遗传与优生的分子基础

遗传与优生的分子基础

基因概念的提出:源于孟德尔（Mendel）的遗传因子：一个因子决定一个性状(1865年)。约翰森（Johannsen）：首先提出基因一词（1909年)。

JohannGregorMendel（1822～1884）第一节基因的结构与功能第2页,共79页，2024年2月25日，星期天基因结构和功能的探索随着遗传学、分子生物学、生物化学的发展，人们对基因本性的认识逐渐深入，基因的概念和涵义也不断地发展和丰富。第3页,共79页，2024年2月25日，星期天1.基因与染色体基因在细胞内的什么地方？摩尔根以果蝇为试验对象回答了这一问题:基因在染色体上。

1926年出版《基因论》，建立了著名的基因学说。基因是在染色体上呈线性排列的遗传单位，它不仅是决定性状的功能单位，也是一个突变单位和交换单位。至此，人们对基因概念的理解更加具体和丰富了。ThomasHuntMorgan

（1866～1945）第4页,共79页，2024年2月25日，星期天

◆人类第一次把基因与染色体联系起来，认为基因是一种物质，是染色体上的一个特定的区段。◆确立并发展了染色体的遗传理论。第5页,共79页，2024年2月25日，星期天摩尔根确定了染色体是基因的载体。基因研究发展到细胞学水平之后，急需解决两个基本问题：（1）基因的化学本质是什么？（2）基因是如何工作的？

2.基因与DNA第6页,共79页，2024年2月25日，星期天细胞化学研究表明，染色体的主要成分是蛋白质和核酸。那么，基因究竟是蛋白质还是核酸？在相当一段时间里，学术界认为基因是蛋白质，认为只有像蛋白质这样复杂的大分子才能决定细胞的特征和遗传。

第7页,共79页，2024年2月25日，星期天◆认识到基因的化学本质是核酸而不是蛋白质，经历了一段漫长的历史过程。◆发现DNA的遗传功能，始于1928年格里菲斯（P．Griffith）所做的用肺炎双球菌感染小鼠的实验。

FredericGriffith1879—1941第8页,共79页，2024年2月25日，星期天艾弗里(AlfredDayHershey)等人在世界上第一次证明基因就在DNA上。发现基因的化学本质是DNA是基因研究上一个重要的里程碑。AlfredDayHershey（1908～1997）第9页,共79页，2024年2月25日，星期天1928年英国F.Griffith等：肺炎双球菌转化（体内）实验第10页,共79页，2024年2月25日，星期天1944年美国科学家Avery等人：肺炎双球菌（体外）转化实验肺炎双球菌：光滑菌（S）致病粗糙菌（R）非致病

加热灭活的光滑菌（60℃）活的粗糙菌活的光滑菌第11页,共79页，2024年2月25日，星期天S型活菌体内提取DNA、RNA、蛋白质和荚膜多糖，将它们分别和R型活菌混合均匀后注射人小白鼠体内，结果只有注射S型菌DNA和R型活菌的混合液的小白鼠死亡。说明S型的DNA或基因与R型活细菌DNA之间重组,使后者获得了新的遗传信息。最初由孟德尔提出的遗传因子的概念，通过摩尔根、艾弗里、赫尔希和沃森、克里克等几代科学家的研究，已经使生物遗传机制建立在遗传物质DNA的基础之上。从分子水平上讲，基因是由特定的核苷酸按一定的碱基顺序排列而成的一个DNA区段。

第12页,共79页，2024年2月25日，星期天核酸包括DNA（脱氧核糖核酸）和RNA（核糖核酸）。分子遗传学研究表明，基因的化学本质是DNA，遗传信息贮存在DNA中，而在缺乏DNA的病毒中，RNA是遗传物质。真核细胞内的DNA主要存在于染色体上，每条染色体包含一个DNA分子，即一个DNA分子从染色体的一端走向另一端。

一、核酸的分子组成、结构与功能第13页,共79页，2024年2月25日，星期天(一)核酸的分子组成及分类以核苷酸为单元构成的多聚体，是一种高分子化合物。每一核苷酸由三部分组成，一个磷酸分子，一个糖分子，一个碱基，碱基可以是嘌呤或嘧啶。第14页,共79页，2024年2月25日，星期天两种核酸化学成分的比较

