Krüppel样转录因子9在糖尿病肾脏病中的研究进展

【摘要】糖尿病肾脏病(DKD)是糖尿病的重要并发症，可发展为终末期肾病，其发生发展与高血糖、氧化应激、炎症等导致的肾脏纤维化相关，早期诊断及干预可延缓DKD进展，但目前仍有诸多局限。近年来，寻找DKD特异性的生物标志物协助早期诊断、探索新的治疗靶点已成为研究热点。Krüppel样转录因子(KLF)家族是一类与真核细胞的转录调控密切相关的转录家族，参与细胞增殖、分化和凋亡等多个生命过程的调控，其家族成员KLF9是一种能调控机体多种途径、发挥不同生物学作用的转录因子，参与多种系统疾病的发生发展。越来越多的研究表明，KLF9可以调节与糖尿病/肥胖诱导的肾脏疾病及其细胞凋亡、炎症、氧化应激等相关的多种途径，在糖尿病及其并发症中起到关键的调节作用，但目前KLF9在DKD中的相关研究尚未见系统综述报道。该文重点从机体糖脂代谢紊乱、氧化应激、免疫炎症等病理生理过程为切入点，系统综述KLF9在DKD中的研究因子9糖尿病肾脏病(diabetickidneydisease,DKD)是糖尿病的重要并发症，是由于高血糖长期损伤肾脏组织结构导致大量蛋白尿以及肾小球滤过率进行性下降，可快速进展为终末期肾病，具有较高的病死率。全球糖尿病患者预计在2045年将达到7.83亿，因糖尿病并发终末期肾病的患者比例从2000年的22.1%上升至2015年的31.3%[1]。我国DKD的发病率亦呈上升趋势，已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎[2]。多年来，虽然对DKD的认密切相关[3]。由于DKD存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾病，往往Kruppel样转录因子(Krüpple-likefactor,KLF)家族是一类与真核细胞的其细胞凋亡、炎症、氧化应激等相关的多种途径[4-6],可能是影响DKD发生发展的关键因素，但尚未见KLF9在DKD中相关研究的系统综述。本文就KLF9的家族成员有KLF1~19,根据结构域的作用不同分成三类：第1组包12,它们通过与C端结合蛋白相互作用而充当转录抑制因子；第2组包含KLF1~2、4~7,是转录激活因子；第3组包含KLF9~11、13~14、16,共享一个保守的α-螺旋基序，是转录抑制因子。KLF15、17的蛋白质相互作用域尚未确定[7]。胞凋亡调控，对于肾小管损伤的修复和再生具有重要作用[9-10]。KLF5还通[11]。这可能是通过参与调节转化生长因子-β、核因子kB(nuclearfactt/β-catenin等信号通路的靶基因的转录激活[12-15],进而影响肾小球损9参与调节与糖尿病/肥胖诱导的肾脏疾病及其细胞凋亡、炎症、氧化应激等相关的多种途径[4-6],在糖尿病及并发症中起到关键的调节作用，可能是影响录调控区由84~116位氨基酸残基组成，而氨基端不同于相对保守的羧基端[16],有一段α螺旋抑制基序能与辅助抑制因子SIN转录调控蛋白家族成员(Sin)3A、制的决定因素，对含有多个GC盒启动子的基因具有转录激活作用，而能结合单靶分子有：过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1a(proliferator-acti毒样元件H、胆固醇7a-羟基酶、人延长因子1A-1、胰岛素样生长因子结合蛋抑制，这些基因与机体细胞生长、细胞周期和物质代谢等生命活动密切相关[1主要表达在肾小球和近端肾小管S1和S2段[8]。有研究表明，在脑中，KLF9KLF9可通过加重氧化应激等加重心肌细胞损伤，抑制过氧化物酶体增殖物激活因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor2,Nrf2)信号传导，加重糖尿病心肌功能障碍、肥厚型纤维化、炎症反应和氧化应激[18-19],还可通过激活Wnt/β-catenin信号传导，加重心肌细胞纤维化和细胞凋亡，从而加重心肌细胞损伤[20]。肺脏KLF9主要参与急性肺损伤的免疫炎症反应和氧化应激[21]。有研究人员在小鼠急性肺损伤动物模型中发现KLF症发挥重要作用[23-25]。1.KLF9与糖代谢紊乱：肾脏是重要的糖位素测量证实肾脏糖异生占空腹葡萄糖水平的40%。在血糖迅速下降，肝、肾糖异生保证了空腹血糖水平的稳定[26]。另外，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂降低有或无糖尿病患者肾损伤进展风险39%的临床研究制的里程碑式的重要进展[27]。研究显示，过表达KLF9启动了糖异生程序并确认KLF9结合在PGC-1a启动子上促进其表达。