循证医学在药物遴选中的应用

关于循证医学在药物遴选中的应用提纲EBM简介循证药物遴选药物遴选的必要性评价指标药物遴选步骤举例EBL遴选我院药物遴选实践举例第2页,共87页，2024年2月25日，星期天IntroductionofEBM1972年英国流行病学家ArchieCochrane（1909-1988）指出整个医学界忽视了临床研究成果的总结和应用，呼吁医学界应系统地总结和传播RCT的证据，将其用于指导临床实践，提高医疗卫生服务的质量和效率。回应：英国卫生部与WHO联手，以产科为试点，开始收集和总结。发现：英国医生IainChalmers经过10年的努力，1989年完成，在产科使用的226种方法，经临床试验证明:

20%有效的，即疗效大于副作用

30%有害或疗效可疑

50%缺乏高质量的研究证据第3页,共87页，2024年2月25日，星期天Background1992年，加拿大临床流行病学家Sackett首次在医学文献中提出了循证医学的概念。

(Evidence-BasedMedicineWorkingGroup.Therationalclinicalexamination.Evidence-basedmedicine:anewapproachtoteachingthepracticeofmedicine.JAMA1992;268:2420-53)与20世纪90年代的医学教育改革模式（ProblemBasedLearning）相呼应。第4页,共87页，2024年2月25日，星期天什么是循证医学(EvidenceBasedMedicine，EBM)

？"...theconscientious,explicit,andjudicioususeofcurrentbestevidenceinmakingdecisionsaboutthecareofindividualpatients."(Sackett,1996)循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于个体病人的诊治方案。第5页,共87页，2024年2月25日，星期天

循证

寻求可靠证据证据：证明某事物真实性的材料。医学实践

以客观事实为依据，科学决策为准绳“医学是一门与治疗、缓解和预防疾病以及恢复和保持健康有关的科学和技巧”〔牛津简明字典〕。

循证的含义第6页,共87页，2024年2月25日，星期天

已应用：临床医疗、护理、预防、卫生经济、卫生决策、医疗质量促进、医疗保险、医疗教育等在内的一切医疗卫生领域。人们开始把它自觉地当作一个科学的方法来使用。EBM在临床药学上的应用也毫无例外,是药物治疗学的重要内容,也将成为临床药学工作的一个重要方法。

EBM是应用非常广泛的一门学科第7页,共87页，2024年2月25日，星期天

提高医疗保健干预措施的效率，帮助人们制定遵循证据的医疗决策，以推动医药发展，保证医疗、教学、科研、制药各环节优质高效，节省资源，避免重复性劳动，以最小的投入，创造尽可能大的效益，在重大卫生决策上不致失误。尽可能少的卫生资源→最佳的临床效果循证医学的目的第8页,共87页，2024年2月25日，星期天EBM的应用指导、制定某些疾病治疗方案某种方法对某一疾病的有效性评价对患者的生活质量和预后结果循证卫生政策指导新药研究、开发、临床试验药物应用评价药物的遴选（基本药物目录、OTC目录、新药准入等）第9页,共87页，2024年2月25日，星期天循证药物遴选第10页,共87页，2024年2月25日，星期天循证药物遴选的必要性第11页,共87页，2024年2月25日，星期天治疗一种疾病有多类作用机制各异的药物，哪一类的有效性和安全性最高？同样作用机制的一类药物又有多个品种，选用哪一种更好？如果为了控制病情，需要使用某种药物，而这种药物又有副作用，到底该不该用？…所有这些问题，其实都是药物遴选的问题。作为药师，经常面临的询问第12页,共87页，2024年2月25日，星期天药害事件不断，治病的药到底怎么了？1998年西沙必利（普瑞博思）事件2000年苯丙醇胺（PPA）事件2001年西伐他汀（拜斯亭）事件2004年罗非昔布（万络）事件2005米非司酮事件2005年雌激素（口服避孕药）事件2006年亮菌甲素注射液事件2006年克林霉素注射液（欣弗）事件第13页,共87页，2024年2月25日，星期天层出不穷的新药到底“新”在何处？2005年，药监局批准了药品注册申请事项11086件，包括批准临床实验和上市生产。其中，批准新药1113个、改变剂型的品种1198个、仿制药品8075个。同期美国FDA批准的81个新药