第15页,共79页，2024年2月25日，星期天

磷酸脱氧核糖碱基脱氧核苷脱氧核苷酸基本结构——核苷酸（nucleotide）的组成第16页,共79页，2024年2月25日，星期天第17页,共79页，2024年2月25日，星期天（二）DNA的分子结构核苷酸通过3ˊ，5ˊ-磷酸二酯键连接起来。DNA的一级结构不仅蕴藏了遗传信息，还决定了DNA的二级结构和空间结构。第18页,共79页，2024年2月25日，星期天1953年沃森（JamesDeweyWatson，1928～）和克里克FrancisHarryComptonCrick，1916～）提出著名的DNA双螺旋分子结构模型.第19页,共79页，2024年2月25日，星期天DNA双螺旋结构的特点第20页,共79页，2024年2月25日，星期天（三）RNA的分子结构与种类与DNA相比，RNA所含的糖为核糖，其碱基组成特点是含有尿嘧啶，而不含胸腺嘧啶，碱基配对发生于C和G、U和A之间,分子量相对较小，一般以单股链存在，但可以有局部二级结构，如tRNA还具有明确的二级结构(三叶草)，RNA主要包括mRNA、rRNA、tRNA三种，它们均与遗传信息的表达有关。第21页,共79页，2024年2月25日，星期天信使RNA（mRNA）是一种能转录DNA分子上遗传信息的中间物质，其核苷酸序列决定着合成蛋白质的氨基酸序列。（传递信息）

转运RNA（tRNA）是蛋白质合成中的接合器分子。真核40多种，均可携带一种氨基酸，并将其转运到核糖体上，供蛋白质合成使用。（转运原料）核糖体RNA（rRNA）是细胞内含量最多的RNA，约占RNA总量的80%以上，是核糖体的组成成分，是合成蛋白质的场所。（提供场地）

第22页,共79页，2024年2月25日，星期天二、基因的结构基因是DNA分子上具有遗传信息的特定核苷酸序列，是具有遗传效应的DNA分子片段。每个基因长度不等，从102bp（a珠蛋白基因）～2x106bp（抗肌萎缩蛋白基因），其平均大小约为1000个碱基对,每条染色体可能包含几个或几百个基因。第23页,共79页，2024年2月25日，星期天虽然碱基只有4种，但各种碱基对排列顺序没有限制，即假定某一段DNA分子链有100个碱基对，则该段就有4100各不同的排列组合形式，即可有4100种不同性质的基因。这说明DNA分子贮存了大量正常和变异的遗传信息，满足了生物的遗传和多样性的要求，特别是通过DNA分子的准确复制，又可使遗传信息得到稳定和连续的传递。第24页,共79页，2024年2月25日，星期天三、基因的类别（1）蛋白质基因：其最终产物为蛋白质

结构基因（structuregene）：编码酶和结构蛋白的基因。结构基因的突变可导致特定蛋白质（或酶）一级结构的改变或影响蛋白质（或酶）量的改变。

调节基因（regulatorgene）：指某些可调节控制结构基因表达的基因。调控基因的突变可以影响一个或多个结构基因的功能，或导致一个或多个蛋白质（或酶）量的改变。第25页,共79页，2024年2月25日，星期天（2）RNA基因：其最终产物是tRNA和rRNA（3）不转录的基因：不产生任何产物，对基因表达起调节控制作用

启动基因（启动子，启动区）：转录是RNA多聚酶与DNA结合的部位。

操纵基因：位于结构基因（一个或多个）的前端，与阻遏蛋白或激活蛋白结合，控制结构基因活动的DNA区段。是操纵结构基因的基因。第26页,共79页，2024年2月25日，星期天大多数真核生物的基因是不连续基因。所谓不连续基因就是指基因的编码序列在DNA分子上是不连续的，被非编码序列所隔开。编码的序列称为外显子，是一个基因表达为多肽链的部分；非编码序列称为内含子，又称插入序列。内含子只转录，在基因转录后的加工过程中，内含子被剪切掉。第27页,共79页，2024年2月25日，星期天外显子内含子外显子外显子外显子内含子外显子第28页,共79页，2024年2月25日，星期天四、基因的功能基因有复制和表达两种功能。复制（传递遗传信息）：DNA→DNA；表达（通过指导蛋白质的合成来控制性状）：