PGC-蛋白1对叉头状转录因子的抑制作用，促进糖异生基因葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基酶与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的转录，促GC-1a基因会降低KLF9对糖异生基重要介质[28]。研究人员还发现，KLF9影响糖酵解过程[29]。斑马鱼敲除K1、果糖-1,6-双磷酸酶2、人果糖二磷酸醛缩酶A、乳酸脱氢酶等。此外，Dctiveoxygenspecies,ROS)增加、炎症或细胞死亡[29]。Pei等[4]的研症小体激活信号通路。KLF9在各种器官组织中常作为促炎转录因子、氧化应激因子存在[30]。慢性炎症因子在DKD的发展中发挥了关键作用，如白细胞介素 (interleukin,IL)-6可诱球增厚和足细胞肥大有关，最终导致蛋白尿和肾功能下降。Zha等[31]对人肾近端小管上皮细胞系进行缺氧/复养处理后，使用酶联免疫吸附试的表达，激活丝裂原活化蛋白激酶和NF-kB,引发心肌梗死的过度炎症反应[32],激活的NF-kB信号通路与DKD的炎症和纤维化有关[33]。Nrf2是细胞对抗氧化应激反应的主要转录调节因子，细胞氧化状态的改变径[34]。当ROS升高到一定浓度时，积累的Nrf2与KLF9启动子结合，KLF9细胞而发挥负性作用，通过调节心肌细胞PPARγ-Nrf2氧化应激途径，加剧心肌损害[18]。在对人肾近端小管上皮细胞的研究中发现，KLF9通过参与circ肾脏的氧化应激[31]。在妊娠期糖尿病小鼠模型中，KLF9可以结合二甲基精氨酸二甲胺水解酶2(dimethylargininedimethylaminohydrolase2,DDAH2)尿病炎症、氧化应激和细胞凋亡相关的下游通路有待进一步研究[5]。和肾小管，但是KLF9在DKD肾小球损伤和肾小管损伤中106a介导足细胞凋亡[6,36]。也有研究提示，敲低circHIPK/miR-95-3p靶向KLF9能抑制肾小管上皮细胞凋亡[31],说明KLF9同时参与肾小球足细胞障，产生大量蛋白尿。Qi等[37]报道，增强丙酮酸激酶Ⅱ活性可以通过足细胞中“瓦博格效应(Warburg并减轻糖尿病患者向DKD的进展。Gans等[29]研究发现，FK-506结合蛋白5 (recombinantFK506bindingprotein5,FKBP5)基因能够调节糖皮营养因子(如表皮生长因子、成纤维细胞源性生长因子、血管内皮生长因子)会共同推动肾小管细胞进入细胞周期的G1/S期停滞，将它们锁定为肥大但最终功能失调的表型[38]。肾小管肥大会伴随肾小管上皮细胞进行性的衰老、凋亡、疗基因，Cui等[39]通过使用公共表达谱网络分析等技术，鉴定KLF9为DKD关系及中药成分，其中有丝裂原活化蛋白激酶10相关的艾叶、野菊花等重要相关提取物对肾脏有保护作用[40-41]。KLF9可能在上述中药的作用下，通过C-1a启动子结合，激活糖异生途径，促进葡萄糖的产生[28],严格控制血糖9上游靶点miR-93-5p[31],以及能影响足细胞凋亡的miR-31-5p、miR-106a均可能为KLF9治疗DKD的有效靶点[6,36]。[1]NaamanSC,BakrisGL.Diabeticnephroptherapyslowingprogression[J].DiabetesCare,2023,46(9):1574-1586.DOI:10.2337/dci23-0030.[3]YamazakiT,MimuraI,TanakaT,etal.Treatmentofdi26.DOI:10.4093/dmj.2020.0217.[4]PeiH,YaoY,YangY,etal.Krüppel-likefactorKLF[5]ChenW,WangH,LiuJ,etal.InterferenceofKLF9relievedthedBioengineered,2022,13(1):395-406.DOI:10.1080/21655979.20[6]FangR,CaoX,ZhuY,etal.Hsa_circ_0037128ingmiR-31-5p/KLF9[J].Autoimmunity,2022,55(4):254-263.DOI:10.[7]RaneMJ,ZhaoY,CaiL.Krüppel-likefactors(KLFs)insiologyanddisease[J].EBioMedicine,2019,40:743-750[8]MallipattuSK,EstradaCC,HeJC.ThecriticalroleofK/j.scuxbyxb.2017.02.006.I:10.13431/ki.immunol.j.2[12]MreichE,ChenXM,ZakyA,etal.Tor4introticresponsesinhumanproximaltubulecells[J].ClinExpPharmacolPhysiol,2015,42(6):680-686.DOI:10.1111/1440-1681.12405.