第14页,共87页，2024年2月25日，星期天第15页,共87页，2024年2月25日，星期天新药系指我国未生产过的药品，在我国已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。美国FDA的新药申请，则不包括更改剂型等所谓“新药”。近5年来我国真正意义上的新药不到100种，真正的新分子实体更是凤毛麟角，我国已经被列入全球最大的“仿制药”大国之一。第16页,共87页，2024年2月25日，星期天如何选择－药物遴选的困惑！旁白：不是我不明白，这世界创新快！第17页,共87页，2024年2月25日，星期天像孙悟空一样擦亮“火眼金星”

拿起手中的武器金箍棒，分清好坏。

我们也应该利用手中的武器－“循证医学”来客观评价药物的优劣，遴选出最好的药物。第18页,共87页，2024年2月25日，星期天药物遴选的评价指标原则：安全、有效、经济安全性、ADR临床疗效生物等效性、药动学等药物经济学药剂学指标等第19页,共87页，2024年2月25日，星期天安全第一疗效再好的药物如果缺乏安全的保障，等于零上市前评价（临床前、Ⅰ～Ⅲ期临床试验）上市后评价（ADR监测等）第20页,共87页，2024年2月25日，星期天举例：EBM的应用1.默沙东公司主动撤回万络（罗非昔布）这一决定是根据一项最新的为期三年前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床实验－－－AAPROVe（万络预防腺瘤性息肉研究）做出的。该研究旨在评估曾患结肠直肠腺瘤的病人万络25mg3年对结肠直肠息肉复发的预防效果，有2586名病人参加。在该研究中，自用药18月后，与安慰剂相比，服用万络的病人中发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加（3.6%和2.0%）。BresalierRS,SandlerRS,QuanH,etal,fortheAdenomatousPolypPreventiononVioxx(APPROVe)TrialInvestigators.Cardiovasculareventsassociatedwithrofecoxibinacolorectaladenomachemopreventiontrial.NEnglJMed2005;352:1092-102.第21页,共87页，2024年2月25日，星期天PeterJ,LindaN,StephanR,etal.Riskofcardiovasculareventsandrofecoxib:cumulativemeta-analysis.Lancet

2004;364:2021–29第22页,共87页，2024年2月25日，星期天2.尼莫地平治疗局灶性脑缺血

HornJ,deHaanRJ,VermeulenM,etal.Nimodipineinanimalmodelexperimentsoffocalcerebralischemia:asystematicreview.Stroke.2001，32(10):2433-248.第23页,共87页，2024年2月25日，星期天结果表明:尼莫地平在梗死面积和脑水肿发生率上均较安慰剂高。动物实验的系统评价结果提示，临床试验在动物实验已提示有不安全结果，并尚未结束之前被错误地提前启动了。更令人震惊的是第一个临床试验启动(1982年)和最后一个动物实验结束(1997年)之间竟有15年的时间重叠尼莫地平治疗脑缺血第24页,共87页，2024年2月25日，星期天Figure2.Resultsofanalysisonamountofedema

第25页,共87页，2024年2月25日，星期天药物遴选评价指标临床疗效－设计临床试验观察临床疗效缺点：周期长、费用高在相似产品效果差距不大时，需大样本量才能说明问题第26页,共87页，2024年2月25日，星期天1.β受体阻滞剂与充血性心力衰竭药理实验证明，β受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善。多中心临床试验肯定了β受体阻滞剂的疗效，使临床决策由不用β受体阻滞剂转为合理使用β受体阻滞剂。第27页,共87页，2024年2月25日，星期天ClelandJG,McGowanJ,ClarkA.Theevidenceforbetablockersinheartfailure.BMJ.1999,318(7187):824一825

第28页,共87页，2024年2月25日，星期天

施仲伟.阿替洛尔的无能和某些试验的尴尬.中国医药导刊，2005,7(2):122~124BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmarLindholm.Atenololinhypertension:isitawisechoice?

