新生儿遗传代谢性疾病管理

关于新生儿遗传代谢性疾病管理内容遗传代谢病概述怀化市新生儿疾病筛查方法介绍筛查的主要四种疾病第2页,共135页，2024年2月25日，星期天概述遗传代谢病(IMD)：是由于人体内某些酶、膜泵及受体等的生物合成遗传缺陷所致，大多数婴儿期起病，涉及机体各系统组织器官。目前已经发现的遗传代谢性疾病达400多种，常见的有30多种，总发病率约占出生人口的1%。IMD不仅影响儿童的体格发育，还影响智能发育。第3页,共135页，2024年2月25日，星期天我国每年约有80～120万出生缺陷儿出生，占年出生人口的4％～6%左右。什么是出生缺陷/先天畸形？

第4页,共135页，2024年2月25日，星期天

在我国1、苯丙酮尿症患儿大约1.3万个新生婴儿--------有1例2、先天性甲状腺功能减低症患儿

2000-3000个新生婴儿------有1例3、先天性肾上腺皮质增生症大约5000个新生婴儿--------有1例4、G6PD

患病率为0.2-44.8%

你知道吗？第5页,共135页，2024年2月25日，星期天在我市：1、苯丙酮尿症患儿大约2.8万个新生婴儿--------有1例2、先天性甲状腺功能减低症患儿

2566个新生婴儿--------有1例第6页,共135页，2024年2月25日，星期天将会影响人的一生生活质量下降严重者生活不能自理带来沉重的经济负担和精神痛苦和心理负担对于患儿意味着?第7页,共135页，2024年2月25日，星期天2011年--甲低疾病经济负担1227618.76元第8页,共135页，2024年2月25日，星期天对于每个家庭意味着？虽然这些疾病比较少见，但都可能发生在任何家庭，对每一个家庭来说都是精神痛苦、心理负担。出生一个缺陷儿，往往会拖垮一个家庭，不仅给家庭带来沉重的经济负担，还会导致家庭贫困，因病致贫,因病返贫。第9页,共135页，2024年2月25日，星期天对于国家意味着？影响经济社会的可持续发展影响国民素质的提升影响社会影响全面建设小康社会战略目标的实现第10页,共135页，2024年2月25日，星期天

新生儿疾病筛查

是早期发现这些疾病有效的方法

第11页,共135页，2024年2月25日，星期天什么是新生儿疾病筛查？在新生儿期，采用快速、简便、敏感的实验室检测方法，对一些危及生命、危害生长发育、导致儿童残疾的先天性、遗传性疾病进行检测。使宝宝在未出现疾病表现前就被发现，作出早期诊断，并给予有效治疗。从而避免宝宝重要脏器受到不可逆转的损害，使体格发育和智力发育正常。第12页,共135页，2024年2月25日，星期天新筛的相关法律法规1994年《中华人民共和国母婴保健法》2001年《中华人民共和国母婴保健法实施办法》2004年卫生部发布《新生儿疾病筛查技术规范》2009年卫生部发布《新生儿疾病筛查管理办法》2010年卫生部修订《新生儿疾病筛查技术规范》第13页,共135页，2024年2月25日，星期天筛查的目的?在宝宝出现症状前发现一些先天性、遗传性疾病。这些疾病如果不早期治疗，会严重影响宝宝的身体、智力的发育，甚至死亡。如果及时治疗，宝宝可以与同龄儿童一样健康成长。可以减少医疗、护理、特殊教育费和避免的损失等方面费用。第14页,共135页，2024年2月25日，星期天如果不筛查，患病的孩子会怎样?体格发育障碍智力发育落后行为或情感问题癫痫，甚至死亡等第15页,共135页，2024年2月25日，星期天现在可以筛查什么疾病？国家规定必须筛查的病种是：

先天性甲状腺功能减低症（简称甲低，CH）

苯丙酮尿症（简称PKU）第16页,共135页，2024年2月25日，星期天怀化市于2004年开始上述2种疾病的筛查。2006年增加了发病率较高G6PD的筛查。2015年增加CAH的筛查和其他25种代谢性疾病筛查（串联质谱法）第17页,共135页，2024年2月25日，星期天健康父母的宝宝也要接受这项检测？健康的父母，也可能带有致病基因，生育患有遗传代谢病的宝宝。大多数患儿没有家族史。第18页,共135页，2024年2月25日，星期天哪些宝宝要接受筛查？所有的新生儿都要接受这项检测第19页,共135页，2024年2月25日，星期天出生宝宝看起来正常也要接受这项检测？遗传代谢病患儿往往在出生时看起来很正常，但出生后3-6个月，就开始出现一些异常的表现。如果这个时候，才开始治疗，已经发生的脑损害是很难恢复的。第20页,共135页，2024年2月25日，星期天宝宝生病也要做这项检测早产儿、低体重儿、或正在治疗的新生儿，可适当延迟采血时间。提前出院的宝宝，父母应按照医生的嘱咐带宝宝回医院做筛查，时间最迟不宜超过出生后20天。第21页,共135页，2024年2月25日，星期天知情同意新生儿疾病筛查遵循自愿和知情选择的原则。第22页,共135页，2024年2月25日，星期天怎样做筛查？医务人员新生儿监护人与家属交流

