肺癌的靶向治疗

关于肺癌的靶向治疗第2页,共48页，2024年2月25日，星期天靶点GrowthfactorsTumourvasculatureDisseminatingtumourcellsInvasionCellcyclecontrolProliferatingtumourcellsAngiogenesisSignaltransduction第3页,共48页，2024年2月25日，星期天第4页,共48页，2024年2月25日，星期天靶向治疗的常见种类小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；第5页,共48页，2024年2月25日，星期天靶向治疗的常见种类抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

第6页,共48页，2024年2月25日，星期天第7页,共48页，2024年2月25日，星期天EGFRtheepidermalgrowthfactortransforminggrowthfactor-α.TKandsecondarysignalingpathways,第8页,共48页，2024年2月25日，星期天EGFR变异和过表达60%to80%肺癌病人的EGFR变异或上调EGFR过表达：肺鳞癌(84%),大细胞(68%),腺癌(65%)第9页,共48页，2024年2月25日，星期天EGFR途径药物EGFR单克隆抗体结合(cetuximab）下游的小分子TKIs(erlotinib和gefitinib[Iressa]).第10页,共48页，2024年2月25日，星期天Gefitinib上市前选择性EGFRTKinhibitor2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治疗起初的研究是满意的。gefitinib联合或序贯含铂方案没有提高OS、PFS和TTPPhaseIItrials研究了单药解救治疗的疗效，对于RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也适度。第11页,共48页，2024年2月25日，星期天Gefitinib上市后ISEL(IressaSurvivalEvaluationinLungCancer),安慰剂对照随机的PhaseIIItrial。1,600复治病人,结果没有统计学上的生存期的差异。不再推荐使用。上市后第二个试验——INTEREST,在1,400个复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel和gefitinib的疗效，2007年将公布结果.第12页,共48页，2024年2月25日，星期天ErlotinibErlotinib,另一种奎那唑啉类化合物,可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用,从而导致细胞生长停止和走向凋亡erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC（至少先前有一个化疗方案失败）.第13页,共48页，2024年2月25日，星期天Erlotinib—TRIBUTE研究北美TRIBUTE研究，PhaseIII试验，1059初治病人，随机接受erlotinib(150mg/d)或者安慰剂联合carboplatin-paclitaxelOS、MTTP、客观反应无差异副作用相似，erlotinib组腹泻发生率稍高(47.7%vs43.2%).第14页,共48页，2024年2月25日，星期天Erlotinib—TRIBUTE研究TRIBUTE研究亚组分析显示不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的益处(mediansurvival,23vs10months;hazardratio,0.49;95%confidenceinterval,0.28-0.85)第15页,共48页，2024年2月25日，星期天Erlotinib—TALENT研究TALENT研究，国际PhaseIIItrial，1172个初治进展期NSCLC病人随机接受erlotinib（150mg/d）或安慰剂联合6周期GP方案Erlotinib＋GP没有改善OS、TTP和QOL毒性相似，erlotinib组3/4度腹泻(6%vs<1%)和3/4度皮疹(10%vs<1%)发生率稍高.第16页,共48页，2024年2月25日，星期天EGFR-TargetedTherapiesandChemotherapyinAdvancedPretreatedNSCLC第17页,共48页，2024年2月25日，星期天西妥昔单抗(C-225)是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗,可以阻断EGF和TGFα与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。结直肠癌和头颈部鳞癌(Mediansurvival54mvs.28m,P=0.02)有效第18页,共48页，2024年2月25日，星期天Cetuximab—临床研究NSCLC研究正在进行。一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合PC,GCb,andVC.二线治疗中,报道了docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)联合cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)治疗EGFR-positive肿瘤.化疗失败的病人中仍有25%-30%的RR.一个PhaseIIItrial正在比较docetaxel或pemetrexed±cetuximab的疗效第19页,共48页，2024年2月25日，星期天EGFR靶向治疗的疗效预测标志EGFR治疗效果不同？亚组分析现实了在日本人种中女性、不吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高，其存在高频的EGFRmutations第20页,共48页，2024年2月25日，星期天EGFR靶向治疗疗效的标志EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标TKdomainoftheEGFR变异－gefitinib有效TKdomainoftheEGFR无变异－gefitinib不反应EGFRmutations－erlotinib有效EGFR无变异－erlotinib无效第21页,共48页，2024年2月25日，星期天EGFR靶向治疗疗效的标志K-ras变异〔EGFR下游的MAPK（mitogen-activatedproteinkinase)信号通路〕－预后差肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短第22页,共48页，2024年2月25日，星期天VEGFSignalingPathway血管生成的作用VEGF(Vascularendothelialgrowthfactor)及其变异体VEGFR第23页,共48页，2024年2月25日，星期天bevacizumab重组人源化VEGF单抗Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势E4599试验表明贝伐单抗+紫杉醇+卡铂治疗ⅢB期和Ⅳ期的非鳞癌与单纯化疗相比,可使有效率从10%提高到27%,中位无进展生存期从4.5个月提高到6.4个月,中位生存时间从10.2个月提高到12.5个月。但在贝伐单抗治疗组15%～25%有不同程度的高血压,3%到5%出现蛋白尿。第24页,共48页，2024年2月25日，星期天ZD6474(AstraZeneca)范得他尼(vandetanib,ZD6474,商品名Zactima)合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R等)以及丝氨酸苏氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK等)。第25页,共48页，2024年2月25日，星期天范得他尼Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关,最大耐受剂量(MTD)为300mg。2006年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。第26页,共48页，2024年2月25日，星期天范得他尼—003号研究003号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC的疗效。与吉非替尼相比,范得他尼明显地延长了有效率和PFS(分别为8%和1%,11.9周和8.1周,P=0.011)。试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为14%,而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32%,预计中位总生存由范得他尼→吉非替尼为6.1个月,而由吉非替尼→范得他尼为7.4个月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)第27页,共48页，2024年2月25日，星期天范得他尼—006号研究006号研究比较TXT75mg/m2+范得他尼(100mg或300mg)或TXT+安慰剂对127例ⅢB-Ⅳ期一线铂类化疗失败的NSCLC患者的疗效和毒副作用。结果表明范得他尼300mg组的有效率,疾病控制率和生存明显优于范得他尼100mg组和TXT单药组(有效率分别为18%,26%和11%;疾病控制率各组分别为64%、83%和56%;存活时间分别为18.7周,17.0周和12周)。第28页,共48页，2024年2月25日，星期天范得他尼—其他研究评价范得他尼联合紫杉醇(200mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗ⅢB-Ⅳ期NSCLC的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC,没有明显增加3/4度的不良反应。目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药范得他尼治疗化疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌;启动或即将启动的Ⅲ期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC等。第29页,共48页，2024年2月25日，星期天TrialsofAngiogenesisInhibitorsinNSCLC第30页,共48页，2024年2月25日，星期天其他VEGF途径药物口服多受体TKIs，对VEGF、血小板生长因子蛋白受体均有显著的抑制作用。Ⅱ期临床试验研究,对细胞因子难控制的肾细胞癌的治疗效果确切，患者对治疗的耐受性良好，副反应易处理AG-013736第31页,共48页，2024年2月25日，星期天其他VEGF途径药物口服小分子药物,能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。由于目前临床上除了格列卫以外,没有治疗晚期胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少,所以sunitinib的II/III临床试验结果令人鼓舞。Sunitinib(Sutent,SU11248)第32页,共48页，2024年2月25日，星期天AZD2171口服药物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。其他VEGF途径药物第33页,共48页，2024年2月25日，星期天MAPK/Ras/RafPathwayFTIs(法尼基转移酶抑制剂)是表达ras变异基因的关键酶.FTIs包括SCH66336(lonafarnib;Sarasar,Schering-Plough),R115777(tipifarnib;Zarnestra,JanssenPharmaceuticals),andBMS-214662(Bristol-MyersSquibb).临床前研究中FTIs对头颈部鳞癌和NSCLC细胞均有抑制作用。大量PhaseItrials证明了FTIs的安全性和有效性但PhaseII/IIItrials非常失望第34页,共48页，2024年2月25日，星期天R115777PhaseIItrial：单药一线治疗进展期NSCLC没有客观CR、PR出现第35页,共48页，2024年2月25日，星期天Sorafenib索拉菲尼,BAY43-9006,一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。具有双重的抗肿瘤作用:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。第36页,共48页，2024年2月25日，星期天Sorafenib2005年12月20日快速批准了索拉菲尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA10年来第一次批准治疗肾癌的药物。此外,临床研究的初步结果表明,索拉菲尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。第37页,共48页，2024年2月25日，星期天mTORMammalianTargetofRapamycin，哺乳类雷帕霉素靶蛋白调控细胞存活、增殖和血管生成的信号转导途径中起到重要作用的调控蛋白。

