mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座

mCRC维持治疗方案探讨与思索mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第1页mCRC维持治疗背景与理论基础mCRC姑息治疗目标：不可治愈控制肿瘤发展，延长生命提升生活质量mCRC姑息治疗现实状况：有效药品越来越多，生存时间逐步延长细胞毒化疗药品毒性不可防止骨髓抑制奥沙利铂神经毒性伊立替康腹泻氟尿嘧啶手足综合症mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第2页持续治疗continuoustreatment标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不可耐受间歇治疗intermittenttreatment在标准的高强度化疗中间完全停止化疗（无化疗间期，CFI）维持治疗maintenancetreatment在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续化疗维持治疗优势：降低化疗药品累积毒性降低治疗费用保留患者继续接收深入治疗能力提升生活质量维持治疗：优化mCRC姑息治疗主要理念mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第3页Comparisonofintermittentandcontinuouspalliativechemotherapyforadvancedcolorectalcancer:

amulticentrerandomisedtrial.MaughanTS,JamesRD,KerrDJ,LedermannJA,SeymourMT,TophamC,McArdleC,CainD,StephensRJ;MedicalResearchCouncilColorectalCancerGroup.Lancet.Feb8;361(9356):457-64.mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第4页Lancet.Feb8;361(9356):457-64.mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第5页Intermittent10.8mthContinuous11.3mthP=0.23OS与PFS

Lancet.Feb8;361(9356):457-64.mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第6页结论没有明确的证据证明持续化疗直至疾病进展能让患者获益。对化疗敏感的mCRC患者，在化疗进行12周以后停药，直至疾病进展时再次引入原方案是安全的。

Lancet.Feb8;361(9356):457-64.mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第7页1.Tournigand,etal.JCO

2.Maindrault-Goebel,etal.ASCOOPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4直至治疗失败FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7无化疗间期PFS9个月8.7个月8.3个月6.7个月OPTIMOX-1和-2研究mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第8页OPTIMOX2研究结果Maindrault-Goebel,etal.ASCOmCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第9页多少患者能拥有>3个月无化疗间期（CFI）？19%42%OPTIMOX-1

(n=620)OPTIMOX-2

(n=202)OPTIMOX研究(n=822)无化疗间期>3个月

(n=184)排除：治疗无间期治疗间期<3个月CFI3个月前手术CFI前疾病进展OPTIMOX-1:

(n=99)OPTIMOX-2:

(n=85)CFI=无化疗间期Perez-StaubASCOmCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第10页在>3个月无化疗间期前

最正确化疗连续时间是多久？无化疗间期前，最正确化疗连续时间：≥6个月1.00.80.60.40.20.0OS预计值时间(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI时间>9个月

(n=58)中位OS：40.4个月至CFI时间3–9个月

(n=63)中位OS：26.7个月至CFI时间<3个月

(n=63)中位OS：23.9个月依据至CFI总生存期1.00.80.60.40.20.0OS预计值时间(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI时间>6个月