-------知情同意书签定采足跟血

-------家属配合实验室检测

-------获得检测结果筛查阳性召回

-------家属配合进一步诊

-------疾病确诊及时治疗

-------及早开始治疗定期随访

-------长期坚持治疗第23页,共135页，2024年2月25日，星期天新生儿疾病筛查采血时间：在婴儿出生72小时后，7天之内，并给予宝宝充分哺乳后。采血部位：在宝宝足跟两侧采血量：采四滴血，滴于特殊的滤纸上制成干血片。第24页,共135页，2024年2月25日，星期天新生儿疾病筛查采血采血地点：分娩的医院采血人员：由经过专门培训的医护人员第25页,共135页，2024年2月25日，星期天采血方法安全采血是在医护人员严格消毒后，使用一次性采血针在足跟内或外侧采少许血，这个部位没有重要的神经和大血管，医务人员所用采血针给宝宝留下的小伤口很快就可愈合。第26页,共135页，2024年2月25日，星期天实验室检测

采血后制成滤纸干血片标本，统一送至新生儿疾病筛查中心进行检测。筛查实验室定期参加全国新生儿疾病筛查实验室间能力比对检验。完成标本检测后，出具筛查阳性报告。

第27页,共135页，2024年2月25日，星期天实验室检测方法的准确性

通过新生儿疾病筛查可检测出90～95%的患儿，由于一些因素，还有5～10%左右的患儿出现假阴性的情况。第28页,共135页，2024年2月25日，星期天如何得到筛查结果?筛查中心会将筛查结果会反馈到婴儿出生的医院家长也可以通过多种方式进行筛查结果查询如电话、短信、新生儿疾病筛查中心网站、信件等方式进行查询等在我县:第29页,共135页，2024年2月25日，星期天筛查结果一般在采血后两周左右，可以获得检测结果。第30页,共135页，2024年2月25日，星期天筛查结果阴性的宝宝筛查结果阴性≠绝对不会患此病在筛查阴性结果的婴儿中，仍有个别婴儿可能患有这些疾病，因此，宝宝即便通过了筛查，也需要定期进行儿童保健检查，及时发现异常第31页,共135页，2024年2月25日，星期天结果为“筛查阳性”：这只表明孩子患病的可能性增加，但并未最终确定，需进一步作确诊的相关检查。筛查结果阳性的宝宝第32页,共135页，2024年2月25日，星期天但是!!!我们通知家长复查时应注意告知：筛查结果≠确诊结果筛查阳性只是孩子患病的可能性增加尽早复查以利于早期诊断和治疗第33页,共135页，2024年2月25日，星期天治疗一旦确诊，应在怀化市新生儿疾病筛查中心立即开始治疗越早越好坚持治疗定期检查只要坚持正规治疗，绝大多数孩子就会像正常孩子一样生长发育、学习、工作。第34页,共135页，2024年2月25日，星期天越早治疗损害越小通过早期发现和早期治疗，可以防止疾病造成的损害，这种损害可能会造成更严重后果，甚至是死亡。甲低患儿如能在出生3个月内得到确诊和治疗，80%以上的患儿智力发育正常或接近正常。PKU患儿如能在生后3个内开始治疗，其智力发育大多可接近正常。如果PKU患儿未经治疗，95%的智力呈重度或极重度损害，而这种脑损害又是不可逆的。

第35页,共135页，2024年2月25日，星期天对长期治疗有充分的准备不管是PKU孩子，还是甲低孩子，都需要长达数年的治疗，大多数需要终身治疗。定期复查很重要，与治疗医生保持联系。不要抱侥幸心理，错过治疗时机，再努力都很困难。第36页,共135页，2024年2月25日，星期天怀化市自2004-2014年共筛查活产新生儿30余万，确诊甲低患儿123人，PKU患儿8人，均得到良好的治疗。2014年确诊G6PD患儿150人。我县2014年新生儿疾病筛查4817人，确诊甲低患儿3例，PKU患儿1例，蚕豆病11例。第37页,共135页，2024年2月25日，星期天疾病介绍下面介绍我国目前主要筛查的四种疾病

-----苯丙酮尿症（PKU）

-----先天性甲状腺功能减低症（甲低，CH）

-----先天性肾上腺皮质增生症（CAH)———红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD）第38页,共135页，2024年2月25日，星期天先天性甲状腺功能减低症第39页,共135页，2024年2月25日，星期天先天性甲状腺功能减低症（甲低，CH)是由于患儿甲状腺发育不良或激素合成障碍，因而体内甲状腺激素水平不足，造成患儿体格发育落后，身材矮小，智力发育障碍。第40页,共135页，2024年2月25日，星期天什么是甲状腺激素甲状腺激素是一种重要激素，作用于全身多系统、多器官。甲状腺激素提高机体的代谢率，增加氧耗量，促进生长发育，促使神经系统的分化和成熟。在婴儿时期甲状腺激素促进生长发育的作用最明显，出生后头三个月内影响最大。第41页,共135页，2024年2月25日，星期天甲低表现

大多数患儿出生时无典型症状。新生儿生理性黄疸消退时间延长是最常见的症状，同时可有少哭、少动、喂养困难、体温不升、胎便延迟排出、腹胀、便秘。常在出生3-6个月后症状渐渐明显，如体格迟缓，智力发育落后，各种生理功能低下。第42页,共135页，2024年2月25日，星期天甲低治疗采用甲状腺激素进行治疗，大多选择左旋甲状腺素钠（优甲乐）作为治疗药物。在治疗中要严格遵照医生嘱咐，切不可擅自增加或减少药物剂量，更不可擅自停药。药物过多会对患儿造成新的损害，而剂量不足则达不到治疗效果。第43页,共135页，2024年2月25日，星期天早期治疗效果好早期治疗---------------小儿的智力和体格正常发育生后1个月内开始治疗----绝大部分智力完全正常3个月内开始治疗--------智力基本正常6个月后开始治疗--------智力会受到损害第44页,共135页，2024年2月25日，星期天甲低治疗时间根据疾病类型而不同部分需要终身治疗-----永久性甲低部分需要治疗2-3年-----暂时性甲低第45页,共135页，2024年2月25日，星期天苯丙酮尿症第46页,共135页，2024年2月25日，星期天苯丙酮尿症（PKU）是一种遗传代谢病肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺陷-----引起苯丙氨酸代谢障碍-----苯丙氨酸及其代谢产物在血液中浓度增高-----使大脑发育受到损伤----导致智力发育落后第47页,共135页，2024年2月25日，星期天苯丙酮尿症会造成大脑损害苯丙氨酸是人体生长和代谢必需的氨基酸