DNA→mRNA→蛋白质第29页,共79页，2024年2月25日，星期天第30页,共79页，2024年2月25日，星期天（一）遗传密码1.密码子信使核糖核酸(mRNA)上由3个相邻的核苷酸组成的基本编码单位。三个碱基作为一个密码子，决定一个氨基酸，4个碱基的各种可能组合数有43=64个，有64种密码子，其中有61种氨基酸密码子(包括起始密码子)及3个终止密码子，所以大多数氨基酸都有两种以上的密码子。它们决定多肽链的氨基酸种类和排列顺序以及翻译的起始和终止。第31页,共79页，2024年2月25日，星期天UCAUGAUUAmRNA密码子

密码子

密码子

密码子▲

mRNA上决定氨基酸的三个相邻的碱基

亮氨酸

天冬氨酸异亮氨酸？思考：谁来决定氨基酸的种类第32页,共79页，2024年2月25日，星期天第33页,共79页，2024年2月25日，星期天①遗传密码子是三联体密码：一个密码子由三个核苷酸组成。②密码子具有通用性：不同的生物密码子基本相同，即共用一套密码子。③遗传密码子无逗号：两个密码子间没有标点符号，密码子与密码子之间没有任何不编码的核苷酸，读码必须按照一定的读码框架，从正确的起点开始，一个不漏地一直读到终止信号。④遗传密码子不重叠，阅读方式为不重复。2.密码子的特性第34页,共79页，2024年2月25日，星期天⑤密码子具有简并性：除了甲硫氨酸和色氨酸外，每一个氨基酸都有一个以上的密码子。⑥密码子阅读与翻译具有一定的方向性：从5’端到3’端。⑦有起始密码子和终止密码子，起始密码子也是甲硫氨酸的密码子，而终止密码子没有相应的tRNA存在，只供释放因子识别来事先翻译的终止。第35页,共79页，2024年2月25日，星期天（二）DNA的复制DNA的半保留复制是一个以亲代DNA分子为模板合成子代DNA链的过程。DNA的复制过程是DNA双链解开，每一条链作为新链合成的模板，最后形成两个相同的DNA分子。

复制叉移动前导链

滞后链

冈崎片段

RNA引物

3’

3’

5’

5’

3’

5’

5’

3’

第36页,共79页，2024年2月25日，星期天（三）基因的表达基因通过转录、翻译产生具有生物活性的蛋白质的过程。DNARNA蛋白质转录翻译第37页,共79页，2024年2月25日，星期天1.转录：遗传信息从基因转移到信使核糖核酸(mRNA)上的过程。mRNA是从DNA的一条链转录的，所以形成的mRNA跟这条DNA链的碱基顺序互补。因为模板DNA的核苷核顺序与mRNA的核苷酸顺序是互补的，所以DNA所储存的遗传信息可以正确无误地传递给mRNA。第38页,共79页，2024年2月25日，星期天2.翻译:以mRNA序列为模板，指导合成蛋白质的过程。大致可分作三个阶段：起始、延长、终止。翻译主要在细胞质内的核糖体中进行，氨基酸分子通过转运RNA被带到核糖体上。生成的多肽链（即氨基酸链）需要通过正确折叠形成蛋白质，许多蛋白质在翻译结束后还需要进行翻译后修饰才能具有真正的生物学活性。第39页,共79页，2024年2月25日，星期天阶段转录翻译信息传递模板产物原料场所转录与翻译对比细胞核DNA的一条链

