癫痫药物治疗的新趋势

关于癫痫药物治疗的新趋势药物:依然是癫痫治疗的主要手段抗癫痫药物治疗：新药在临床使用逐渐增多精神心理学干预外科治疗：迷走神经刺激术生酮饮食NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第2页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫治疗:不容乐观的的现状全球5000万癫痫患者，40%没有得到有效治疗1中国800-900万癫痫患者，约2/3没有得到正确治疗2造成沉重的社会和经济负担少有针对癫痫病人的完整防治计划许多病人对自身疾病缺乏正确的认识1特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑1儿童、妇女、老年患者1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.20032，NatlMedJChina,April10,2002,Vol82,No.7第3页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫相关的国际组织或机构InternationalLeagueAgainstEpilepsy(ILAE)目前为止共有83个会员国主要作用鼓励癫痫的学术研究，提高癫痫的诊治致力于对癫痫专业人士的教育和培训提倡对癫痫患者的社会支持和关爱第4页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫相关的国际组织或机构InternationalBureauofEpilepsy(IBE)到目前为止一共有75个会员国主要作用提高癫痫病人生活质量提高公众对癫痫的认识和关注对癫痫患者提供社会支持鼓励和培养癫痫患者独立生活的能力对相关病人的社会研究提供支持1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.2003第5页,共88页，2024年2月25日，星期天1997年“全球抗癫痫运动”，旨在全球改善对癫痫的认识、治疗、服务与预防。

2005年“国际癫痫日”，每年2月第二个星期一。

2006年“国际癫痫关爱日”，每年6月28日。

1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.2003癫痫国际组织的相关活动第6页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫临床诊治过程

TheProcessofClinicalInference试验证据ExperimentalEvidence专家意见ExpertOpinion行动Action个人经验

PersonalExperience在某些临床领域缺乏试验数据时专家意见是一个很好的补充Expertopinionconsideredareasonablesupplementwhendataonatopicisincompleteorlacking

第7页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫治疗指南意见的优缺点优点

治疗选择的推荐建立在大量的随机临床试验（RCTs)结果的基础上，符合循证医学的原则，具有科学的严谨性，客观性不足滞后性；试验设计不能完全代表临床实际情况第8页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫治疗专家共识的优缺点综合癫痫领域顶尖专家的意见，达成对癫痫治疗的共识形式：研讨会，圆桌会议，问卷调查优点：及时，贴近临床实际缺点：有时会带有专家的一些偏见人数带有一定的局限性如何克服缺点：尽量选择不记名式的问卷调查样本尽量大（考虑地域性）问卷设计尽量客观，对结果进行客观统计学分析KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.TheExpertConsensusGuidelineSeries:TreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第9页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫治疗的新进展过去十余年较大的进展癫痫诊断新仪器设备的问世,如VEEG抗癫痫新药在临床越来越多的使用癫痫外科定位及术前评估的完善和手术治疗生酮饮食KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.TheExpertConsensusGuidelineSeries:TreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.

第10页,共88页，2024年2月25日，星期天内容第11页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫药物的发展历史

1937年1857年1857溴化物1912巴比妥类1967年1987年1938苯妥英钠1938，扑米酮1960，乙琥胺1963，卡马西平

……1967丙戊酸*广谱AED开创了新纪元第一种以作用机制为基础的AED不良反应较之前AED轻新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴喷丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加宾1999，奥卡西平2000，左乙拉西坦……*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）第12页,共88页，2024年2月25日，星期天常用抗癫痫药物分类卡马西平丙戊酸钠苯妥英钠苯巴比妥乙琥胺托吡酯奥卡西平左乙拉西坦拉莫三嗪唑尼沙胺传统”老”药VS“新”型药物普瑞巴林卡巴喷丁非氨酯氨已烯酸塞加宾等第13页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫药物治疗的指征12应尽可能依据癫痫综合征类型选择抗癫痫药物，如果诊断不明确根据癫痫发作类型做出决定。当癫痫诊断明确时应开始抗癫痫药治疗，除非一些特殊情况需与患者或监护人进行讨论并达成一致。中国抗癫痫协会.中国癫痫诊疗指南.2015中国抗癫痫协会2015版中国癫痫诊疗指南指出：第14页,共88页，2024年2月25日，星期天AEDs应在癫痫的诊断明确之后开始使用，如果发作性质难以确定，应该进行一段时期的观察，再做决定。2.根据国际抗癫痫联盟的最新定义，至少有一次无固定诱因的癫痫发作是癫痫诊断的基本条件，单次或者单簇的癫痫发作如难以证实和确定在脑部存在慢性的功能障碍时，诊断必须谨慎。所以一般认为在出现第二次无诱因发作之后才应该开始AEDs治疗。