合成蛋白质食物中的苯丙氨酸进入体内后

转化成酪氨酸等苯丙氨酸羟化酶缺乏后，正常的代谢途径被阻断，苯丙酮酸等代谢产物浓度增高，会导致大脑的损伤；同时酪氨酸减少导致多巴、多巴胺、肾上腺素等减少，也会影响神经系统的正常发育。第48页,共135页，2024年2月25日，星期天苯丙酮尿症的表现婴儿出生时外表看起来正常。有些患儿可能有喂养困难、呕吐、睡眠不安、容易哭闹等表现。未经治疗的患儿在出生数月后就会出现智力发育落后，头发由黑变黄、皮肤白，汗和尿液有特殊的鼠尿臭（霉臭味），常伴有湿疹。随着年龄增长，患儿智力低下越来越明显，约60%的年长儿童有严重的智力障碍，约1/4患儿可能有癫痫发作。第49页,共135页，2024年2月25日，星期天苯丙酮尿症的治疗关键在于早-----苯丙酮尿症饮食控制越早越好严格----低苯丙氨酸饮食治疗，严格控制蛋白质、尤其是动物蛋白质的摄入但要保证总热量、蛋白质、一定数量的苯丙氨酸摄入，注意维生素、微量元素的补充持续---至少持续到青春发育成熟期，提倡终身治疗

----青春发育成熟期后如果随意进食，高浓度的苯丙氨酸仍然会对精神情绪有一定影响康复干预-----同时辅以苯丙酮尿症患儿的早期康复干预第50页,共135页，2024年2月25日，星期天家长配合很重要！！！家长要做到---配合医生

-----坚持治疗

------定期复查

------切勿中断这是治疗成功的关键只有规范正确的治疗科学合理的饮食稳定的血苯丙氨酸浓度苯丙酮尿症患儿才可能与同龄儿童一样健康成长。第51页,共135页，2024年2月25日，星期天苯丙酮尿症预后不治疗或晚治疗-----大部分患儿都有智力发育落后，如运动和语言障碍。通过筛查，苯丙酮尿症患儿能够得到早期发现和及时正规的治疗，近90％患儿智力可达到正常同龄儿童。只有少部分患儿由于治疗不够配合或病情较重，血苯丙氨酸浓度控制不理想，可导致智力发育落后。第52页,共135页，2024年2月25日，星期天先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalcorticalhyperplasia，CAH)，呈常染色体隐性遗传，是由于肾上腺皮质激素生物合成酶系中某种或数种酶的先天性缺陷(目前能识别的六种酶，分别为：21-羟化酶缺陷、11B-羟化酶缺陷、17-羟化酶缺陷、3β羟脱氢酶缺陷、皮质酮甲基氧化酶缺陷及先天性类脂质性肾上腺增生)，使皮质醇等激素水平改变所致的一组疾病。

第53页,共135页，2024年2月25日，星期天由于皮质醇水平降低，负反馈抑制垂体释放促肾上腺激素（ACTH）的作用减弱，致ACTH分泌过多，肾上腺皮质增生和分泌过多的该酶作用前合成的激素和前体物。

第54页,共135页，2024年2月25日，星期天临床表现：21-羟化酶缺乏的患儿最常见，且症状较为明显，出现低血钠、高血钾、循环衰竭、失盐危象可发生与生后数周内，危及生命

根据临床表现的严重程度分为典型和非典型，典型包括（失盐型、单纯男性化）第55页,共135页，2024年2月25日，星期天1.失盐型

临床表现最重的一型。除了雄激素过多引起的男性化表现外，有明确的失盐表现。

失盐的临床表现可以是一些不特异的症状，如食欲差、呕吐、嗜睡和体重增加缓慢。严重病人通常在出生后1～4周内出现低钠血症、高钾血症、高肾素血症和低血容量休克等肾上腺危象表现。

第56页,共135页，2024年2月25日，星期天2.单纯男性化与失盐型比较，除没有严重失盐表现外，其他雄激素过多的临床表现大致相同。占经典型病人的1/4。第57页,共135页，2024年2月25日，星期天3.非经典型也称为迟发型21-羟化酶缺陷症，患者只有轻度雄激素过多的临床表现。女性患者在出生时外生殖器正常或轻度阴蒂肥大，没有外生殖器两性畸形。轻度雄激素过多的症状和体征差异很大，很多受累个体会没有症状。最常见的症状为儿童阴毛提早出现，或年轻女性中表现为严重囊性痤疮、多毛症、多囊卵巢、月经稀发甚至闭经。非经典型21-羟化酶缺陷症女性病人也存在生育能力下降，程度比经典型病人轻。第58页,共135页，2024年2月25日，星期天治疗原则早期诊断后及应及早应用糖皮质激素。1.及时纠正水、电解质紊乱（针对失盐型患儿）

2.长期治疗

（1）糖皮质激素糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足，一方面可抑制过多的ACTH释放，从而减轻雄激素的过度产生，故可改善男性化、性早熟等症状，保证患儿正常的生长发育过程。（2）盐皮质激素盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用，使ACTH的分泌进一步减少。可口服氟氢可的松，症状改善后，逐渐减量，停药。因长期应用可引起高血压。在皮质激素治疗的过程中，应注意监测血17-羟孕酮或尿17-酮类固醇，失盐型还应该监测血钾、钠、氯等，调节激素用量。