[13]LiY,SuiX,HuX,etal.OverexpressionofKLF5inhibitspcin-inducedapoptosisofpodocytes[J].MolMedRep,2018,18(4):3843-3849.DOI:10.3892/mmr.2018.9366.[14]HolianJ,QiW,KellyDJ,etal.RoleofKruppeintransforminggrowthfactor-transitionofproximaltubulecells[J].AmJPhysiolRe[15]季永欣，王春子，李雪，等.KLF5通过激[J].YiChuan,2007,29(5):515-522.DOI:10.1360/yc-007-0515.[17]GuoN,McDermottKD,ShihYT,etal.Transcriptionalregulationofneuralstemcellexpansionintheadult2,11:e72195.DOI:10.7554/eLife.72195.uceddiabeticcardiomyopathybyinhibitingPPARγ/NRF2Cells,2022,11(21):3393.DOI:10.3390/cells11213393.[20]LiX,GuoL,WangJ,etalesofcircARAP1inmyocardialischemMedRes,2023,28(1):84.DOI:10.1186/s40001-023-01001-0.[21]ZhongQ,SunY,KhanA,etal.4,7-xidativedamagethroughNrf2-mediatedsignalingpathway[J].CellLongev,2022,2022:4189083.DOI:10.1155/2022/4189083.[22]QuR,LiuJ,FengL,etal.Down-regulationofKLF9ameliorLPS-causedacutelunginjuryandinflammatGSDMDexpression[J].Autoimmunity,2022,55(8):587-5[23]HuangC,LiJ,ZhangX,etal.Tpromotestheprogressionofrenalcellcarcinoma[J].FASEBJ,2020,34(8):10623-10639.DOI:10.1096[24]XuXH,SunJM,ChenXF,etal.MicroRNA-494-3pprogressionofbladdercancerbymediatingtheKLF9/RGS2axis[J].KaohsiungJMedSci,2022,38(11):1070-1079.DOI:10.1002/kjm2.12588.tressandinfla2022,14(7):1737.DOI:10.3390/cancers14071737.underestimatedroleofthekidneyinsystemicglucosemetabolNephrolDialTransplant,2022,37(8):1417-1425.DOI:oftheevolvingtreatmentlandscape[J].AdvTher,2022,39(1):148-164.DOI:10.1007/s12325-021-01994-2.[28]CuiA,FanH,ZhangY,etal.Dexamethasone-inducedkefactor9expressionpromoteshepaticglucon[29]GansIM,GrendlerJ,Babolism[J].FrontCellDevBiol,2021,9:727037.DOI:10.3389/f[30]王越，李启富.炎症与糖尿病肾病新进展[J].中华糖尿病杂志，2015,ry[J].ComputMathMethodsMed,2023,2023:1318817.DOI:10.1155/20/1318817.oryinjurytriggearmacol,2023,27(2):177-185.DOI:10.4196/kjpp.2077.ofTLR4,MyD88,andNF-kBindiabeticrenverfibros