腹膜功能保护的干预性研究进展

【摘要】随着腹膜透析(腹透)时间延长，腹膜将面临多重因素打击而发生结段。该文回顾近10年来具有腹膜功能保护潜能的措施，包括针对腹透液的治疗随着终末期肾病比例不断攀升，预计到2030年，全球需接受透析的人数将达到1450万[1]。腹膜透析(腹透)作为简便、成本效益高的肾脏替代疗法，[2]。因此，如何减少腹膜损伤及保护腹膜一直是腹透领域研究的重点。本文通过检索PubMed、ClinicalTrials及中国临床研究网近10年腹膜功能腹膜[3]。这主要与腹透液中葡萄糖降解产物、腹透液酸性、高渗等生物不相短期停止腹透并以血液透析(血透)过渡。动物实验证明在腹膜损伤时减少腹透腹膜超滤量增加1倍[5]。从机制上，体外模型[6]、大鼠模型[7]等研究用。一项队列研究中，经过4周的腹膜休息后，非超滤衰竭患者的超滤量、腹透液/血浆肌酐比值及溶质转运面积系数均无显著变化[8]。此外，目前针对在转为血透6～12个月后再恢复腹透时，24h超滤量较前明显增多[9],但该渡，从而不得不面临2种透析通路相关不良事件的风险，同期维护2种透析通路相容性腹透液被认为能减少对腹膜的损害[10]。然而，虽然使用生物相容性腹透液的患者超滤量似乎下降速度更为缓慢[11],与包裹性腹膜硬化症较低发生率也显著相关[12],但是反映腹膜功能变化的生物标志物，如癌胚抗原125、者并无显著变化[11]。荟萃研究显示，中性pH值、低葡萄糖降解产物的腹透液虽然能够保留残余肾功能和尿量，但并不能减少腹透技术失败[13]。因此，明，高钙透析液与腹腔间皮功能减退有关[14],探讨不同钙离子浓度腹透液与甘油、左旋肉碱等。艾考糊精是1种多糖聚合物，可产生间存腹的超滤[15]。多中心随机对照研究[16]证实，相比2.5%葡萄糖腹透液，艾考糊精能够在6h长时存腹过程中维持正超滤量(87.9ml比-399.0ml,P=0.039),并能帮助患者更好地控制容量，改善血压[17]。然而，荟萃分析表明艾考糊精对小分子溶质清除没有显著的作用[13]。此外，受制于机体对艾考糊精的吸收和代谢物麦芽糖蓄积的风险，目前只建议每日使用1袋艾考糊精[18],无法完全取代葡萄糖腹透液。氨基酸[19]和甘油[20]作为常见的渗透剂，也用于腹透。氨基酸腹透液的葡萄糖降解产物较低，对腹膜损伤较小[21],但会增加患者的氮负荷。甘油则存在血清游离甘油蓄积的潜在风险[22]。目前较低的腹膜纤维化[23]。尚需随机对照研究进一步证实其对腹膜的保护作用。够减少腹膜蛋白丢失，并降低全身白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和癌胚抗原125水平[25]。其具体作用需有进一步临床试验证据的支持。左旋肉旋肉碱缺乏[26]。在小鼠模型中，等摩尔数的左旋肉碱表现出与葡萄糖腹透液相当的超滤量，而1.50%葡萄糖和0.25%左旋肉碱的混合溶液表现出超过标准2.50%葡萄糖腹透液的超滤量[27]。体外实验表明左旋肉碱能帮助维持腹膜间皮细胞稳固性、减少炎性因子等[28],有待临床研究(ChiCTR1900022913等)用[29-31],因此存在保护腹膜功能的潜力。(1)二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidylpeptidase·4inhibitor,DPP·4i):DPP-4i研究表明，二肽基肽酶4和整合素β1相互作用促进形成TGF-β异二聚体，使VEGF诱导活化上皮细胞[32],共同促进纤维化的信号通路激活和上皮间充质转化。研究提示利格列汀和西格列汀可减轻小鼠和大鼠模型中的腹膜纤维化[29,33]。中国台湾的1项回顾性研究提示，使用DPP-4i的糖尿病腹透患者发生技术失败的比例低于未使用DPP-4i患者(32.7%比52.6%)[29]。然而，(2)钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucoseco-transporter2inhibitor,SGLT-2i):SGLT-2i主要通过抑制葡萄糖重吸收而降低血糖。钠-葡萄糖协同转运蛋白2已证实存在于人体腹膜上[30]。动物实验表明，[30,34]。在这些动物实验基础上，近期已申请多项关于SGLT-2i在腹透人·2i在腹透患者中的安全性、药代动力学以及对腹膜功能的影响，进一步评估(3)过氧化物酶体增殖物受体γ激动剂：噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，如罗格列酮，是1种过氧化物酶体增殖物受体γ激动以降低腹膜厚度、减少腹膜血管生成以及恢复腹膜超滤量[31]。其机制可能与核因子kBp65和IkBa9的抑制以及水通道蛋白1(aquaporin-1,AQP-1)和紧密连接相关蛋白1的表达相关[35-36]。