第59页,共135页，2024年2月25日，星期天3.手术治疗男性患儿勿需手术治疗。女性两性畸形患儿宜6个月～1岁阴蒂部分切除术或矫形术。第60页,共135页，2024年2月25日，星期天红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症G-6-PD缺乏症是一种X连锁不完全显性红细胞酶缺陷病。我国是本病的高发区之一，呈南高北低的分布特点，患病率为0.2-44.8%。主要分布在长江以南各省，以海南、广东、广西、云南、贵州、四川等省为高。G6PD缺乏症发病原因是由于G6PD基因突变，导致该酶活性降低，红细胞不能抵抗氧化损伤而遭受破坏，引起溶血性贫血。第61页,共135页，2024年2月25日，星期天临床表现G6PD缺乏症的临床表现与一般溶血性贫血大致相同。本病临床表现的轻重程度不同，多数患者，特别是女性杂合子，平时不发病，无自觉症状，部分患者可表现为慢性溶血性贫血症状。常因食用蚕豆、服用或接触某些药物、感染等诱发血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。因G6PD缺乏诱发的严重的急性溶血性贫血因红细胞破坏过多，如不及时处理，可引起肝、肾、或心功能衰竭，甚至死亡。第62页,共135页，2024年2月25日，星期天G6PD缺乏症又是新生儿病理性黄疸的主要原因，据中山医大的一项统计表明，患G6PD缺乏症的新生儿中，约50%的患儿会出现新生儿黄疸，其中约12%可发展为核黄疸，导致脑部损害。第63页,共135页，2024年2月25日，星期天诊治原则G6PD缺乏症在无诱因不发病时，与正常人一样，无需特殊处理。防治的关键在于预防，严格遵照以下健康处方，预防发作。其次是对妊娠晚期孕妇或新生儿服用小剂量苯巴比妥，可有效减低新生儿核黄疸的发生。输血是本病急性发作时最有效的疗法，其次是纠正酸中毒、处理肾衰。轻中度溶血患者一般用补液治疗第64页,共135页，2024年2月25日，星期天健康处方1．禁食蚕豆或蚕豆生加工品，避免在蚕豆开花、结果或收获季节去蚕豆地2．禁止使用含萘的臭丸放入衣柜驱虫3．禁止使用的药物：乙酰苯胺、美蓝、硝咪唑、呋喃旦叮、呋喃唑酮、呋喃西林、苯肼、伯氨喹啉、扑疟母星、戊胺喹、磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、噻唑酮、甲苯胺蓝、SMZ、TNT等4．慎用的药物：扑热息痛、非拉西丁、阿斯匹林、氨基比林、安替比林、安坦、维生素C、维生素K、氯霉素、链霉素、异烟肼、磺胺嘧啶、磺胺胍、磺胺异恶唑、氯喹、秋水仙碱、苯海拉明、左旋多巴、苯妥英钠、普鲁卡因酰胺、乙胺嘧啶、奎尼丁、奎宁、SM、TMP、优降糖等5.感染性诱因：病毒性肝炎、流感、肺炎、伤寒、腮腺炎等6.凡感染后或接触/服用以上食物或药物数小时或数天内，出现发热、腹痛、呕吐、面黄或苍白、尿呈黄褐色或暗红色等症状，属急性溶血反应，应立即到医院急诊科就诊！！第65页,共135页，2024年2月25日，星期天贫困地区新生儿疾病筛查项目总体目标：

尽早发现项目省（区、市）贫困地区新生儿遗传代谢病苯丙酮尿症（PKU）、先天性甲状腺功能减低症（CH）和新生儿听力障碍患儿，降低儿童智障和听力残疾发生率，提高人口素质，促进新生儿疾病筛查服务网络建立和完善。

具体目标：

1.为132.5万例新生儿开展两种遗传代谢病（PKU和CH）筛查及新生儿听力筛查。

2.对确诊为苯丙酮尿症和永久性听力障碍的儿童实施康复救助。

3.项目地区新生儿父母对新生儿疾病筛查知晓率达60%以上。项目范围和内容：项目范围和对象。21个省（区、市）14个国家集中连片特殊困难地区364个县的农村户籍新生儿。

第66页,共135页，2024年2月25日，星期天贫困地区新生儿疾病筛查项目经费保障与管理：（一）中央财政为新生儿疾病筛查提供专项补助资金，1个新生儿补助120元，其中两种遗传代谢病筛查补助50元、听力筛查补助70元。（二）中央财政对确诊为永久性听力障碍的儿童开展听力干预和康复工作提供补助资金。①听障儿童救助由残联系统承担具体实施工作，对确诊为永久性听力障碍的儿童通过项目县残联申请国家贫困聋儿康复救助项目。②对确诊为苯丙酮尿症的儿童纳入本地新农合重大疾病医疗保障范围给予补助。

第67页,共135页，2024年2月25日，星期天贫困地区新生儿疾病筛查项目我市除洪江区、洪江市、鹤城区外，其他十个县均纳入贫困地区新生儿疾病筛查补助项目县，将新生儿先天性甲状腺功能减低症（CH）和苯丙酮尿症（PKU）两种疾病筛查列入贫困地区新生儿疾病筛查免费项目，由中央财政专项补助50元/人次，补助经费下拨到项目县妇幼保健院。为了便于管理，所在项目区域内的助产机构住院分娩的新生儿均可享受到CH、PKU两种代谢性疾病免费筛查。第68页,共135页，2024年2月25日，星期天2015年我县新筛考核要求新生儿疾病筛查率达90%以上。统一使用BD采血针，提高标本质量，标本合格率达99%以上。不合格标本补采率达90%以上。筛查阳性患儿召回率达95%以上。第69页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱筛查

