药物化学消化系统药物介绍

药物化学消化系统药物介绍简介促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病

–如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等

–大都是常见病第2页,共50页，2024年2月25日，星期天主要药物5-HT4受体激动剂Cisapride多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）以及抗生素类的红霉素等第3页,共50页，2024年2月25日，星期天学习内容西沙必利（Cisapride）枸椽酸莫沙比利Domperidone第4页,共50页，2024年2月25日，星期天西沙必利Cisapride普瑞博思Preputsid第5页,共50页，2024年2月25日，星期天结构与命名（±）顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺�第6页,共50页，2024年2月25日，星期天结构与命名1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one第7页,共50页，2024年2月25日，星期天结构特点苯甲酰胺的衍生物顺式异构体–分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧–4个异构体中的两个（两个反式）第8页,共50页，2024年2月25日，星期天光学活性哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体第9页,共50页，2024年2月25日，星期天第10页,共50页，2024年2月25日，星期天发现Cisapride是从早期的止吐药甲氧普胺（Metoclopramine）发展起来的Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用第11页,共50页，2024年2月25日，星期天结构改造考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。第12页,共50页，2024年2月25日，星期天大量合成得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物第13页,共50页，2024年2月25日，星期天第14页,共50页，2024年2月25日，星期天初步的药理实验随后进行了初步的药理实验–经多巴胺D2受体，S2受体，α1受体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体第15页,共50页，2024年2月25日，星期天构效关系研究可望得到无锥体外系副作用的该类药物初步的构效关系研究从中选择了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发第16页,共50页，2024年2月25日，星期天Cisapride最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride第17页,共50页，2024年2月25日，星期天代谢在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：–去烃基和氧化第18页,共50页，2024年2月25日，星期天作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体–不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）第19页,共50页，2024年2月25日，星期天作用机制不通过作用于目前人们熟知的受体作用–多巴胺D2受体–α-，β-肾上腺素能受体–5-HT2受体–组胺H1和H2受体–阿片μ受体等第20页,共50页，2024年2月25日，星期天作用机制在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理新的研究显示，Cisapride的作用是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用第21页,共50页，2024年2月25日，星期天作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的锥体外系的副作用。第22页,共50页，2024年2月25日，星期天临床应用Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病第23页,共50页，2024年2月25日，星期天销售作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。–到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典在世界上主要的国家都已上市–在1997年，该品在世界最畅销的500名处方药中，排名25位销售额为10.4亿美元第24页,共50页，2024年2月25日，星期天不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长心脏QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常

–至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡第25页,共50页，2024年2月25日，星期天取消该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门决定撤消该药品的上市许可

–待进一步全面评价后，再重新审查我国也把该品限制在医院使用第26页,共50页，2024年2月25日，星期天启示本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的第27页,共50页，2024年2月25日，星期天枸椽酸莫沙比利性质与活性与cisapride相似第28页,共50页，2024年2月25日，星期天多潘立酮Domperidone吗丁啉Motilium第29页,共50页，2024年2月25日，星期天结构特点苯并咪唑的衍生物第30页,共50页，2024年2月25日，星期天作用特点较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂–可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空–增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩–也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力对小肠和结肠平滑肌无明显作用第31页,共50页，2024年2月25日，星期天代谢特点本品口服吸收迅速，生物利用度约15%代谢主要在肝脏以无活性的代谢产物随胆汁排出半衰期约8小时第32页,共50页，2024年2月25日，星期天治疗适应症治疗适应症与Metoclopramine相似用于促进胃动力及止吐对反流病效果亦不佳第33页,共50页，2024年2月25日，星期天第四节肝胆疾病

治疗辅助药物第34页,共50页，2024年2月25日，星期天一、肝病治疗辅助药第35页,共50页，2024年2月25日，星期天肝脏病变–由病原体感染病毒、细菌、原虫等，–或因毒素、化学药物的损害–遗传基因缺陷所致代谢障碍–及自身免疫抗体反应异常导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变第36页,共50页，2024年2月25日，星期天病毒性肝炎发病率高，危害最大治疗肝炎的药物的研究较为落后–至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物–来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生第37页,共50页，2024年2月25日，星期天联苯双酯Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物第38页,共50页，2024年2月25日，星期天结构与命名4,4-dimethoxy-5,6,5′,6′-dimehtylenedioxy-2,2′-dimethoxycarboxyl-biphenyl第39页,共50页，2024年2月25日，星期天发现用现代药学方法研究中药五味子得到的治疗肝炎的药物工程院士刘耕陶第40页,共50页，2024年2月25日，星期天五味子第41页,共50页，2024年2月25日，星期天五味子蜜丸和粉剂中医常用的滋补强壮药在20世纪70年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的症状第42页,共50页，2024年2月25日，星期天五仁醇五味子的水煎剂无效果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用

–其他部分均无效“五仁醇”片剂上市

–五味子仁的乙醇提取物制成

–用于临床治疗慢性肝炎

–确有降谷丙转氨酶的作用第43页,共50页，2024年2月25日，星期天五味子有效成分从五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分均为木脂素类似物第44页,共50页，2024年2月25日，星期天五味子有效成分除五味子甲素外这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低成分中五味子乙素含量最高第45页,共50页，2024年2月25日，星期天有效成分—先导化合物7例慢性肝炎的试验，疗效较好为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物第46页,共50页，2024年2月25日，星期天五味子丙素为新分离出的单体

–有较好的降谷丙转氨酶作用

–含量仅占0.08%第47页,共50页，2024年2月25日，星期天初步药理研究由于五味子丙素的全合成难度较大（10步）–无法提供样品作药理