核因子kBp65和IkBa9被认为是炎症的关键部分，而AQP-1和紧密连接相关蛋白1分别与水分子运输和间皮完2.血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-convertACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker,ARB):ACEI和ARB主要通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统起到降低血压、减轻肾脏超型中通过降低TGF-β和纤连蛋白表达起到抗纤维化的作用[37-38]。这也在人群实验中得到证实[39]。此外，荷兰多中心临床研究也证明使用ACEI或ARB能够降低D/P肌酐，减少中小分子溶质转运，延长腹透的技术生存时间[40]。00032600)尚在进行中。贫血、机体氧化应激和全身微炎症状态[41]。1,25-二羟维生素D3对腹膜的的自噬[42],TGF-β/Smad3[43]和Wnt/β-Catenin[44]途径减轻上皮间充质转化，以及结缔组织生长因子/热激蛋白47和CD34/VEGF[45]途径抑制脂质体包裹[46]和磁铁矿纳米颗粒[47]的维生素D3能在腹膜组织中蓄积。目前临床上1,25-二羟维生素D3常用于治疗腹透中的骨和矿物质功能障碍，腹膜增厚[49],且独立于维生素D的作用[50]。然而，目前多项临床研究得在腹膜毛细血管的内皮细胞中大量表达[51]。有研究表明，水通道蛋白相关核苷酸多态性与超滤表现相关[52-53],也提示从基因或蛋白组学上调整水通道能够在腹透小鼠模型提高水转运约15%[54],而在AQP-1敲除的转基因小鼠和氧化应激等多种效应[55]。在腹透领域，远红外线最早被用于治疗包裹性腹膜硬化症所引起的腹部不适[56]。有研究发现，远红外线能抑制脂多糖诱导的腹膜炎小鼠模型中促纤维化的IL-6和肿瘤坏死因子a水平[57],可能具有潜一项中国台湾开放标签前瞻性概念验证性研究[58]中，在接受1年的远红外线治疗后，66例腹透患者的D/DO葡萄糖比值明显增加，而葡萄糖降解产物明显下降。然而，该研究样本量较小且缺乏对照组。相关的随机平行对照研究(N9-60]。此外，在1项非随机、无安慰剂的I期临床试验中，9例腹透患者静脉9]。后续实验证实其通过抑制TGF-β/Smad3途径介导的巨噬细胞激活来抑制上皮到间充质的转变[61]。过氧化物酶体增殖物受体γ激动剂罗格列酮2016年小鼠、大鼠、减少小鼠和大鼠腹透模型中的腹膜纤维2021年人发生技术失败风险比例低2019年小鼠、大鼠减少D/D,葡萄糖的吸收，增加腹2010年小鼠减少腹膜厚度、腹膜血管生成，以及恢复腹膜超滤量1,25(OH)2D32017年细胞、小鼠抑制自噬、减轻上皮间充质转化“以及抑制胶原沉积和血管生成帕立骨化醇2012年小鼠、人减轻腹透诱导的腹膜厚度“,减少腹透患者的腹膜蛋白损失“AqF⁰262013年小鼠提高小鼠腹透模型中水转运注：1,25(OH)2D3:1,25-二羟维生素D3;[1]HimmelfarbJ,VanholderR,Mehrotrurelandscapeofdialysis[J].NatRevNephrol,2020,16(10):573-585.DOI:10.1038/s41581-020-0lysissolutions[J].NatRevNephrol,2012,8(4):224-233.DOI:10.103[3]DaviesSJ.LongitudinalInt,2004,66(6):2437-2445.DOI:10.1111/d-inducedchangesoftheperitonealmembranearereversibleafterperitonealrestinrats[J].NephrolDial3.DOI:10.1093/ndt/gfh559.[5]MirandaB,SelgasR,CeladillaO,etal.PereparinizationasaneffectivetreatnpatientsonCAPD[J].ContribNephrol,1991,89:199-204.DOI:1tincombinationtherapyofperitonealdialysisandhemodialysis:usingtheculturedhumanperitonealmesothelialcellmodel[J].JArtifOrgans,2005,8(2):125-129.DOI:10.1007/s10047-005-0290-3.ulatoryperitonealdialysisrats[J].PeritDialIheparinizedlavagereversesperitonealtypeImembranefailure.AcomparativestudyoftherestingeffectDialInt,2014,34(7):698-705.DOI:10.3747/pd[9]王鑫.