2-4h5-8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10-15min1-2h4-6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10-15min1-1.5h4-5h中效胰岛素（NPH）2.5-3h5-7h13-16h长效胰岛素（PZI）3-4h9-10h长达20h长效胰岛素类似物（甘精胰岛素）2-3h无峰长达30h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）3-4h3-14h长达24h预混胰岛素（HI30R，HI70/30）0.5h2-12h14-24h预混胰岛素(50R)0.5h2-3h10-24h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素30）10-20min1-4h14-24h第24页,共77页，2024年2月25日，星期天丽水市人民医院内分泌科常用胰岛素第25页,共77页，2024年2月25日，星期天各种胰岛素的作用持续时间LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.短效胰岛素中效胰岛素速效胰岛素长效胰岛素类似物240长效胰岛素

相对胰岛素作用时间（小时）246810121416182022第26页,共77页，2024年2月25日，星期天二、胰岛素治疗的临床应用第27页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的使用患者血糖胰岛素的使用是把双刃剑第28页,共77页，2024年2月25日，星期天2011年Banting奖获得者Corkey教授认为:

高胰岛素血症可能是引起胰岛素抵抗和糖尿病的原因，而非结果。值得深思———

何时启用？剂量？剂型？如何平衡利弊？第29页,共77页，2024年2月25日，星期天CDS制定我国的糖尿病诊治指南

从2003年、2007年到2010年，陆续编写和修订了三版《中国2型糖尿病防治指南》，并在2013年11月发布新版指南

2012年发布第一版《中国1型糖尿病诊治指南》

第30页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素治疗的适应症1型糖尿病2型糖尿病 口服药失效急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染、外伤、手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能异常妊娠期糖尿病(妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各种继发性糖尿病(胰腺部分切除等）第31页,共77页，2024年2月25日，星期天对本品有过敏反应者，低血糖者禁用中效及长效胰岛素作用缓慢，不能用于抢救糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者胰岛素治疗的禁忌症第32页,共77页，2024年2月25日，星期天1.过敏反应：注射部位瘙痒、红肿，少数有荨麻疹、血管神经性水肿，偶可引起过敏性休克。2.低血糖反应:3.胰岛素性水肿：与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，有的为暂时性。4.屈光失调：血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，患者出现视力模糊，仅为暂时现象。5.局部反应：注射部位出现红肿、硬结、皮下脂肪萎缩胰岛素治疗的不良反应第33页,共77页，2024年2月25日，星期天局部皮下脂肪萎缩第34页,共77页，2024年2月25日，星期天饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量、方案个体化监测血糖，防治低血糖反应胰岛素使用原则第35页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素治疗的合理时机1型糖尿病患者发病时，且需持续终生2型糖尿病患者在生活方式和较大剂量多种口服降糖药联合治疗后HbA1C仍大于7.0%时新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗2012年版中国1型糖尿病诊治指南第36页,共77页，2024年2月25日，星期天2013年版《中国2型糖尿病防治指南》指南对药物治疗路径作了修改，体现为取消了二线和三线治疗的备选路径提出了新诊断2型糖尿病患者短期（2周至3个月）强化胰岛素治疗路径第37页,共77页，2024年2月25日，星期天当新诊断的2型糖尿病HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L时，需启动短期胰岛素强化治疗方案2013年版《中国2型糖尿病防治指南》

第38页,共77页，2024年2月25日，星期天2013年ADA糖尿病诊疗指南胰岛素治疗的合理时机大多数1型糖尿病患者应该每天注射3到4次基础+餐时胰岛素或连续皮下胰岛素输注治疗。大多数1型糖尿病患者应该使用胰岛素类似物以减少低血糖风险。

1型糖尿病第39页,共77页，2024年2月25日，星期天2013年ADA糖尿病诊疗指南胰岛素治疗的合理时机

新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/或血糖及A1C水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物。如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3~6个月内不能达到或维持A1C目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂或胰岛素。

2型糖尿病第40页,共77页，2024年2月25日，星期天特殊情况时的胰岛素治疗时机以下情况选择胰岛素治疗

新诊断2型糖尿病伴明显高血糖时围手术期（择期、急诊手术）感染妊娠第41页,共77页，2024年2月25日，星期天1型糖尿病的胰岛素治疗第42页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的起始治疗方案

由于胰岛素分泌绝对不足，1型糖尿病患者需终生胰岛素替代治疗以维持生命。推荐所有1型患者采用强化胰岛素治疗方案。2012年版中国1型糖尿病诊治指南第43页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的强化治疗方案一般三餐前用短效胰岛素或胰岛素类似物，睡前用中效或长效胰岛素或其类似物。3-4次餐前给药占日总剂量50-70%，睡前占日总剂量的30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配。餐时+基础胰岛素中国1型糖尿病诊治指南（2012版）第44页,共77页，2024年2月25日，星期天餐时胰岛素4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素早餐生理性的胰岛素分泌基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素控制夜间和空腹血糖进餐时予以餐时胰岛素模拟β细胞的餐时胰岛素分泌餐时+基础胰岛素第45页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的强化治疗方案适用范围：“餐时+基础胰岛素”方案控制不佳的T1DM，尤其是血糖波动大，反复发生酮症酸中毒，频繁的严重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明现象”明显的患者剂型：短效胰岛素或速效人胰岛素类似物剂量：一般剂量为0.4～0.5IU/kg/d按全天总量的40%～60%设定基础量，剩余胰岛素可按1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射持续皮下胰岛素输注（胰岛素泵）中国1型糖尿病诊治指南（2012版）第46页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素泵：

