精细有机合成烃化

关于精细有机合成烃化2（1）卤烷：CH3Cl,CH3I,C2H5Cl,C2H5Br,ClCH2COOH,Ph-CH2Cl;（2）酯类：(RO)2SO2,PhSO2OR,

CH3-Ph-SO2OR,(RO)3PO;（3）醇类和醚类：CH3OH,C2H5OH,n-C4H9OH,C12H25OH,CH3OCH3,C2H5OC2H5;（4）环氧化合物：,；（5）烯烃和炔烃：CH2=CH2,CH3CH=CH2,R-CH=CH2,CH2=CHCN,CH2=CHCOOCH3,CH≡CH;（6）羰基化合物：HCHO,CH3CHO,C3H7CHO,Ph-CHO,CH3COCH3,

烃化剂第2页,共65页，2024年2月25日，星期天35.1C-烃化反应历程：酸催化的亲电取代反应。

有机化合物分子中碳原子上的氢被烃基所取代的反应叫做C-烃化反应。烃化剂：烯烃；卤烷；醇、醚。第3页,共65页，2024年2月25日，星期天45.1.1催化剂路易斯酸：AlCl3＞FeCl3＞SbCl5＞SnCl4＞

BF3＞TiCl4＞ZnCl2质子酸：HF＞H2SO4＞P2O5＞H3PO4、阳离子交换树脂。

第4页,共65页，2024年2月25日，星期天5(1)路易斯酸路易斯酸催化剂分子的共同特点是都有一个缺电子的中心原子。

AlCl3与卤烷作用：AlCl3与HCl、烯烃作用：第5页,共65页，2024年2月25日，星期天6无水三氯化铝（AlCl3）无水AlCl3：熔点192℃，180℃开始升华。

新鲜制备的无水AlCl3

，对用烯烃的C-烷化无催化活性；而必须有少量水分或HCl存在，才能显示出催化活性。无水AlCl3能溶于大多数的液态氯烷中，并生成烷基正离子。它也能溶于许多给电子型溶剂（SO2、COCl2、CS2、硝基苯、二氯乙烷等）中形成络合物。许多可溶性的AlCl3溶剂络合物可用作傅-克反应的催化剂。无水AlCl3溶于醇、醚或酮所形成的络合物对傅-克反应并没有催化作用或者催化作用很弱。本身无催化活性反应条件下催化活性良好第6页,共65页，2024年2月25日，星期天7无水三氯化铝（AlCl3）最常用的傅-克反应催化剂（Friedel-Crafts）无水AlCl3价廉易得，催化活性好。但有铝盐废液生成，有时不适用于活泼芳香族化合物(如酚、芳胺类)的烷基化反应。红油：由无水AlCl3

、多烷基苯和少量水配制而成。不溶于烷基化剂，易分离，副反应少，能循环使用。适合于大规模的连续化工业烷基化过程。无水AlCl3吸水性很强，与空气接触也会吸潮水解，逐渐结块而失去催化活性。遇水会立即分解放出氯化氢和大量的热，严重时甚至会引起爆炸。无水AlCl3应装在隔绝空气和耐腐蚀的密闭容器中，使用时要注意保持干燥。第7页,共65页，2024年2月25日，星期天8质子酸质子酸中最重要的是硫酸、氢氟酸和磷酸或多磷酸，这些强质子酸的作用是使烯烃、醛或酮质子化，成为活泼的亲电质点：第8页,共65页，2024年2月25日，星期天9硫酸广泛应用于以烯烃、醇、醛和酮为烷基化剂的烷基化反应。为了避免芳烃的磺化、烷基化剂的聚合、酯化、脱水和氧化等副反应，必须选择适宜的硫酸浓度。对乙烯:不能采用硫酸(98%硫酸引起苯和烷基苯的磺化)。第9页,共65页，2024年2月25日，星期天10氢氟酸（HF）可用于各类傅-克反应沸点19.5℃,凝固点-83℃，。优点：（1）溶解能力强；（2）不易引起副反应；（3）沸点低，可循环利用，消耗损失少。（4）凝固点低，低温烷化反应。（5）氢氟酸和三氟化硼的络合物氟硼酸(HBF4)也是良好的催化剂。缺点：价格较贵，腐蚀性强，对设备要求高。第10页,共65页，2024年2月25日，星期天115.1.2C-烷基化反应历程