Lancet2004;364:1684–892.阿替洛尔的无能和某些试验的尴尬第29页,共87页，2024年2月25日，星期天第30页,共87页，2024年2月25日，星期天生物等效性试验－与原研药物比较方法学和质控严重影响结果的客观性影响药物疗效的因素除了药代动力学和生物利用度外，还有原药物纯度、杂质含量（ADR）、辅料、制剂工艺等多方面因素。费用高第31页,共87页，2024年2月25日，星期天1999~2007年国内共公开发表生物等效性研究文章1500篇国内一年仿制近万种药物，但是没有一只新药质量超过原研药物，真正被临床认可的国产同类品种亦很少。第32页,共87页，2024年2月25日，星期天去药店配药，药剂师会问，你要原研药还是仿制药？仿制药只是复制了原研药的主要成分的分子结构，其余成分的添加和制造工艺与原研药都不尽相同，因此其吸收进入血液循环的速度和程度也不同美国药物使用委员会历时2年的时间对仿制药品的研究公布的“针对仿制药的白皮书”指出，原研药的疗效和安全性是仿制药不可替代的，尤其在治疗危急患者危重疾病时更是如此。认清原研药和仿制药第33页,共87页，2024年2月25日，星期天药物经济学评价将用药的经济性和药物的安全性、有效性放在等同的位置。以临床疗效评价为基础，多为回顾性评价，缺乏说服力发展方向：应设计前瞻性随机对照试验实例：ACEI治疗CHF不但疗效肯定，更能节省医疗费用第34页,共87页，2024年2月25日，星期天Flather,MarcusD;Yusuf,etal.Long-termACE-inhibitortherapyinpatientswithheartfailureorleft-ventriculardysfunction:asystematicoverviewofdatafromindividualpatients.

Lancet.355(9215):1575-1581.

共三项大型试验12763例患者纳入分析，随访时间长达35月。第35页,共87页，2024年2月25日，星期天第36页,共87页，2024年2月25日，星期天药剂学评价第37页,共87页，2024年2月25日，星期天控制药品质量的标准法定标准（药典、局颁标准、口岸检验标准、医院制剂规范）－基本标准、动态发展、普遍适用性－裁决标准、最低标准企业标准－常高于法定标准，某些关键项目和方法不公开。其制定依据为国内外现行药典、同类产品的先进标准或实物质量先进水平、用户意见与需求、企业的生产能力与技术水平研究用指标－拉开差距的指标第38页,共87页，2024年2月25日，星期天设计药剂学评价的方法参考药品的质量标准结合药物的剂型结合药物的生产工艺结合药物的包装结合临床应用过程中发现的问题临床没有客观指标来评价的问题制定质量指标比较不同品牌的产品第39页,共87页，2024年2月25日，星期天选定药剂学评价项目物理性状均匀度有关物质粘度吸附与释出辅料与赋形剂组份含量溶出度微粒物质稳定性包装价格第40页,共87页，2024年2月25日，星期天第41页,共87页，2024年2月25日，星期天崔刚,李淑芳,常明等.五厂家鱼腥草注射液质量评价.中国医院药学杂志，2004，24（12)：784第42页,共87页，2024年2月25日，星期天药物遴选的步骤查网站、数据库、权威文献尤其是cochrane系统评价的资料评价安全性、有效性、经济性、质量指标等缺乏文献者设计试验，多方评价第43页,共87页，2024年2月25日，星期天Example：硫酸氨基葡萄糖钾胶囊我院已有品种：硫酸氨基葡萄糖钠盐（维骨力），盐酸氨基葡萄糖（葡立）该产品申请的主要理由是：钾盐对心血管具有保护作用，尤其适用于高血压患者长期服用。该申请理由是否真正成立，展开循证药物遴选过程第44页,共87页，2024年2月25日，星期天氨基葡萄糖治疗骨性关节炎的疗效已有较多文献证实，氨基葡萄糖在美国作为保健品，很容易得到（如在超市）问题的关键是：钾盐和钠盐的区别，钾盐是否真正对高血压有益。第45页,共87页，2024年2月25日，星期天高钠饮食与高血压成正相关。FJ