质谱仪通过检测物质的质量与电荷比（m/z)对物质进行定性和定量分析的仪器。如遇到患者有以下情况，请尽快在疾病发作期采样保存：一、低血糖、酸中毒、高氨血症、昏迷、肌张力低下；易激惹、惊厥、水电解质紊乱；二、肝、脾肿大、胆汁淤积性黄疸、慢性腹泻；不明原因黄疸；三、反复呕吐；疑诊缺氧缺血性脑病；败血症而无病史和实验诊断依据；四、精神运动发育倒退、智力落后；生长发育落后和骨关节改变；五、间歇发作的疾病急剧恶化；类似急性中毒而无毒物暴露或接触史；六、严重感染表现而各种培养阴性；对所疑获得性疾病治疗无反应；七、任何类型的反复发作急性脑病、低酮性低血糖；八、精神行为异常：烦躁、多动、孤独症倾向，肌张力异常；九、长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐、肝功能不全或肝脾肿大；十、反复发作的Reye综合症；皮肤、毛发异常；顽固性湿疹；白内障、晶体脱位；不明原因耳聋；特殊的体味；阳性家族史等；第70页,共135页，2024年2月25日，星期天

遗传代谢病（IMD)简介

遗传性生化代谢缺陷的总称；基因突变导致与蛋白质、碳水化合物、脂肪、类固醇、维生素代谢、金属离子等代谢有关的酶或转运蛋白缺陷，使得代谢通路受阻致病。多为单基因遗传病，大部份属于常染色体隐性遗传病，部分属于伴性遗传；遗传代谢病病种繁多，目前已发现近3000余，单病发病率低，但总体发病率可达活产婴儿的1/500.第71页,共135页，2024年2月25日，星期天遗传代谢病发病机制ABC产物缺乏

D毒性旁路代谢产物正常代谢产物减少，代谢底物堆积，中间产物增多，旁路代谢亢进，反馈减弱或抑制底物过多先天性酶缺陷或转运体缺陷第72页,共135页，2024年2月25日，星期天遗传代谢病分类（一）生化物质疾病举例糖代谢障碍半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症氨基酸代谢障碍苯丙酮尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、蛋氨酸血症尿素循环带代谢障碍各型先天性高氨血症，希特林蛋白缺乏症有机酸代谢障碍丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症脂肪酸代谢障碍原发性肉碱缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症线粒体代谢障碍高乳酸血症、线粒体肌病第73页,共135页，2024年2月25日，星期天遗传代谢病分类（二）生化物质疾病举例核酸代谢障碍着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症内分泌代谢障碍先天性肾上腺皮质增生症维生素代谢障碍遗传性维生素D依赖性佝偻病金属元素代谢障碍肝豆状核变性溶酶体沉积病粘多糖病核酸代谢障碍着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症第74页,共135页，2024年2月25日，星期天遗传性代谢病的临床表现

（新生儿期）喂养困难，食奶少，体重不增少动，嗜睡，呕吐，抽搐黄疸延迟消退皮肤色素沉着、皮疹肌无力或肌张力增高猝死第75页,共135页，2024年2月25日，星期天遗传性代谢病的临床表现

（婴幼儿及儿童期）神经系统：发育落后（智力、运动、语言），抽搐，肌无力或肌张力增高，精神、心理症状消化系统：喂养困难，进食少，反复呕吐、腹泻，黄疸，肝脾肿大心脏：心肌肥大肾病皮肤：色素沉着、大片状皮疹容貌：大头或小头畸形，面容异常猝死第76页,共135页，2024年2月25日，星期天

遗传性代谢病的临床表现

约1/3患儿有无症状期，甚至青春期或成人才发病，感染、发热、进食大量蛋白质食物可能为发病的诱因，患儿两次发作间歇可完全“正常”特异性不强，临床难诊断第77页,共135页，2024年2月25日，星期天遗传性代谢病的危害神经系统：发育落后（智力、运动、语言）抽搐，失明，失聪，精神异常营养不良肌无力肝、肾、心脏功能损害死亡：死亡率很高患者家庭经济及心理负担社会负担第78页,共135页，2024年2月25日，星期天