(1)三氯化铝催化，烯烃为烷基化剂：第11页,共65页，2024年2月25日，星期天12(2)三氯化铝催化，卤烷为烷基化剂：第12页,共65页，2024年2月25日，星期天135.1.3C-烷基化影响因素

（1）烷基化剂：卤烷RCl＞RBr＞RI（烷基相同）卤代芳烃反应活性较低，不能进行烷基化反应。>R3CX>R2CHX>RCH2X>CH3X（卤素相同）少量不活泼的催化剂如氯化锌，甚至用铝、锌多量的氯化铝加热第13页,共65页，2024年2月25日，星期天14（2）芳香族化合物：*芳环上有烷基等给电于基团时，烷基化反应容易进行；但当环上有—NH2、—OR等给电子基团时，不利于烷基化反应的进行；*当环上有卤原子、羰基、羧基等吸电子基时，则不容易进行烷基化反应。此时，必须选用包括多量的强催化剂和提高反应温度，才能进行烷基化反应。*当芳环上有硝基时，烷基化反应就不能进行；可以用硝基苯作烷基化反应的溶剂。第14页,共65页，2024年2月25日，星期天15在低温、低浓度、弱催化剂、反应时间较短的条件下，烷基进入的位置遵循亲电取代反应规律。

*（3）烷基进入位置（4）催化剂的影响作用：将烷化试剂转化为R+

种类：质子酸、Lewis酸、酸性氧化物、烷基铝第15页,共65页，2024年2月25日，星期天生产实例第16页,共65页，2024年2月25日，星期天175.1.4

C-烷化反应的特点（1）可逆反应第17页,共65页，2024年2月25日，星期天18（2）烷化质点和芳环上的异构化对于多碳烯烃，质子总是加到烯双键中含氢较多的碳原子上，即正电荷总是集中在烯烃双键中含氢较少的碳原子上(Markovnikov规则)马氏规则。如:在反应条件下，烷基正离子会发生氢转移-异构化反应。烷基正离子的异构化是可逆的，总的平衡趋势是使烷基正离子转变为更加稳定的结构。一般规律是伯重排为仲、仲重排为叔。第18页,共65页，2024年2月25日，星期天195.1.5用卤烷作烷化剂的C-烷化反应(1)用苄基氯的C-烷化(2)用氯乙酸的C-烷化第19页,共65页，2024年2月25日，星期天20(3)用四氯化碳的C-烷化(4)用氯代叔丁烷的C-烷化

第20页,共65页，2024年2月25日，星期天215.1.6用烯烃作烷化剂的C-烷化反应

（1）异丙苯AlCl3：

16～795～100℃，0.2～0.3MPaH3PO4(固）170-190℃，2～4MPa（2）间异丙基甲苯第21页,共65页，2024年2月25日，星期天22（3）十二烷基苯（4）酚类的C-烷化（5）2,6-二乙基苯胺第22页,共65页，2024年2月25日，星期天236.1.7用醇作烷化剂的C-烷化反应反应历程生产实例（1）芳胺的C-烷化（2）酚类的C-烷化第23页,共65页，2024年2月25日，星期天245.1.8用醛、酮作烷化剂的C-烷化反应反应历程第24页,共65页，2024年2月25日，星期天25生产实例