(n=94)中位OS：39.8个月至CFI时间≤6个月

(n=90)中位OS：24.6个月依据至CFI总生存期Perez-StaubASCOmCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第11页维持治疗：优化mCRC姑息治疗主要策略CFI可能不是一个适合大多数mCRC患者治疗策略OPTIMOX试验提醒：维持治疗：预后差高危患者；CFI：预后好低危患者能拥有>3个月CFI患者仅为22%，而且基线无法预测患者群体维持治疗：可能是适合多数患者一个治疗策略，越来越得到认可和接收适当用于维持治疗药品：有效低毒方便使用mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第12页卡培他滨一线维持治疗mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第13页WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,,5(67):1111-7.治疗方案D1静脉奥沙利铂130mg/m2。卡培他滨1000mg/m2，一天2次。每21天为一个周期。接受4个周期治疗患者获得至少SD的疗效，继续使用卡培他滨1250mg/m2一天两次，直至肿瘤进展。主要终点PFS次要终点有效率顺应性总生存时间XelQuali研究:XELOX序贯卡培他滨单药治疗SFDA未同意希罗达在结直肠癌中联合化疗适应症mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第14页XelQuali研究:疗效与生活质量评定WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,,5(67):1111-7.SFDA未同意希罗达在结直肠癌中联合化疗适应症mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第15页XELOX方案序贯卡培他滨维持治疗无严重不良反应发生卡培他滨单药序贯治疗阶段，不良反应发生率显著下降药品对患者神经毒性、消化道反应、血液学毒性深入降低WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,,5(67):1111-7.SFDA未同意希罗达在结直肠癌中联合化疗适应症mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第16页贝伐珠单抗适合做维持治疗吗？mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第17页在整个肿瘤生命周期中，VEGF都有表示肿瘤连续需要VEGF以形成新脉管系统1即使当继发通路出现时，VEGF在整个肿瘤进展过程中连续表示2-51.Inoue,etal.CancerCell;2.Kim,etal.Nature1993

3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;

4.Mesiano,etal.AmJPathol1998;5.Melnyk,etal.JUrol1999mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第18页贝伐珠单抗精准抑制VEGF-AAdaptedfromHicklin,Ellis.JCO异型体：121165189205内皮前提招募迁移/侵袭增殖、存活渗透血管发生与血管生成淋巴管生成mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第19页晚期效应抑制肿瘤血管生长晚期作用抑制血管生长因血管收缩而降低血流破坏癌症干细胞小环境逆转因VEGF造成免疫抑制早期效应现存肿瘤血管系统退化降低血管渗透性早期效应现存肿瘤脉管系统退缩降低血管渗透性肿瘤血管删除因血管收缩而降低血流对肿瘤细胞直接作用抗VEGF治疗：潜在作用机制贝伐珠单抗关键作用治疗连续时间AdaptedfromEllis.ASCOmCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第20页临床前研究16966连续治疗组作用机制已公布维持研究MACRO,DREAM,STOPandGO正进行维持研究CAIRO3，AIO0207抗血管生成治疗连续使用证据mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第21页使用贝伐珠单抗连续抑制血管生成，

可维持肿瘤长久控制在人体CRC移植瘤模型中，相比于较短治疗连续时间，较长贝伐珠单抗*治疗连续时间与更有效肿瘤抑制与生存期显著延长相关*鼠贝伐珠单抗替换，B20-4.1与B20-4.1.1100806040200较长抗VEGF治疗降低肿瘤生长接收较长抗VEGF治疗动物存活时间延长更大160012008004000平均肿瘤体积(mm3)1020304050时间(天)仍在研究中动物数(%)1030406080时间(天)205070对照短期抗VEGF长久抗VEGF00对照短期抗VEGF长久抗VEGFBagri,etal.ClinCancerResmCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第22页持续抗血管生成抑制可预防血管再生在临床前研究中，VEGF抑制中止留下了基底膜空壳，后者为血管重新生长提供了构架1-31.Mancuso,etal.JClinInvest;2.Baluk,etal.CurrOpinGenetDiv;3.Inai,etal.AmJPatholmCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第23页NO16966：“连续治疗”患者临床获益Bev+FOLFOX4/XELOX抚慰剂+FOLFOX4/XELOXPFS预计值1.00.80.60.40.20*预设次要分析 0 5 10 15 20时间(月)总体：HR=0.83(PFS:9.4vs8.0个月,p=0.0023)连续治疗：HR=0.63

(PFS:10.4vs7.9个月,p<0.0001)6个月过早中止贝伐珠单抗治疗代价是临床有效性降低Saltz,etal.ASCO;Saltz,etalJCOmCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第24页MACRO：贝伐珠单抗+XELOX±