腹膜透析患者应用长期腹膜休息法的疗效观察[J].中国误诊学杂志，2005,5(3):489-490.DOI:10.3969/j.issn.1009-6647.2005.03.058.[10]TawadaM,HamadaC,SuzukiY,etal.Effectsoflong-termtreatmitonealdialysispatients[J].ClinExpNephrol,2019,23(5):689-699.DOI:10.1007/s10157-018-1679-7.prevalentPD:a2-yearrandomizedclinicaltrial[J].PeritD2017,37(3):273-282.DOI:10.3747/pdi.2015.00031.[12]NakayamaM,MiyazakiM,HondaK,etal.Encapsulatingperitosclerosisintheeraofamulti-dis[13]JagirdarRM,PitarakiE,RoukaE,etal.Differentialeffectsofbiocompatibleperitonealdialysisfluidothelialcellsin2Dand[14]李岩，李军，彭佑铭，等.不同浓度钙对人腹膜间皮细胞影响的实验研究[J].医学临床研究，2006,23(2):198-201.DOI:10.3969/j.issn.1671-7sisofrandomizedcontrolledtrials[J].PeritDialI[16]DaviesSJ,Woodrofluidstatusofperitonealdialysispatients:resultsofadouble-blindrandomizedcontrolledtrial[J].JA8-2344.DOI:10.1097/01.asn.0000083904.12234.27.automatedperitonealdialysisonbloodpressurepedanceanalysis[J].NephrolDialTransplaOI:10.1093/ndt/15.6.862.rPeritonealDialysispracticerecommendations:prescribinghigh-qualitygoal-directedperitonealdialysis[AmSocNephrol,2005,16(5):1486-1493.DOI:10.1681/ASN.2004050402.[20]HeatonA,WardMK,JohnstonDG,etal.Evaluationofglycerolas anosmoticagentforcd-stagerenalfailure[J].ClinSci(Lond),1986,70(1):23-29.DOI:1newperitonealdialysissolutions:effectsontheperitonealmembrane[22]MatthysE,DolkartR,La7,7(1):10-15.[23]deGraaffM,ZegwaardAH,Zweelysissolutionwithacombinationofglycerol/aminoacids/d2010,30(2):192-200.DOI:10.3747/pdi.2008.00159.anyl-glutamineamelioratesperitonealfibrosisandattenua[25]VychytilA,HerzogR,ProbstP,etal.Arandomizerialofalanyl-glutaminesupplement toassessimpactonbiomarkersofperitonealhealth[J].Kitine,carnitineestersandlipidsinpatientsonandhemodialysis[J].AmJNephrol,1986,6(3):206-211.DOI:10.1159nofglucose-sparingperitoneald2020,22(1):123.DOI:10.3390/ijms22010123.