IMD常规实验室检查结果显示难治性酸中毒电解质异常反复低血糖贫血肝功能异常高氨血症血乳酸增高肌酸激酶显著增高长期尿酮体阳性血脂增高胆固醇增高肾上腺皮质激素异常性激素异常胰岛素异常第79页,共135页，2024年2月25日，星期天遗传代谢病辅助检查结果显示B超检查：肝，脾肿大，肾上腺心脏彩超：心肌肥大，心室扩张头颅核磁共振：脑发育不良，脑白质变性、脑室、脑池扩大X线片：骨龄片，长骨及脊椎骨骼异常第80页,共135页，2024年2月25日，星期天遗传代谢病特异性检测方法串联质谱检测气相色谱质谱检测酶活性检测（肝脾肿大、粘多糖病）基因突变检测基因芯片检测全基因测序染色体检测第81页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱技术的基本原理质谱仪：将分析物电离成各种质荷比不同的带电粒子，应用电磁学原理，让这些不同质荷比的带电粒子在空间或时间上分离，根据形成的质图谱和离子峰强度对分析物进行准确的定性、定量分析。第82页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱系统主要设备83仪器控制及数据处理系统1525µ二元梯度高效液相泵高通量样品管理器串联四级杆质谱仪第83页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱技术筛查优势用于检测氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢障碍IMD技术先进：特异性强、灵敏度高筛查效率高：3分钟内完成1个标本几十种代谢物的分析，筛查几十种遗传代谢病疾病，多指标联合检测降低了筛查的假阳性和假阴性。操作便捷：干血滤纸片采血容易，实验步骤相对简单第84页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱筛查遗传代谢病一次实验、一个血斑、3-4分钟分析血液中10种氨基酸、20余种酰基肉碱，筛查包括PKU在内的几十种遗传代谢病（29）第85页,共135页，2024年2月25日，星期天氨基酸代谢性疾病（17种）高笨丙氨酸血症（HPA）Phe,Phe/Tyr尿氨酸氨甲酰磷酸转移酶缺乏症（OTCD)Cit络氨酸血症Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型Tyr,Met枫糖尿病（MSUD）Leu,Val瓜氨酸血症-Ⅰ、Ⅱ型（CitrullinemiaⅠ、Ⅱ)Cit精氨琥珀酸尿症（ASA）ASA,Cit精氨酸血症（Arginasemia)Arg同型胖氨酸尿症（Homocystinuria）Met高甲硫氨酸血症（Hypermethioninemia)Met组氨酸血症（Histidinemia)His高脯氨酸血症（Hyperprolinemia)Pro高尿氨酸血症（Hyperornithinemia)Orn非酮性高甘氨酸血（Nonketotichyperglycinemia)Gly高鸟氨酸血症、高氨血症、同型瓜氨酸尿症综合征Orn,Cit第86页,共135页，2024年2月25日，星期天有机酸血症（14种）甲基丙二酸血症（MMA）C3，C3/C2丙酸血症（PA）C3，C3/C2，Gly异戊酸血症（IVA）C5,C5/C2戊二酸血症Ⅰ型（GA-Ⅰ）C5DC,C5DC/C8生物素酶缺乏症（BTD）C5-OH,C3,C5OH/C3全羧化酶合成缺乏症（HOSD)C5-OH,C5OH/C33-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症（3-MCC)C5-OH,C5OH/C33-甲基戊烯二酰辅酶A水解酶缺乏症（3-MCH）C5-OH,C5OH/C33-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症（3-HMG）C5-OH,C5OH/C3Β-酮硫解酶缺乏症（BKT）C5-OH,C5:12-甲基-3羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（MHBD）C5-OH丙二酸血症（MA）C3DC2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（MHBD）C5异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（IBD）C4第87页,共135页，2024年2月25日，星期天脂肪酸β氧化代谢性疾病（14种）肉碱转运障碍（CTD）C0降低肉碱棕榈酰转移酶缺乏症Ⅰ型，Ⅱ型（CPTⅠ;CPTⅡ)C16，C14，C12,C0肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症（CACT）C16，C14，C12,C0极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLACD)C14:1，C16，C14，C12长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（LCAD）C14:1，C16，C14，C12中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD）C8，C10短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCAD）C4极长链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（LCHAD）C14-OH,C16-OH短链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（LCHAD）C4-OH多种酰基辅酶A功能脱氢酶缺乏症（MADD,GAⅡ）多种酰基肉碱增高2,4-二烯酰辅酶A脱氢酶缺乏症（De-Red）C10:2中链3-酮酰基辅酶A硫解酶缺乏症（MCKAT)C3DC,C6DC,C8DC乙基丙二酸脑病（EMA）C4线粒体三功能蛋白缺乏症（MTP,TFP)多种酰基肉碱增高第88页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱技术遗传代谢病筛查对象筛查对象分为两类：第一类：出生48小时后接受新生儿疾病筛查的新生儿，简称“筛查人群”第二类：出现类似遗传代谢病症状，怀疑“遗传代谢病”的人群，简称“高危人群”第89页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱技术遗传代谢病筛查标本采集标本采集方法：“筛查人群”：生后48小时采足跟血“高危人群”：就诊时采末梢血，急性发病(血氨高、电解质紊乱）时采血更多能发现异常指标，疾病间歇期生化指标可能正常。第90页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱技术遗传代谢病筛查标本采集要求血斑要求：至少三个血斑，每个血斑直径大于8毫米，血斑自然渗透，滤纸正反两面血斑一致，血斑无污染无渗血环第91页,共135页，2024年2月25日，星期天特殊情况的标本采集92新生儿无法正常进食者。必须再哺乳满24小时后采血片或登记后复采；早产（孕期＜37周）或重病患儿建议待体重达2200g以上再行采血，需延迟采血者则由医师决定日期，最迟不宜超过30天；第92页,共135页，2024年2月25日，星期天特殊情况的标本采集93输血一周后方可采血，（紧急状况下，输血3天后可以采血，但需要再复检）；使用抗生素治疗的需要标明，否则会对C5有影响；对提前出院的，可先收费并叮嘱于2-5天后回院采血溶血标本：导致氨基酸增高，鸟氨酸增高不能用EDTA抗凝血，肝素抗凝血可用于氨基酸检测第93页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱的新生儿筛查步骤标本采集：干血滤纸片标本制备：衍生化法、非衍生化法串联质谱分析实验室质控：卫生部临检中心、美国CDC质控解读结果，出具报告：经培训的临床医师难点：实验室各中心建立自己的检测切值和临床切值配备专业的临床医师解读报告第94页,共135页，2024年2月25日，星期天切值设定和结果判读建立本实验室各指标切值，区分筛查阴性和筛查阳性人群新生儿：胎龄>37周，体重>2.5kg，生后2-7天，2万例；非新生儿：年龄>28天，健康儿童1000~2000例；上限值P99.5，下限值P0.5建立本实验室各疾病临床警戒值：高度怀疑某疾病第95页,共135页，2024年2月25日，星期天不同结果分类处理原则96类型筛查结果疾病风险后续处理A超出警戒值高风险立即电话通知召回，实施诊断B2次超出切值高风险紧急通知重新采样，同时检查实验数据C1次超出切值中风险检查实验数据，原血片重做D筛查阴性低风险正常儿童保健，如有症状，立即转诊第96页,共135页，2024年2月25日，星期天串联质谱及气相质谱技术临床应用