贝伐珠单抗

维持治疗III期非劣效性研究Tabernero,etal.ASCOab3501主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、安全性非劣效性研究贝伐珠单抗单药既往未接收过治疗mCRC患者(n=480)PD贝伐珠单抗+XELOX7.5mg/kg,奥沙利铂130mg/m2,卡培他滨1000mg/m2d1-14,q3w

(n=239)贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)

(n=241)PDRmCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第25页MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioE,etal.TheOncologist;17:15-25.中位随访29.0个月中位OS(月)中位PFS(月)XELOX+贝伐珠单抗(n=239)23.210.4贝伐珠单抗单药(n=241)20.09.70.000.250.500.751.000369121518212427303336394245485154时间(月)生存概率HR=1.0595%CI=0.85-1.30P=0.650369121518212427303336394245480.000.250.500.751.00时间(月)生存概率HR=1.1095%CI=0.89-1.35P=0.38mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第26页MACRO：治疗相关3/4级不良事件Diaz-RubioE,etal.TheOncologist;17:15-25.(%)XELOX+贝伐珠单抗(n=238)贝伐珠单抗单药(n=238)P感觉神经病变268<0.0001腹泻11130.50手足皮肤反应1370.03疲劳1040.01高血压470.11蛋白尿<120.22血栓形成<111.00胃肠穿孔<1<10.62出血<1<11.00胃肠道梗阻0<1-心肌缺血0<1-mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第27页STOPandGO：III期、随机、多中心维持治疗研究主要终点：PFS次要终点：OS,ORR(依据RECIST),安全性贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗mCRC患者

(n=123)PD贝伐珠单抗

+XELOX

(n=62)贝伐珠单抗

+XELOX

(6个周期)

(n=61)PDRYalcinS,etal.ASCOabstract3565.mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第28页STOPandGO：研究结果YalcinS,etal.ASCOabstract3565.疗效A组(n=62)B组(n=61)P值中位PFS，月(95%CI)8.3(7.1~9.5)11.0(9.1~12.9)0.002中位OS，月(95%CI)20.223.80.1ORR，%58.966.70.861mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第29页OPTIMOX3：DREAM方案a奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),5-FU2.4g/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),卡培他滨1.25–1.5g/m²bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m²d1,5-FU2.4mg/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期mFOLFOX7+

贝伐珠单抗aXELOX2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD随机未PDn=222n=224年1月4日-年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)直至PD登记TournigandC,etal.ASCOabstractLBA3500.mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第30页DREAM主要研究终点：维持治疗阶段PFS

(自随机起)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼患者数224222事件数177(79%)150(68%)删失47(21%)72(32%)中位[95%CI]4.57[4.1–5.5]5.75[4.5–6.2]HR[95%CI]0.73[0.59–0.91]p值0.0050维持PFS(%)020406080100时间(月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼TournigandC,etal.ASCOabstractLBA3500.mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第31页DREAM：生存小结总生存期(全部患者):25.44个月[95%CI：22.96–28.19]TournigandC,etal.ASCOabstractLBA3500.随机患者

贝伐珠单抗(N=224)贝伐珠单抗+厄洛替尼(N=222)HR[95%CI]p值维持治疗阶段PFS(自随机起)4.57[4.11–5.52]5.75[4.50–6.20]0.73[0.59-0.91]

0.0050PFS(自登记起)9.23[8.54–10.05]10.22[9.63–11.10]0.73[0.59-0.91]

0.0045mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第32页DREAM：作者结论贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后在贝伐珠单抗基础上增加厄洛替尼维持治疗显著延长维持治疗阶段PFS贝伐珠单抗联合厄洛替尼耐受性良好，但腹泻与皮肤毒性发生率有所增加这些结果提醒厄洛替尼可能对mCRC患者有活性，并为VEGF和EGFR双重抑制提供了临床基础总生存与KRAS分析正在进行之中mCRC维持治疗的方案探讨与思考专家讲座第33页正在进行III期维持研究：AIO0207(ML21768)主要终点：维持及再