活性受到P13激酶/Akt途径的调控，这途径在许多人类肿瘤中处于异常的激活状态。mTOR是许多信号传导途径的重要“限速”瓶颈，因此已经作为研究肿瘤治疗的重要靶目标。CCI-779(Temsirolimus,WyethLaboratories),mTOR抑制剂，PhaseI/II肾癌、乳腺癌、小细胞肺癌和套细胞淋巴瘤其他mTOR抑制剂：RAD001(Novartis)和AP23573(ARIAD).第38页,共48页，2024年2月25日，星期天Cyclooxygenase-2(COX-2)COX-2作为体内前列腺素合成的限速酶COX-2的表达增加,可促进癌细胞转移,降低细胞之凋亡,增加癌的血管新生（NSCLC、头颈部鳞癌和结直肠腺癌）COX-2上调——预后差第39页,共48页，2024年2月25日，星期天COX-2在肺腺癌高表达，鳞癌和小细胞癌低表达癌前病变的表达有所增加临床前研究证明对肺、乳腺、肠、前列腺癌预防和治疗有效第40页,共48页，2024年2月25日，星期天二、三线治疗的其他途径Bexarotene(维甲酸类)TLK286(Telik公司

)由GSTP1-1进行活化，GSTP1-1是一种酶，在人体肿瘤中的水平往往高于相应的正常组织。GSTP1-1水平升高也与化疗药物耐受有关。一旦活化TLK286将启动细胞内的凋亡过程。LY317615,一种蛋白激酶Cb抑制剂第41页,共48页，2024年2月25日，星期天问题与展望同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌的治疗中完全不