（上海新华医院）临床疑似患者19154例，诊断1182例，阳性率6.2%，疾病种类：疾病种类例数百分比氨基酸代谢病1261051.6有机酸血症942736.1脂肪酸代谢病714512.3合计281182100.0第97页,共135页，2024年2月25日，星期天我院串联质谱遗传代谢病筛查谱氨基酸代谢障碍疾病（8种）苯丙酮尿症酪氨酸血症枫糖尿病瓜氨酸血症1型/2型精氨酰琥珀酸血症精氨酸血症高鸟氨酸血症蛋氨酸血症脂肪酸代谢障碍疾病（9种）原发肉碱缺乏症肉碱棕榈酰转移酶-1缺乏症肉碱棕榈酰转移酶-2缺乏症肉碱转位酶缺乏症极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶缺乏中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏多第98页,共135页，2024年2月25日，星期天我院串联质谱遗传代谢病筛查谱有机酸代谢障碍（9种）甲基丙二酸血症丙酸血症异戊酸血症3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症3-甲基戊烯二酸血症3-羟-3-甲基戊二酸尿症β-酮硫解酶缺乏症多种羧化酶缺乏症戊二酸血症I型串联质谱筛查26项遗传代谢病CH、G6PD、CAH我院新生儿遗传代谢病筛查病种达到29种第99页,共135页，2024年2月25日，星期天Ms-Ms在湖南省妇幼保健院的应用完成新生儿疾病筛查10056例，可疑阳性病例459例，阳性筛查率4.56%确诊7例遗传代谢病，患病率为1：1436。苯丙酮尿症（2例）、原发肉碱缺乏症（2例）、甲基丙二酸血症（1例）、希特林蛋白缺乏症（1例）、肉碱转位酶缺乏症（1例）完成临床高危人群遗传代谢病筛查315例，未发现阳性病例第100页,共135页，2024年2月25日，星期天病例一吴宝宝，男，40周平产，出生体重3.5Kg。出生情况良好，生后一般情况可，无异常。混合喂养，吃奶好，二便可。新筛（串联质谱）：游离肉碱（C0）=2.98umol/L(降低)复查：C0=2.83umol/L(降低)，16烷酰基肉碱（C16）=0.2umol/L(降低)，18烷酰基肉碱（C18）=0.08umol/L(降低)临床诊断：原发肉碱缺乏症第101页,共135页，2024年2月25日，星期天基因诊断：OCTN2基因突变检测（+）治疗：1、左卡尼丁：100-200mg/Kg/d2、预防低血糖，避免饥饿，多餐饮食，避免长时间运动。3、定期复诊，随访情况：现9月龄，生长发育、智能发育正常。游离肉碱（C0）=42.88umol/L第102页,共135页，2024年2月25日，星期天原发肉碱缺乏症定义：细胞膜上肉碱转运蛋白缺陷，导致体内游离肉碱缺乏，脂肪酸氧化代谢受阻，引起低血糖和能量代谢障碍。又称肉碱转运摄取障碍（CUD）或肉碱转运障碍（CTD）患病率：美国：<1/1000000,台湾：1/116543上海：1/41620原发肉碱缺乏症可能在中国人中发病率较高第103页,共135页，2024年2月25日，星期天原发肉碱缺乏症发病年龄：新生儿期～儿童期，2～6岁为多见婴幼儿期（一般病情较重）：左室肥大（扩张型或肥厚性心肌病）肝大、肝功能障碍（低酮低血糖、高血氨、转氨酶高）肌张力低下、发育迟缓反复呕吐、腹泻、脑病第104页,共135页，2024年2月25日，星期天原发肉碱缺乏症迟发型（病情相对较轻）：心脏扩大、心电图改变、肝肿大运动不耐受、肌无力可平时“正常”，因长时间禁食、饥饿、劳累、感染、创伤、手术等因素诱发急性发作极端情况下有猝死的可能第105页,共135页，2024年2月25日，星期天原发肉碱缺乏症常规检查：低血糖、酮体阴性，转氨酶高，肌酸激酶高，高血氨，高尿酸，尿酮体阴性串联质谱：游离肉碱（C0）显著降低，合并多种酰基肉碱降低尿气相质谱：己二酸、庚二酸、辛二酸可增高（无特异性）心脏彩超：扩张性或肥厚性心肌病基因诊断：确诊依据第106页,共135页，2024年2月25日，星期天原发肉碱缺乏症常规检查：低血糖、酮体阴性，转氨酶高，肌酸激酶高，高血氨，高尿酸，尿酮体阴性串联质谱：游离肉碱（C0）显著降低，合并多种酰基肉碱降低尿气相质谱：己二酸、庚二酸、辛二酸可增高（无特异性）心脏彩超：扩张性或肥厚性心肌病基因诊断：确诊依据第107页,共135页，2024年2月25日，星期天原发肉碱缺乏症鉴别诊断：母源性肉碱缺乏：母亲为原发性肉碱缺乏症孕妇营养不良，长期素食早产儿继发性肉碱缺乏：长期禁食、长期素食、豆奶粉喂养、营养不良，肠内/肠外营养，继发于有机酸血症、脂肪酸氧化代谢障碍第108页,共135页，2024年2月25日，星期天原发肉碱缺乏症治疗原则：终身补充左旋肉碱：停药可能导致猝死避免饥饿预防低血糖避免长时间运动多进食牛、羊肉类第109页,共135页，2024年2月25日，星期天病例二周宝宝，女，足月剖宫产，正常出生体重。出生时一般情况可，Apgar评分10分，无窒息、肺炎、病理性黄疸史。生后第4天出现不明原因嗜睡、反应差，肌张力低下，呼吸困难，高氨血症等异常，进行性加重，积极对症治疗症状改善不明显。串联质谱新生儿疾病筛查：C3（丙酰肉碱）5.93umol/L（增高），C3（丙酰肉碱）/C0（游离肉碱）0.6（增高）C3（丙酰肉碱）/C2（乙酰肉碱）0.6（增高）第110页,共135页，2024年2月25日，星期天病例二结合病史，高度怀疑甲基丙二酸血症或丙酸血症：立即大剂量维生素B12治疗1mg,肌注，每3天1次，病情显著改善尿有机酸：甲基丙二酸显著增高基因分析确诊：甲基丙二酸血症基因（+）第111页,共135页，2024年2月25日，星期天病例二后续治疗与随访：不含支链氨基酸（异亮氨酸、吉氨酸、蛋氨酸、苏氨酸）的特殊奶粉维生素B12：1mg，im,1-2次/周左卡尼丁：50-100mg/Kg/d脑康复训练4月龄，一般情况可，精神好，无喂养困难等异常。身高、体重正常，竖头稳，余（-）。C3（丙酰肉碱）26.14，GESELLDQ88分。第112页,共135页，2024年2月25日，星期天甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症（MMA）是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（mut）或辅酶VitB12缺乏导致甲基丙二酸体内堆积，机体有机酸代谢紊乱的一种有机酸血症。患病率：国际：1：50000～127000国内（上海）：1：36078MMA是我国比较常见的有机酸血症第113页,共135页，2024年2月25日，星期天甲基丙二酸血症分类甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷：mut0型，mut-型VitB12代谢障碍：cblA,cblB,cblC,cblD,cblE,cblF五个亚型VitB12负荷试验：VitB12有效型、VitB12无效型是否合并HCY增高：单纯甲基丙二酸血症、甲基丙二酸血症合并HCY增高第114页,共135页，2024年2月25日，星期天甲基丙二酸血症新生儿期发病的有机酸血症往往病情严重，进展快，表现无特异性，多见喂养困难、意识障碍、肌张力异常、抽搐、高氨血症等。年长儿可能因智力低下、运动发育落后、癫痫在康复科就诊，因贫血、骨髓抑制在血液科就诊，可因间质性肾炎在肾内科就诊成人可因精神、心理异常在精神科就诊第115页,共135页，2024年2月25日，星期天

