食管癌的靶向药物治疗

食管癌的靶向药物治疗食管癌的靶向药物治疗第1页分子靶向治疗定义：针对肿瘤细胞恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期调整，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡抗肿瘤作用。特点：特异性强，毒副作用小。

与放化疗协同作用。

可能对化疗及放射治疗失败病人有效。

含有细胞调整和稳定性作用。

不一样靶点新药适用可产生抗癌协同作用。

食管癌的靶向药物治疗第2页食管癌靶向治疗分子基础K-RAS野生型：90～95%EGFR过表示：50%-80%VEGF过表示：30%-60%COX-2过表示：50%-80%HER-2过表示：10%-25%BRAF突变：<5%EGFR突变：<5%CMET:<10%食管癌的靶向药物治疗第3页食管癌靶向药品EGFR抑制剂

抗EGFR单抗

Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab

EGFR酪氨酸激酶抑制剂

Gefitinib、Erlotinib、

抗HER-2单抗/酪氨酸激酶抑制剂

Trastuzumab、LapatinibVEGF抑制剂

抗VEGF单抗

Bevacizumab

VEGF酪氨酸激酶抑制剂

Sunitinib、Sorafenib、其它分子靶向药品

mTOR激酶抑制剂

Everolimus、Temsirolimus

环氧化酶-2抑制剂

celecoxib

泛素－蛋白酶体抑制剂

Bortezomib；

IGFR-1激酶抑制剂食管癌的靶向药物治疗第4页抗表皮生长因子受体抗体临床试验汇总

食管癌的靶向药物治疗第5页临床试验结果令人舞：有效率：40～70%，中位生存：9～17个月，毒副反应：

3～4级中性粒细胞降低6～46%，腹泻4～33%，皮肤毒性反应6～24%，西妥昔单抗过敏反应<5%。食管癌的靶向药物治疗第6页临床试验结果提醒：西妥昔单抗疗效与EGFR阳性表示之间关系依然不清楚。而在FOLFIRI方案联合西妥昔单抗入组条件是EGFR阳性，阳性程度与疗效无关。西妥昔单抗联合FOLFOX方案也没有显示EGFR阳性与应用西妥昔单抗获益相关。食管癌的靶向药物治疗第7页

转移性食管鳞状癌随机对照II期临床试验（德国）

方案：5-FU/cisplatin+/_cetuximabPts:62例病人，结果:CRMOSOSFu/DDp/cetuxi195.7mo9.5moFu/DDp133.6mo5.5mo结论：化疗联合西妥昔单抗最少在食管鳞状细胞癌中可能获益。

食管癌的靶向药物治疗第8页放疗+化疗+西妥昔单抗治疗食管癌Pts:食管癌57例，胃癌3例；腺癌48例，鳞癌12例。方案：化疗：紫杉醇+卡铂靶向药品：西妥昔单抗同期放疗：50.4Gy/28F/6W疗效：完全缓解（CR）：40例（70%）

Ⅲ度皮肤反应：14例（23%）

Ⅲ、Ⅳ度食管炎发生率：12%、3%Ⅲ～Ⅳ度西妥昔单抗相关超敏反应：3例结论：西妥昔单抗可能增加皮肤反应及超敏反应，却未增加放疗相关毒性，治疗效果确定。食管癌的靶向药物治疗第9页

EGFR酪氨酸激酶抑制剂临床试验食管癌的靶向药物治疗第10页

三项《吉非替尼联合放化疗治疗局部晚期食管癌》临床研究取得了鼓舞人心结果，3年生存率提升到40%，而原放化疗方案毒性并没有增加。

四项《吉非替尼、厄洛替尼在一线或二线治疗转移性食管癌》临床试验并没有显示良好疗效，但似乎在鳞癌、EGFR过表达病例治疗效果有较显著优势。

毒副反应主要是1～2及皮疹、腹泻。食管癌的靶向药物治疗第11页曲妥珠单抗临床试验食管癌的靶向药物治疗第12页结果：食管癌中HER-2过表示为10%-25%

入组病例均Her-2阳性局部晚期或转移性食管腺癌治疗有效率：43%～50%，食管癌的靶向药物治疗第13页在一项卡培他滨/顺铂±曲妥珠单抗临床对照研究提醒：

卡培他滨/顺铂+曲妥珠卡培他滨/顺铂有效率：47.3%34.5%，中位生存期：6.7mo5.5mo。结论：化疗联合曲妥珠单抗提升了原方案疗效，而未增加治疗毒副反应。食管癌的靶向药物治疗第14页多中心随机对照Ⅲ期临床研究（TOGA)

Pts:从3807例患者中筛选入组了594例HER-2免疫组化+++或

FISH阳性患者，包含：胃食管连接部和胃腺癌患者，试验：联合治疗组（曲妥珠单抗+顺铂+5-FU/卡培他滨）单纯化疗组共进行6周期治疗，曲妥珠单抗连续应用至疾病进展。中位随访时间：17.1个月。食管癌的靶向药物治疗第15页结果:MOSOS

联合治疗组13.5mo47.3%

单纯治疗组11.1mo34.5%

统计学0.00480.0017讨论：在个体化治疗层面开启了食管及胃癌靶向治疗新篇章。这一结果将使个别HER-2高表示患者有了更佳选择。

食管癌的靶向药物治疗第16页

当前拉帕替尼进行3个临床试验显示了令人沮丧结果，不论是一线还是二线治疗晚期食管癌，有效率<10%。

LOGIC三期临床试验正在进行：针对Her-2过表示食管胃结合部癌一线治疗，方案采取卡培他滨/奥沙利铂+/-拉帕替尼，结果令人期待。食管癌的靶向药物治疗第17页贝伐单抗临床试验食管癌的靶向药物治疗第18页

贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是重组人源化单克隆抗体。年取得FDA同意，是美国第一个取得同意上市抑制肿瘤血管生成药。术前放化疗+贝伐单抗并没有增加手术出血风险，但同时也没有提升疗效。贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性食管癌结果令人鼓舞，有效率59%～67%，而二线治疗有效率仅有24%。食管癌的靶向药物治疗第19页

舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌一项多中心Ⅱ期临床试验，共入组42例，PR2例，SD15例,中位生存期12.7月，毒性主要为皮疹、腹泻、手足综合症。索拉非尼联合化疗作为一线治疗晚期食管癌近期疗效显著（有效率38.5%～62.5%），而远期生存未作报道。剂量限制性毒性主要为中性粒细胞降低和腹泻。食管癌的靶向药物治疗第20页爱必妥+放疗+化疗治疗中晚期食管癌临床观察河南省肿瘤医院食管癌的靶向药物治疗第21页筛选标准

入组标准

组织学证实为食管鳞癌

颈/胸上/胸中段（II-Ⅲ期）

存在可测量病灶

年纪18~70岁

基线时ECOG评分为0或1肝肾功效及骨髓贮备正常

患者签署正式知情同意书

排除标准

已行放化疗或手术切除

食管多中心病变

怀孕期或泌乳期患者

无法控制严重内科疾病

无法签署知情同意书

远处转移

近5年内患第二种恶性肿瘤食管癌的靶向药物治疗第22页W2W3评价临床缓解率同时放化疗

+cetuximabCetuximab(400mg/250mg/m2)W4W5W6W7W1

Cisplatin(20mg/m2)3DCRT(1.8GyX33fractions)Paclitaxel(45mg/m2)苯海拉明

(50mg)地塞米松

(5-10mg)

试验流程图W8食管癌的靶向药物治疗第23页GTVGTV-p影像学及内窥镜所见肿瘤GTV-n

CT短径＞1cm

PET高代谢

淋巴结成簇CTV-n

X、Y轴外放0.5-0.8cm

Z轴外放为0.5-0.8cmCTV-p

X、Y轴外放0.5-0.8cm

Z轴外放为3-5cm外放将解剖屏障包含在内时需做调整靶区规划PTV(包含PTV-p和PTV-n)

颈段锁骨上淋巴引流区+0.3-0.5cm胸上段锁骨上淋巴引流区食管旁、2区、4区、5区、7区+0.3-0.5cm胸中段食管旁、2区、4区、5区、7区+0.3-0.5cm食管癌的靶向药物治疗第24页1年生存率3年生存率安全性/毒性临床缓解率

CRPRSDPD直接测序法进行k-ras基因检测主要评价

次要评价

其它评价食管癌的靶向药物治疗第25页

入组日期.12.15～.5.30

病例总数18例有效16例出组2例食管癌的靶向药物治疗第26页

入组患者基线情况入组n=18性别:男/女11/7PS：0/10/18中位年纪(岁)52.4

组织学分类鳞癌18腺癌0临床分期,n(%)ⅡA14(77.8%)Ⅲ4(22.2%)T分期,n(%)26(33.3%)3411(61.1%)1(5.6%)N分期,n(%)015(83.3%)13(16.7%)食管癌的靶向药物治疗第27页疗效

疗效n%可评定(治疗结束1月)16(CR)956.2%(PR)743.8%(SD)00%CR+PR16100%可评定(治疗结束3月)16(CR)1168.8%(PR)531.2%(SD)00%CR+PR16100%食管癌的靶向药物治疗第28页入组时间：第一例.2.17

最终一例.4.30治疗结束时间：最早.4.6

最晚.6.22随访结果：治疗例数一年os

二年os

1610083（1/12)食管癌的靶向药物治疗第29页12例患者随访2年以上，10例复查无复发或进展；

1例治疗结束后4月局部复发，

1例两年后出现双肺转移。4例完成15月以上随访，3例复查无复发或进展

1例在治疗后7月局部复发。食管癌的靶向药物治疗第30页从年8月~现在又治疗中晚期食管9例（自费），治疗后一个月检验（近期疗效）

CR：667%PR：333%食管癌的靶向药物治疗第31页0703DKY

食管癌的靶向药物治疗第32页治疗前2.12治疗后4.11食管癌的靶向药物治疗第33页治疗前2.13治疗后4.11食管癌的靶向药物治疗第34页治疗后1月5.20治疗前2.12食管癌的靶向药物治疗第35页治疗前2.13治疗后1月5.20食管癌的靶向药物治疗第36页治疗前2.12治疗后4月8.13食管癌的靶向药物治疗第37页治疗前2.13治疗后4月8.12食管癌的靶向药物治疗第38页.8.15胃镜结果进镜约20cm管腔狭窄，无法经过，可见巨大溃烂面，局部可见气泡溢出，有厚坏死物附着。诊疗意见：食管癌放化疗后瘘道形成。复发？食管癌的靶向药物治疗第39页

0704SXS食管癌的靶向药物治疗第40页治疗前3.3治疗后5.6食管癌的靶向药物治疗第41页治疗前3.1治疗后5.5食管癌的靶向药物治疗第42页治疗前3.3治疗后1月6.9食管癌的靶向药物治疗第43页治疗前3.1治疗后1月6.8食管癌的靶向药物治疗第44页治疗前3.3治疗后3月9.21食管癌的靶向药物治疗第45页治疗前3.1治疗后3月9.21食管癌的靶向药物治疗第46页安全性-3/4级不良反应3/4度不良反应（n=18）Grade3n（%）Grade4n（%）皮疹/脱屑10咽腔粘膜炎5（27.8）