HeandGA

MacGregor.Effectoflonger-termmodestsaltreductiononbloodpressureCochraneDatabaseofSystematicReviews2007Issue2MuntzelM.DruekeT.Acomprehensivereviewofthesaltandbloodpressurerelationship.AmericanJournalofHypertension.5(4Pt1):1S-42S,1992第46页,共87页，2024年2月25日，星期天钾与血压的关系33项随机对照试验（共2609例）meta分析结果表明：低钾摄入是发生高血压的重要因素；增加钾盐摄入是预防和治疗高血压的有效措施，尤其对于那些不能低钠饮食的人群。Whelton,P.K.

He,J.

Cutler,J.A.etal.Effectsoforalpotassiumonbloodpressure:meta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JAMA,1997.277(20):1624-1632.第47页,共87页，2024年2月25日，星期天DickinsonHO,NicolsonDJ,CampbellF,etal.Potassiumsupplementationforthemanagementofprimaryhypertensioninadults.

TheCochraneDatabaseofSystematicReviews2007Issue2

共6项随机对照试验符合纳入标准，其中对5项试验进行meta分析(n=483),结果表明：补钾对于成人血压具有降低的趋势，但达不到统计学的意义，尚需设计更为更大样本、高质量的随机对照试验证实。适量的补钾是安全的，没有发现严重的ADR。第48页,共87页，2024年2月25日，星期天Cutler,JA.Theeffectsofreducingsodiumandincreasingpotassiumintakeforcontrolofhypertensionandimprovinghealth.[Review][36refs].Clinical&ExperimentalHypertension,1999,21(5-6):769-83.动物试验、流行病学调查、随机对照试验的结果均证实，调整饮食结构，低钠、高钾饮食对于控制高血压很有帮助适量补充钾利于钠的排泄。钾的摄取不宜过量否则会造成钠的流失与不足第49页,共87页，2024年2月25日，星期天硫酸氨基葡萄糖的药动学硫酸氨基葡萄糖分子量较小，为456.42，是天然氨基单糖氨基葡萄糖的硫酸盐衍生物，氨基葡萄糖本身的分子量为179.17。口服90%被吸收，迅速弥散到血液，并分布到组织和器官，和血浆蛋白结合率少于10%，口服4h后，血药浓度达到峰值。服药1~8h后，在肝、肾、胃壁、小肠、脑、骨骼和关节软骨等部位均可测出浓度递增的硫酸氨基葡萄糖，第50页,共87页，2024年2月25日，星期天24h后开始下降，其半衰期为18h，氨基葡萄糖经肝脏代谢为较小的分子，最终成为二氧化碳、水和尿素，吸收的药物约10%从粪便中排出，约20%~30%可出现于尿液中，近70%的氨基葡萄糖以CO2形式呼出，8%~10%保留在组织中。静脉和肌肉的药代动力学与口服相似。第51页,共87页，2024年2月25日，星期天氨基葡萄糖钾盐、钠盐对体内钾、钠浓度的影响氨基葡萄糖的常规用量为0.5,Tid（以硫酸氨基葡萄糖计）如服用氨基葡萄糖钾盐则相当于每日增加摄入钾0.24g如服用氨基葡萄糖钠盐则相当于每日增加摄入钠0.15g第52页,共87页，2024年2月25日，星期天结论：从目前的证据来看，硫酸氨基葡萄糖钾盐较钠盐有优势。但是，作为单一钾、钠外来补充，其钾盐、钠盐因剂量很小，对心血管的影响不大。（钾0.24/2g，钠0.15/5g）第53页,共87页，2024年2月25日，星期天药物遴选过程中证据的评价至关重要首先要查找与该种药物治疗有关的当前最佳证据证据的评价和应用真实性评价重要性评价实用性评价第54页,共87页，2024年2月25日，星期天真实性评价是否为治疗性RCTs的系统评价，凡为RCTs的SR真实性最佳；系统评价的方法是否交代清楚；是否纳入了全部RCT；是否对每个RCT的真实性都作了严格评价；每个RCT是否具有同质性；每个RCT的病人资料是否齐全并都作了分析。第55页,共87页，2024年2月25日，星期天重要性评价重要性评价：治疗效果的重要程度如何？是否报道了合并后的RR或OR，以及NNT、NNH等指标。治疗效果的准确程度如何，是否列出95%CI。