甲基丙二酸血症常规实验室检查显示：

贫血、粒细胞、血小板减少尿酮体阳性，低血糖、高血氨、高乳酸代谢性酸中毒电解质紊乱、肝肾功能异常可合并同型半胱氨酸增高第116页,共135页，2024年2月25日，星期天甲基丙二酸血症特殊实验室检查显示串联质谱检测：丙酰肉碱（C3）增高，丙酰基肉碱/游离肉（C3/C0）丙酰基肉碱/乙酰基肉碱（C3/C2）比值增高可合并蛋氨酸降低尿有机酸分析：甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高基因突变分析确诊第117页,共135页，2024年2月25日，星期天甲基丙二酸血症治疗：不含支链氨基酸的特殊食品：对于VitB12无效、部分有效型维生素B12治疗：VitB12有效型、部分有效型甜菜碱：合并HCY增高者保证合宜的蛋白摄入：婴儿2.5~3.5g/kg/d,儿童30-40g/d,成人：50~60g/d急性期急诊处理！第118页,共135页，2024年2月25日，星期天甲基丙二酸血症预后早期治疗和预防危象发作可明显降低神经系统后遗症VitB12有效型预后较好VitB12无效型预后不佳，存在发育落后或死亡mut0型预后最差，60%死亡，40%发育明显迟缓，新生儿期发作的改型死亡率高达80%第119页,共135页，2024年2月25日，星期天病例三许宝宝，女，足月剖宫产，双胎之大，出生体重2250g，出生时一般情况可，无新生儿窒息、肺炎等病史，有黄疸史，予退黄治疗。母乳喂养，吃奶一般，大便较稀。串联质谱新生儿疾病筛查：瓜氨酸98umol/L（增高），瓜氨酸/苯丙氨酸2.02（增高）复查：瓜氨酸198umol/L（增高），瓜氨酸/苯丙氨酸24.66（增高）召回确诊。第120页,共135页，2024年2月25日，星期天病例三体查：身长50.4cm，体重3.75kg，头围35.3cm。精神尚可，反应一般，胖圆脸，颜面皮肤稍黄染，未见皮疹，余（-）。辅助检查：肝功能：总胆123umol/L，直胆83.3umol/L，胆汁酸234umol/L，ALT31.1U/L，AST89.931.1U/L串联质谱：瓜氨酸349umol/L↑，精氨酸237.5umol/L↑，鸟氨酸237.5umol/L↑，蛋氨酸371umol/L，酪氨酸322.5umol/L↑GC-MS:4-羟基苯丙酮酸、4-羟基丙乳酸显著增高第121页,共135页，2024年2月25日，星期天病例三临床诊断：希特林蛋白缺乏症治疗：霭儿舒特殊奶粉熊去氧胆酸每3个月复诊一次基因分析确诊：希特林蛋白缺乏症基因（+）随访：7月龄，无黄疸，喂养好，二便可。身高、体重-1sd，精神好，反应可，脸型正常。肝功正常，瓜氨酸32umol/L，运动发育正常，发育商（DQ）92第122页,