模拟生理性胰岛素分泌模式运动时使用减量的基础率基础率：预设的持续输注的短(速)效胰岛素满足代谢需要补充大剂量:解决高血糖大剂量:提供进食碳水化合物所需的胰岛素MealBolus654321增加基础率，防止黎明现象4am8am12pm4pm8pm12am胰岛素的单位12am第47页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的非强化治疗方案处于蜜月期、或不能坚持强化胰岛素治疗方案的患者可短期使用预混胰岛素治疗早晨胰岛素约占日用量的2/3，晚上约1/3每天2次预混胰岛素中国1型糖尿病诊治指南（2012版）第48页,共77页，2024年2月25日，星期天每天2次预混胰岛素一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素4:0025507516:0020:0024:004:00胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间

预混胰岛素

预混胰岛素生理胰岛素分泌预混胰岛素药代模拟曲线短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐第49页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的非强化治疗方案不推荐T1DM患者使用一天一次的胰岛素注射方案仅少数蜜月期患者短期内使用每天1次中效或长效胰岛素方案中国1型糖尿病诊治指南（2012版）第50页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的使用剂量总量通常<0.5IU/Kg/d青春期前儿童通常需要0.7-1.0IU/Kg/d青春期需求可能使胰岛素量大幅上升，超过1.0IU/Kg/d，甚至高达2.0IU/Kg/d中国1型糖尿病诊治指南（2012版）第51页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素剂量的调整原则：根据血糖监测结果进行个体化的调整儿童/青春期：空腹血糖5～8mmol/L，HbA1c<7.5%成人：空腹血糖3.9～7.2mmol/L，HbA1c<7.0%当初始胰岛素治疗，血糖剧烈波动，频繁发生低血糖，应激状态（如创伤、精神打击等），月经前后，妊娠期，治疗方案变动，饮食和运动等生活方式发生改变时，应注意及时调整胰岛素剂量中国1型糖尿病诊治指南（2012版）第52页,共77页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的胰岛素治疗第53页,共77页，2024年2月25日，星期天胰岛素的起始治疗方案

根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗第54页,共77页，2024年2月25日，星期天起始治疗中基础胰岛素的使用基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂。继续口服降糖药治疗，联合基础胰岛素睡前注射。起始剂量为0.2U/(kg·d)。第55页,共77页，2024年2月25日，星期天基础胰岛素+口服药治疗方案

睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖口服降糖药控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素口服药口服药口服药早餐第56页,共77页，2024年2月25日，星期天起始治疗中基础胰岛素的使用根据空腹血糖(3.9～7.2mmol/L)水平调整胰岛素用量，通常每3～5天调整1次，每次调整1～4U直至达标。2013年指南提出，空腹血糖目标改为4.4～7.0mmol/L，低血糖危害远远大于高血糖。如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c(<7.0%)不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。第57页,共77页，2024年2月25日，星期天起始治疗中预混胰岛素的使用包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平，可选择每日1～2次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂。第58页,共77页，2024年2月25日，星期天起始治疗中预混胰岛素的使用起始的胰岛素剂量为0.2U/(kg·d)，晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3～5天调整1次，根据血糖的水平每次调整1～4U直至空腹血糖达标。每日1次预混胰岛素第59页,共77页，2024年2月25日，星期天起始治疗中预混胰岛素的使用起始的胰岛素剂量一般为0.2～0.4U/(kg·d)，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3～5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1～4U，直到血糖达标。每日2次预混胰岛素第60页,共77页，2024年2月25日，星期天

在上述胰岛素起始治疗的基础上，经充分的剂量调整，如血糖水平仍未达标或出现反复低血糖，需进行胰岛素强化治疗胰岛素的强化治疗方案第61页,共77页，2024年2月25日，星期天根据睡前和三餐前血糖分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3～5天调整1次，每次调整的剂量为1～4U，直到血糖达标。开始时，可在基础胰岛素的基础上仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素。之后根据血糖情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素。餐时+基础胰岛素胰岛素的强化治疗方案第62页,共77页，2024年2月25日，星期天根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3～5天调整1次，直到血糖达标。每日3次预混胰岛素类似物胰岛素的强化治疗方案第63页,共77页，2024年2月25日，星期天需要使用胰岛素泵来实施治疗。与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比，低血糖发生的风险减少。只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物。持续皮下胰岛素输注胰岛素的强化治疗方案第64页,共77页，2024年2月25日，星期天三、胰岛素治疗的注意事项第65页,共77页，