游离的核糖核苷酸mRNAmRNA→蛋白质DNA→mRNA细胞质mRNA游离的氨基酸蛋白质第40页,共79页，2024年2月25日，星期天基因突变是摩尔根于1910年首先肯定的，他在大量的红眼果绳中发现了一只白眼突变果绳。大量研究表明在动、植物以及细菌、病毒中广泛存在基因突变现象。第二节基因突变第41页,共79页，2024年2月25日，星期天不同皮色的老鼠黑眼睛老鼠突变为红眼白老鼠第42页,共79页，2024年2月25日，星期天不同肤色的蛇第43页,共79页，2024年2月25日，星期天不同翅形的果蝇第44页,共79页，2024年2月25日，星期天不同眼色的果蝇第45页,共79页，2024年2月25日，星期天孔雀翅膀羽色的变化第46页,共79页，2024年2月25日，星期天白化变异第47页,共79页，2024年2月25日，星期天不同颜色的金鱼草花朵月季的红花和白花第48页,共79页，2024年2月25日，星期天彩色棉第49页,共79页，2024年2月25日，星期天苹果熟色变异柑橘无籽变异第50页,共79页，2024年2月25日，星期天概念突变：突变是遗传物质的一种可遗传的变化。生物形态和功能改变是以遗传物质的变化为基础的。广义突变包括基因突变和染色体的畸变；狭义突变指基因突变。基因突变：由于DNA分子中发生的碱基对的增添、缺失或改变，而引起的基因结构的改变，叫基因突变，亦称点突变。在自然条件下发生的突变叫自发突变，由人工利用物理因素或化学药剂诱发的突变叫诱发突变。意义：基因突变是生物变异的主要原因，是生物进化的主要因素。第51页,共79页，2024年2月25日，星期天先天愚型病患者三条21号染色体新生儿患病概率与母亲年龄有关染色体畸变第52页,共79页，2024年2月25日，星期天唐氏综合症（先天愚型）第53页,共79页，2024年2月25日，星期天基因突变可发生在个体发育的任何阶段，可发生在体细胞也可发生在生殖细胞。体细胞发生的基因突变，突变只能在体细胞中传递，不能直接遗传下代。生殖细胞发生的基因突变，可以通过受精作用直接传给后代。生殖细胞的突变率比体细胞高，主要因为生殖细胞在减数分裂时对外界环境具有较高的敏感性。第54页,共79页，2024年2月25日，星期天一、基因突变及其类型

编码序列突变发生于启动子区遗传病的发生剪接区内含子区突变类型:

（一）、静态突变：在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变称为静态突变

分为：点突变与片段突变（二）、动态突变：DNA分子中基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变。第55页,共79页，2024年2月25日，星期天（一）静态突变（分为点突变和片段突变2种。）1.点突变。可分为碱基替换和移码突变碱基置换：指DNA分子中一个碱基被另一个不同的碱基所替代。

转换：嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶

颠换：嘌呤嘧啶碱基替换导致mRNA中密码子发生变化，多肽链中氨基酸改变，可能出现几种不同的效应：

第56页,共79页，2024年2月25日，星期天1）同义突变

同义突变（Synonymousmutation）：由于密码子具有兼并性，单个碱基置换后密码子所编码的是同一种氨基酸，表型不改变。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro同义突变：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTG

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro第57页,共79页，2024年2月25日，星期天2）错义突变

错义突变（Missensemutation）：DNA分子中的碱基置换后，形成新的密码子，且所编码的氨基酸也发生改变，产生异常的蛋白质。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro错义突变：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TCA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheSerArgAsnPro第58页,共79页，2024年2月25日，星期天3）无义突变

无义突变（Nonsensemutation）：是指DNA中碱基被置换后，使编码一个氨基酸的密码子变为终止密码，肽链合成提前终止，产生短的没有活性的多肽片段。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro无义突变：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TGA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPhe终止

ArgAsnPro第59页,共79页，2024年2月25日，星期天4）终止密码突变终止密码突变：DNA分子中的一个终止密码发生突变成编码氨基酸的密码子，使多肽链的合成继续进行下去，一直延长至下一个终止密码子时停止，产生了延长的异常多肽链，又称延长突变。第60页,共79页，2024年2月25日，星期天移码突变：DNA编码序列中插入或缺失一个或几个（不是3或3的倍数）碱基，使其下游阅读框发生改变，导致蛋白质活性异常或无活性。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNA

MetGlnGlnGlnPhe

LeuArgAsnPro移码突变：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TAC

GTA

ACC

CGT

…DNA

MetGlnGlnGlnPhe

TyrValThrArg缺失移码突变的后果比较严重，产生严重的遗传病！第61页,共79页，2024年2月25日，星期天2、片段突变：是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排。