癫痫药物治疗的传统指征第15页,共88页，2024年2月25日，星期天

2.但是针对以下一些特殊情况可以在首次发作后考虑开始AEDs治疗：并非真正的首次发作，在一次全面性强直-阵挛发作之前，患者有过被忽视的失神或肌阵挛等发作形式，此类患者再次发作的可能性很大，应该开始AEDs治疗。部分性发作、有明确的病因、影像学有局灶性异常、睡眠中发作、脑电图有肯定的癫痫样放电以及有神经系统异常体征等。这些因素预示再次发作的风险增加，可以在首次发作后征得患者及家属同意后开始AEDs治疗

癫痫药物治疗的传统指征第16页,共88页，2024年2月25日，星期天2.但是针对以下一些特殊情况可以在首次发作后考虑开始AEDs治疗：虽然为首次发作，但其典型的临床表现及脑电图特征符合癫痫综合征的诊断，如Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛等，可以在首次发作后开始AEDs治疗。患者本人及监护人认为再次发作难以接受，可向其交待治疗的风险及益处，与其协商后开始AEDs治疗

癫痫药物治疗的传统指征第17页,共88页，2024年2月25日，星期天3.有部分患者虽然有两次以上发作，但发作间隔期在1年以上甚至更长，此类患者是否需要药物治疗值得商榷。由于发作间歇期太长，对于疗效的判断和适宜剂量的选择都比较困难，而且可能导致患者依从性不好，所以在向患者及监护人说明情况后，可以暂时推迟药物治疗。4.有明确促发因素的发作，如停服某种药物、酒精戒断、代谢紊乱、睡眠剥夺或者有特定促发因素的反射性癫痫等，可能随潜在的代谢性疾病的纠正或去除诱因而使发作消失，并不需要立刻开始AEDs治疗。

癫痫药物治疗的传统指征第18页,共88页，2024年2月25日，星期天选用AEDs需综合考虑的因素个体化治疗根据发作类型和综合征分类选择药物是癫痫治疗的基本原则达到治疗剂量的时间禁忌症副作用服药次数及恰当剂型特殊人群药物相互作用药物来源及费用中国抗癫痫协会.中国癫痫诊疗指南.2015第19页,共88页，2024年2月25日，星期天起始单药治疗

特发性全面性癫痫的治疗步骤

症状性部分性癫痫的治疗步骤2011中国抗癫痫药物应用专家共识：首次治疗（步骤一）100％专家选择单药中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组..中华神经科杂志.2011;44(1):56-65第20页,共88页，2024年2月25日，星期天传统选药方法癫痫综合征类型首选*用药次选用药部分性发作或部分性继发全身性CBZ（PHT）

VPA、PB全身强直-阵挛性发作VPA*（PHT）CBZ、PB全身强直性发作CBZPHT、PB、VPA全身肌阵挛性发作VPA*

氯硝西泮典型失神、肌阵挛发作乙琥胺、VPA*

氯硝西泮非典型失神发作乙琥胺氯硝西泮或VPA*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）第21页,共88页，2024年2月25日，星期天内容第22页,共88页，2024年2月25日，星期天

对癫痫与发作类型的认识在发生变化

癫痫持续状态、脑外伤、卒中-类型-严重程度-部位原发性损伤(在受到损害之时)-脑膜损害-血管损害-神经元坏死(急性)-轴突损伤患者相关因素-基因背景-年龄-性别-酒精，药物滥用-其他疾病&治疗方式-急性治疗继发性损伤(受损伤之后的小时-天-周-月)-水肿-电解质紊乱-兴奋毒性-低氧，局部缺血-微血栓-炎症迂回重组-神经元坏死(延迟)-神经胶质细胞死亡-神经再生-胶质细胞再生-轴突损伤-可塑性(轴突、树突细胞)-血管新生潜伏期(癫痫发生)癫痫药物难治性癫痫复发发作控制良好病情无发展行为与认知的恶化情感障碍记忆缺陷感觉运动障碍PitkänenA,etal.Epilepsia.2007;48(suppl2):13-20.第23页,共88页，2024年2月25日，星期天全身性癫痫可表现为部分性发作的特征在20例全面性癫痫患者中：