（1）DDT滴滴涕(1,1,1-三氯-2,2’-双(对氯苯基)乙烷)（2）双酚A（2,2’-双(4-羟基苯基)丙烷）第25页,共65页，2024年2月25日，星期天26（3）4,4’-二氨基二苯甲烷（4）扩散剂N第26页,共65页，2024年2月25日，星期天27双酚A如用酸催化，反应结束后有大量含酸、含酚废水，且设备腐蚀严重。近年来改为采用阳离子交换树脂催化，其特点是对设备的材质要求较低，而且催化剂可以反复使用，寿命较长。产物双酚A是制备新型高分子材料环氧树脂、聚碳酸酯及聚砜的主要原料，也应用于制造油漆、抗氧剂和增塑剂等方面。第27页,共65页，2024年2月25日，星期天二、氧原子上的烃化

（一）醇的O-烃化1.卤代烃为烃化剂2.酯类为烃化剂3.环氧乙烷为烃化剂（二）酚的O-烃化1.烃化剂2.多元酚的选择性烃化第28页,共65页，2024年2月25日，星期天（一）醇的O-烃化1．卤代烃为烃化剂Williamson合成：醇在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚。是制备混合醚的有效方法。其过程如下：此反应为亲核取代反应，即对卤代烃中与卤素相连的碳原子作亲核取代。一、氧原子上的烃化

第29页,共65页，2024年2月25日，星期天（1）卤代烃的影响卤代烃的活性与其结构及卤原子有较大的关系。①当烃基相同时不同卤代烃的活性次序为：RF<RCl<RBr<RI；应用较多的是RCl和RBr。②当卤原子相同时，随烃基分子量的增大，卤代烃的活性逐渐降低。一、氧原子上的烃化

第30页,共65页，2024年2月25日，星期天（2）醇的影响醇的活性一般较弱，需要在反应中加入碱以生成亲核试剂，促进反应的进行。醇的结构不同，其反应条件及操作方法也不相同活性小的醇，必须先与金属钠或氢氧化钠作用生成醇钠，再进行烃化；活性大的醇，可不生成醇钠，而是在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂，即可反应。一、氧原子上的烃化

第31页,共65页，2024年2月25日，星期天案例分析

案例：抗组胺药苯海拉明（Diphenhydramine）的合成可采用以下两种方法。分析：在抗组胺药苯海拉明的合成中，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，需先制成醇钠；后一反应采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作去酸剂即可顺利反应。显然，后一反应优于前一反应，因此，苯海拉明的合成采用后一种方法。一、氧原子上的烃化

第32页,共65页，2024年2月25日，星期天分子中同时含有羟基和卤原子的卤代醇可发生分子内的Williamson反应，生成环醚。例如：一、氧原子上的烃化

第33页,共65页，2024年2月25日，星期天①常加入氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱性物质，使ROH转化成

，亲核性增强，加速反应。②质子溶剂会降低的亲核性，而极性非质子性溶剂能够增强的亲核性。因此，反应中常采用极性非质子性溶剂如DMSO、DMF、苯、甲苯等。（3）碱和溶剂的影响一、氧原子上的烃化

第34页,共65页，2024年2月25日，星期天2．酯类为烃化剂硫酸酯（ROSO2OR）和芳磺酸酯（ArSO2OR）也是常用烃化剂，其反应机制与卤代烃的烃化反应相同。由于芳磺酸酯基和硫酸酯基比卤原子易离去，所以，其活性比卤代烃大，是一类强烃化剂。因此，使用芳磺酸酯和硫酸酯时，其反应条件较卤代烃温和。一、氧原子上的烃化

第35页,共65页，2024年2月25日，星期天（1）硫酸酯常用的硫酸酯类烃化剂有硫酸二甲酯（Me2SO4）和硫酸二乙酯(Et2SO4)。硫酸二甲酯由于其良好的反应活性，在医药、农药、精细化学品等的合成中，作为甲基化试剂而得到广泛的应用。例如抗高血压药美托洛尔中间体的合成。一、氧原子上的烃化

第36页,共65页，2024年2月25日，星期天（2）芳磺酸酯芳磺酸酯由芳磺酰氯与相应的醇在低温下反应制得。芳磺酸酯中应用最多的是对甲苯磺酸酯（TsOR），常用于引入分子量较大的烃基。某些难以烃化的羟基（如螯合酚的烃化），可用芳磺酸酯进行烃化。例如鲨肝醇的合成。一、氧原子上的烃化