[29]LiYC,SungPH,YangYH,etal.Dipeptidylpeptidase4properitonealfibrosisanditsperitonealdapagliflozinmitigatesperitonealfibrosisandultrafiltrationfailureinamousemodelofchronicperitonealexposuretohigh-glucosedialysate[J].Biomolecules,202,10(11):1573.DOI:10.3390/[31]SandovalP,LoureiroJ,Gonzátrosiglitazoneprotectsperitonealmembranefromdialysceddamage[J].LabInvest,2010,90(10):1517-1532.DOI:10.1038ndintegrinβ1influencesendothelial-tomesenchymaltransition[Jylglyoxal-inducedpe[34]ShentuY,LiY,XieS,ettransporter-2inhibitor,amelioratesperitonealfibrosisviaingTGF-β/Smadsignaling[J].IntImmunopharmacol,2021,93:107374.DOI:10.1016/imp.2021.[35]ZhangYF,WangQ,SuYY,etal.PPAR-YagonistrosiglitazoneprotectsratperitonealmesotheliiosciRep,2018,38(3):BSR20180009.DOI:oprilonperitonealsclerosisinrats[J].IntJArtifOrgans,2005,28(2):156-163.DOI:10.1177/039139880502800212.blockadeamelioratesperitonealfibrosisinnewratperitonitismodel[J].AmJPhysiolRenalysispatients[J].Nephrology(Carlton),2010,15(1):27-32.DOI:10.1[40]KolesnykI,NoordzijM,DekkerFW,ets[J].NephrolDialTransplant,/gfn421.[41]ZhangC,WangJ,XieX,etal.Loiscorrelatedwithanemia,microinflammatnpatientswithperitonealdialysis[J].JTranslMed,2021,19(1):41highglucose-inducedperitonealepithelialtomesenchymaltransitionlucose-inducedepithelial-mesenchymaltransitioninhumanperito15(4):2273-2279.DOI:10.3892/m[44]LiuKH,FuJ,Zhoepithelial-mesenchymaltransitionofHMrSV5humanperitonealmesothellingpathway[J].MedSciMonit,2019,25:M.916313.[45]DaJ,YangY,DongR,etal.Therapeuticxidine[J].BiomedPharmacother,2020,129:110431.DOI:10.1016/j.bioitaminDnanomedicineforperitonealdialysis-rege[J].IntJNanomedicine,2019,14:9665-9675.DOI:10.2147/IJrelatedperitonealdamage[J].IntJNanomedicine,2021,16:2137-2146.DOI:10.2147/IJN.S291001.branepermeabilityandproteinuriainpatientsonperitonealaftertreatmentwithparicalcitol-apreliminarystudy[J].ClinNephrol,2012,78(2):93-99.DOI:10.5414/CN107570.ial-to-mesenchymaltransitionintheperitonealmesoonExpNephrol,2014,126(1):1-7.DOI:10.1159/00035[50]StavenuiterAW,FarhatK,VilaCuencaM,etal.Protsofparicalcitolonperitonealremodelingdus[J].BiomedResInt,2015,2015:46857[51]Devuyst0,Nielperitoneum[J].AmJPhysiol,1998,275(1):H234-H242.DOI:10.1152/a[52]MorelleJ,MarechalC,YuZ,etal.AQP1ptransport,andoutcomesinperitonealdial1,385(17):1570-1580.DOI:10.1056/N