第56页,共87页，2024年2月25日，星期天实用性评价是否适合国情？是否能满足不同的需求？治疗性证据被采用的技术环境与条件，病人可接受性以及经济承担的可行性如何。治疗性证据如被采用，对患者的利弊比如何？是否达到利>弊的治疗目的。第57页,共87页，2024年2月25日，星期天评价药物的方法和依据药物评价应遵循循证医学的原则，就是要尽量找到有关该药有效性、安全性和经济性的证据。第58页,共87页，2024年2月25日，星期天系统评价的评价如果收集的合格证据颇多，则在每个单个证据评价的基础上综合起来就可以做系统评价，以求得最佳证据。但更为省时省力的是检索到该药治疗的系统评价。第59页,共87页，2024年2月25日，星期天系统评价的评价系统评价（systematicreview）也称荟萃分析（meta-analysis）；目前，Cochrane协作网生产的系统评价被公认是循证医学中最高质量的证据。第60页,共87页，2024年2月25日，星期天证据金字塔第61页,共87页，2024年2月25日，星期天EML遴选基本药物定义为：能优先满足人们卫生保健需求的药物，是按照一定的遴选原则，经过认真筛选确定的、数量有限的药物。我国对基本药物的遴选原则是临床必需、安全有效、价格合理、应用方便、中西药并重。基本药物是从大量各类临床应用药物中，经科学评价遴选出的能够满足人们重点卫生保健需求，并在同类药物中具有代表性的药品。基本药物的遴选与调整是由多学科参与，对药物进行综合评价的系统工程，评价过程中，要将药物临床前的研究与临床研究，国内研究与国外研究，上市前的评价与上市后的再评价，案头资料与专家经验等各方面的工作充分结合。第62页,共87页，2024年2月25日，星期天第63页,共87页，2024年2月25日，星期天我国的基本药物工作起步较晚，1992~2004年共公布了６版《国家基本药物目录》。当前，我国《国家基本药物目录》面临严峻考验：品种数居世界首位（包括中成药１２６０个品种，化学药品、生物制品为７７３个品种，总计为２０３３个品种），除了临床上治疗各种疾病所必需的药品外，还包括预防接种用的疫苗、菌苗，以及消毒、诊断等品种，基本涵盖了临床用药的主要药品种类。遴选标准及遴选程序缺乏科学性和规范性以及基本药物的作用难以发挥等。劳动和社会保障部《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录（２００４版）》西药达到２２６０种，中成药达到１２６０种（含民族药４７种）第64页,共87页，2024年2月25日，星期天我国EML存在的主要问题品种数量世界第一客观原因：中西药并重其他原因：药物遴选制度不够完善，缺乏合理的药物评价方法。《国家基本药物目录》和《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》并存，各自为政药厂过多，竞争激烈，满足不同需求分散药物遴选的精力第65页,共87页，2024年2月25日，星期天我国基本药物的遴选已开始倡导循证医学理念。在2002年的基本药物调整过程中，对西药3个类别（抗变态反应、调血脂、及ACEI抗高血压药）、中药2个病症（中风、眩晕）开展了循证医学的系统评价工作，增加了调整的技术性。第66页,共87页，2024年2月25日，星期天中国循证医学杂志，2005,5(1)：8第67页,共87页，2024年2月25日，星期天他汀类药物的等效剂量（LDL-C降低25%）为：阿托伐他汀10mg/d，辛伐他汀20mg/d，普伐他汀40mg/d，洛伐他汀40mg/d，西立伐他汀0.3mg/d，氟伐他汀80mg/d第68页,共87页，2024年2月25日，星期天循证评价的结果：微粒化非诺贝特的国内研究充分，多中心临床试验取的一致共识，其降脂作用明显，且安全性较非诺贝特普通制剂有所提高，建议调入。而阿西莫司研究文献数量较少，证据级别较低，与同类药物比较无优势，且价格较高，建议调出目录调整的结果：微粒化非诺贝特调入，阿西莫司调出第69页,共87页，2024年2月25日，星期天我院药物遴选的实践第70页,共87页，2024年2月25日，星期天第71页,共87页，2024年2月25日，星期天临床药师对医药代表递交的新药申请报告进行技术评估，并在药事会议上进行介绍，供专家投票参考。【技术要点】○申请科室的申请理由；○药效学、药动学；○有无同通用名产品以及同类药品；○与同质产品及同类药品的综合比较（不良反应、疗效、起效时间、依从性、每疗程的费用比较、相互作用风险、本品特色之处、文献评价等）；○对于中药注射剂，则进行文献检索看有无引起过敏性休克等报道。建立新药引进系统评价制度第72页,共87页，2024年2月25日，星期天浙二医院2006第二季度新药申请报告