第37页,共65页，2024年2月25日，星期天环氧乙烷属小环化合物，容易开环，在酸或碱的作用下，能和分子中含有活泼氢的化合物（如醇、酚、胺、活性亚甲基、芳环等）反应得到烃化产物，在被烃化的原子上引入羟乙基，所以这类反应又称为羟乙基化反应。在酸或碱的催化下，环氧乙烷很容易开环，在醇的氧原子上引入羟乙基，反应条件温和，速度快。酸催化时属于反应，碱催化时属于反应。3．环氧乙烷为烃化剂一、氧原子上的烃化

第38页,共65页，2024年2月25日，星期天（二）酚的O-烃化1．烃化剂（1）卤代烃为烃化剂酚的酸性比醇强，在碱性条件下与卤代烃反应，可生成芳基醚，收率高。常用的碱有氢氧化钠(钾)、碳酸钠（钾）。反应可以在水中进行，也可以在醇、丙酮、苯、甲苯、DMSO等溶剂中进行。一、氧原子上的烃化

第39页,共65页，2024年2月25日，星期天（2）酯类为烃化剂

硫酸二酯对酚羟基很易烃化，在氢氧化钠水溶液中室温即能顺利进行反应。如消炎镇痛药萘普生中间体（9）、抗精神病药曲美托嗪中间体（10）的合成。

一、氧原子上的烃化

第40页,共65页，2024年2月25日，星期天（3）环氧乙烷类烃化剂

环氧氯丙烷在碱性条件下与酚羟基反应，环氧环开裂，然后在过量碱存在下，β-氯代醇脱去氯化氢生成新的环氧乙烷环状化合物。例如治疗前列腺疾病的药物萘哌地尔中间体（11）的合成。一、氧原子上的烃化

第41页,共65页，2024年2月25日，星期天425.3N-烃化NH3十R—Z→RNH2十HZRNH2十R—Z→RNHR十HZRNHR十R—Z→RNR2十HZ氨基上的氢原子被烃基取代的反应叫做N-烃化反应。R-Z：烷基化剂R：烷基Z：—OH，—Cl、—OSO3H等基团第42页,共65页，2024年2月25日，星期天435.3.1N-烷基化剂(1)醇和醚甲醇、乙醇、甲醚、乙醚、异丙醇、丁醇等。(2)卤烷氯甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、氯苄、氯乙酸、氯乙醇等。(3)酯硫酸二甲酯，硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、对甲苯磺酸甲酯等。(4)环氧化合物环氧乙烷、环氧氯丙烷等。(5)烯烃衍生物丙烯腈、丙烯酸、丙烯酸甲酯等。(6)醛、酮各种脂肪族和芳香族的醛、酮。

取代加成还原烷基化第43页,共65页，2024年2月25日，星期天445.3.1用醇类作烷化剂的N-烷化反应反应历程第44页,共65页，2024年2月25日，星期天45

特点

（1）以R+为活性质点的亲电取代反应；

（2）使用强酸性催化剂以提供质子；

（3）连串反应；

（4）可逆反应

（5）受空间效应的影响，以高碳醇对芳胺进

行N-烷化时，只得到一烷苯胺。第45页,共65页，2024年2月25日，星期天46K2/K1=1000K2/K1=1/4受空间效应的影响，以高碳醇对芳胺进行N-烷化时，只得到一烷苯胺。第46页,共65页，2024年2月25日，星期天重要品种（1）N,N-二甲基苯胺第47页,共65页，2024年2月25日，星期天48甲醚是合成甲醇时的副产物，也可用作烷基化剂。第48页,共65页，2024年2月25日，星期天495.3.2用卤烷作烷化剂的N-烷化反应烷化剂