DNA链的密码之间插入或缺失一个或几个密码子，导致肽链增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或缺失点以后的氨基酸序列不变。正常：

AAGGACCCGGCG密码子插入：

AAGGACAAACCGGCG密码子缺失：

AAGGACGCG静态突变之：第62页,共79页，2024年2月25日，星期天（二）动态突变

动态突变：邻近基因或位于基因序列中的三核苷酸重复拷贝，如(CGG)n、(CAG)n等，在一代代传递过程中发生明显累加的突变。该突变可遗传并产生表型效应→引起疾病，多为神经系统疾病。举例：(CAG)n→Hutington舞蹈病

(GCT)n/(CTG)n→强直性肌营养不良

(CCG)n→脆性X综合征第63页,共79页，2024年2月25日，星期天正常：AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG

…DNAMetGlnGlnGlnPheLeuArgAsnPro动态突变：AGT

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

…DNAMetGlnGlnGln

GlnGlnGlnGlnGln

正常人：n=5-35；受累个体：n>50或几百至上千拷贝；长度增加；随着世代传递：发病年龄提前；病情加重。

第64页,共79页，2024年2月25日，星期天基因突变的后果中性突变：轻微，对机体效应不明显；造成个体间的生化组成的遗传学差异，一般对机体无影响。如ABO血型，HLA和同工酶等；有利于个体生存生育。如Hbs突变基因杂合子比正常纯合子抗疟疾能力强（红血球内轻微缺氧足以中断疟原虫形成分生孢子，最终使其死亡）

；产生遗传易感性。如：肿瘤的易感性；引起遗传病。每个健康个体均有5-6个有害突变；致死突变：造成死胎、自然流产和生后夭折。第65页,共79页，2024年2月25日，星期天自然界的物种中广泛存在可发生在任何时期自然界突变率很低（10-5-10-8）(打破对环境的适应性，多数有害,少数有利)

①普遍性:②随机性:③低频性:④多害少利性：一个基因可以产生一个以上的等位基因

⑤多方向性：二、基因突变的一般特性之外，还有可逆性、可重复性等第66页,共79页，2024年2月25日，星期天基因突变率大肠杆菌组氨酸缺陷型基因2×10－６果蝇的白眼基因4×10－5果蝇的褐眼基因3×10－5玉米的皱缩基因1×10－６小鼠的白化基因1×10－5人类色盲基因3×10－5小资料③突变率低；第67页,共79页，2024年2月25日，星期天白化苗④大多数突变是有害的为什么呢？任何一种生物都是长期进化过程的产物，它们与环境取得了高度的协调。白化病第68页,共79页，2024年2月25日，星期天⑤基因突是不定向的基因突变的结果：使一个基因变成它的等位基因

第69页,共79页，2024年2月25日，星期天三、引起基因突变的因素1.物理因素：X射线、r射线、紫外线、电离辐射等2.化学因素：亚硝酸、硫酸二乙酯等3.生物因素：病毒感染第70页,共79页，2024年2月25日，星期天细胞内存在大量的DNA修复系统去修复DNA损伤。DNA修复是细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA结构恢复原样，重新执行它原来的功能。修复方式：直接修复、切除修复、重组修复。切除修复是人类DNA修复的主要方式。四、DNA的损伤修复第71页,共79页，2024年2月25日，星期天五、突变的表型效应影响生物细胞的功能和遗传特性，导致三种独立的结果：细胞死亡；细胞获得新的功能或进化；细胞只有DNA结构的遗传性改变而没有表型变化。第72页,共79页，2024年2月25日，星期天基因组：一般的定义是单倍体细胞中的全套染色体为一个基因组，或是单倍体细胞中的全部基因为一个基因组。病毒所含有的全部核酸就是它的基因组。原核生物只有一条染色体，它上面的全套基因，构成了该生物的基因组。真核生物细胞核中有多条染色体，它的整套染色体上的基因就是核基因组。此外，真核生物还有核外基因组，如线粒体、叶绿体基因组。核基因组是单倍体细胞核内的全部DNA分子；线粒体基因组则是一个线粒体所包含的全部DNA分