（非抗生素部分）整理人：楼洪刚第73页,共87页，2024年2月25日，星期天1.安泽兴－复方氨基酸注射液（18AAⅢ）优点：高浓度，不含氯离子我院已有同类产品及价格：10.36%复方氨基酸(18AAⅢ)250ml：44.905％复方氨基酸(18AA)500ml：28.408.5％乐凡命(8AAⅡ)250ml:37.4010.32%绿支安(18B)200:42.50安泽兴(18AAⅢ)10.36％*250ml：48.50第74页,共87页，2024年2月25日，星期天品名厂家不溶性微粒（个/ml）抗氧剂（mg/L）细菌内毒素（<EU/ml）>10μm>25μm8.5%乐凡命华瑞1.410.32<330.310.36%复方氨基酸注射液(18AAⅢ）天津天安药业1.550.56>5000.65％复方氨基酸注射液（18AA）广州侨光制药0.830.213300.3参考文献：北京协和医院，梅丹等.市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价.中国临床营养杂志.2004,4:244~248.抗氧剂的ADR：增加过敏反应的发生率损害肝功能延长活化凝血酶原时间。国标推荐<0.1%，FDA推荐<0.02％.安泽兴哈尔滨三联

500

第75页,共87页，2024年2月25日，星期天恩度针－重组人血管内皮抑制素特点：国家一类新药，世界上首例血管内皮抑制素抗癌新药。机制：干扰血管生成因子，阻断肿瘤血管生成，用于Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌。血管抑素素能明显抑制原发瘤和转移瘤的生长，是迄今为止最有效的内原性血管生成抑制剂，药物疗效确切，无耐药性、毒副作用小，能够有效延长肿瘤患者的生存时间。这种药品原来由美国Entremed医药公司生产，但由于无法获得样大量的、高纯度、高活度的血管抑素，因此无法满足临床需求。麦得津公司完成的国家“863”计划－“公斤级重组蛋白的分离、纯化、复性技术平台研究”解决了该蛋白复性的技术难题，开发成功高纯度和高活性的血管抑制素。第76页,共87页，2024年2月25日，星期天5％人血白蛋白

价格：贝林20％*50ml：247.1

奥达20％*50ml：261.1

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人血白蛋白5%*250ml：350.0

人血白蛋白5%*500ml：700.0第77页,共87页，2024年2月25日，星期天白蛋白用于外科手术或创伤所致

低血容量（和晶体液相比）第78页,共87页，2024