R-I>R-Br>R-ClN-乙基-N-苄基苯胺第49页,共65页，2024年2月25日，星期天505.3.3用酯作烷化剂的N-烷化反应

硫酸二烷基酯芳磺酸酯磷酸单酯优点：

（1）可在-NH2的N上烷基化而不影响-OH；

（2）有多个氨基时，可根据N原子的碱性，选择性地对一个

N烷基化；

（3）活性大

缺点：毒性大。第50页,共65页，2024年2月25日，星期天515.3.4用环氧乙烷作烷化剂的N-烷化反应特点

（1）反应活性高，在N上引入CH2CH2OH；（2）连串反应；K1与K2相差不大（3）酸催化反应第51页,共65页，2024年2月25日，星期天52抗肿瘤药嘧啶苯芥中间体应用第52页,共65页，2024年2月25日，星期天535.3.5用烯烃作烷化剂的N-烷化反应常用的烯烃为丙烯腈和丙烯酸酯，烷基化就能分别引入氰乙基和羧酸酯基：RNH2+CH2＝CH—CN→RNH(CH2CH2CN)RNH(CH2CH2CN)+CH2＝CH—CN→RN(CH2CH2CN)2RNH2+CH2＝CHCOOR→RNH(CH2CH2C00R’)RNH(CH2CH2COOR’)+CH2＝CHCOOR→RN(CH2CH2COOR’)2

这些产物是生产分散染料、表面活性剂和医药的重要中间体。δ+第53页,共65页，2024年2月25日，星期天545.3.5用烯烃作烷化剂的N-烷化反应酸:CH3COOH、H2SO4、HCl

、FeCl3碱:三甲胺，三乙胺催化剂O第54页,共65页，2024年2月25日，星期天55向胺类的胺基上引入羧酸酯基：RNH2十CH2＝CHCOOR→RNH(CH2CH2C00R’)RNH(CH2CH2COOR’)十CH2＝CHCOOR→RN(CH2CH2COOR’)2

原料丙烯酸酯是石油化工生产的大宗产品，特别是选用丙烯酸甲酯更为有利。胺类与丙烯酸先加成烷基化，然后再酯化，也能引入羧酸酯基。胺类还可用卤代羧酸或卤代羧酸酯烷基化，这是引入羧酸酯基的另一条原料路线。丙烯酸酯甲酯的烷基化能力较丙烯腈弱，因此对于某些需要引入两个羧酸酯基的芳胺，就要使用过量的丙烯酸甲酯和比较强烈的反应条件。尽管如此，在产品中往往还会含有少量单烷基化合物。第55页,共65页，2024年2月25日，星期天565.3.6用醛、酮作烷化剂的N-烷化反应ArNH2

＋RCHO→Ar－N＝CHR

Ar－N＝CHR（还原）→ArNHCH2R

醛或酮与伯胺的胺化氢化，其脱水缩合反应和加氢还原反应可以同步完成，也可以分步完成，脱水缩合生成的亚胺还可以分离出来作为最终产品。羟基胺或亚胺的还原可以用氢气的液相催化回氢法，也可以用甲酸或其他还原剂。——还原N-烷化第56页,共65页，2024年2月25日，星期天57应用第57页,共65页，2024年2月25日，星期天5.3.7N-芳基化（芳氨基化）①用芳卤化合物作烃化试剂②用芳伯胺作烃化试剂③用酚类为烃化试剂第58页,共65页，2024年2月25日，星期天59（1）

卤素化合物的芳氨基化

Ar-NH2是亲电试剂，Ar-X是亲核试剂。

卤素化合物：硝基氯苯衍生物、四氯苯醌、苯醌系或稠环系的氯衍生物或溴衍生物。

为消除反应生成的HCl或HBr的不利影响，通常要加缚酸剂。

当Ar-NH2或Ar-X不够活泼时，要加入铜催化剂。

为了简化产品的精制操作，Ar-X或Ar-NH2的物质的量比接近1：1。如果芳伯胺易回收，也可用过量的芳伯胺作溶剂。例如2-氯-5-硝基苯磺与苯胺经芳氨基化、磺基水解和硝基还原制4-氨基-4`-甲