EEG表现：7例（35%）为局灶性发作间期痫样放电；6例（30%）有短暂性颞叶慢波

临床体征：7例（35%）表现为局灶性癫痫发作LeutmezerF,etal.Epilepsyresearch.2002;50(2002):293-300.第24页,共88页，2024年2月25日，星期天青少年肌阵挛性癫痫EEG为局灶性发作266例脑电图存在异常的肌阵挛性癫痫患者中，92例患者表现为局灶性脑电图异常JayalakshmiSS,etal.ActaNeurolScand.2010;122:115-23.青少年肌阵挛性癫痫患者脑电图显示出非对称性的左侧（A）和右侧（B）额叶尖波活动第25页,共88页，2024年2月25日，星期天成年患者失神发作间期可出现局灶性EEG

55例被诊断为失神发作的患者中，34%的患者可观察到局灶性改变MaturZ,etal.Seizure2009;18:352-8.

3Hz的棘慢波放电额颞区中等振幅的持续慢波第26页,共88页，2024年2月25日，星期天传统AEDs与新型AEDs的认识更加深入1KwanP,etal.NEnglMed.2000;342(5):314-315.2.Payakachatetal.JournalofManagedCarePharmacy.2006;12(1):55-60.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%1年内癫痫无发作的比例传统AED(n=289)新型AED(n=134)单药治疗的癫痫患者1

P=NS67%69%传统抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠仍旧是新诊断癫痫患者的首选单药治疗药物2除非新药在疗效、成本效益和生活质量上能显示出其优越性，否则他们仍将作为二线用药2第27页,共88页，2024年2月25日，星期天KOMET研究:丙戊酸钠缓释剂无发作率高于LEVEAD(95%CI):-5.4(-12.7to1.9)EAD(95%CI):-5.7(-13.4to1.9)EAD(95%CI):-7.5(-16.4to1.3)EAD(95%CI):-7.2(-16.5to2.1)TrinkaE,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2013;84:1138-47.所有患者全面性发作患者LEV（n=226）VPA-ER（n=232）在所有患者和全面性发作患者中，6和12个月估计的无癫痫发作率：VPA-ER高于LEVEAD,估计的绝对差异6个月12个月6个月12个月患者比例(%)1009080706050403020100LEV(n=325)VPA-ER(n=323)第28页,共88页，2024年2月25日，星期天传统选药面临的挑战传统选药5大挑战治疗的理念在发生变化医生的实践在挑战这种观点对癫痫与发作类型的认识在发生变化

对抗癫痫药物有了新的认识实践在挑战传统的药物选择原则第29页,共88页，2024年2月25日，星期天内容第30页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫治疗的各国指南ILAE2001年USAAAN(AmericanAcademyofNeurology)AES(AmericanEpilepsySociety)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsI:Treatmentofnewonsetepilepsy(May2004)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsII:Treatmentofrefractoryepilepsy(May.2004)UKNICE(NationalInstituteforClinicalExcellence)Newerdrugsforepilepsyinadults;Mar.2004NewerdrugsforepilepsyinchildrenMar.2004EUROPEANEUCARE(EuropeanConcertedActionandResearchinEpilepsy)EuropeanWhitePaperonEpilepsy（Epilepsia,44(Suppl.6):1,2003)第31页,共88页，2024年2月25日，星期天各国指南的最新趋势AAN&AESGuideline(Neurology2004;62;1252-1260;Neurology2004;62;1261-1273)研究人员专门小组成员包括神经病学家、儿科神经病学家、癫痫病学家以及在AEDs药代动力学方面有经验的药物学医师如果成员曾经是某AED制药公司的顾问或从该制药公司获得研究资助或在制药公司有经济利益（股票，所有权等），不能对这种AED进行评价每种AED资料由3个专门小组成员回顾，并将每篇文献按证据分级标准进行分级，分级不一致时通过讨论或多数人意见作决定第32页,共88页，2024年2月25日，星期天资料来源MEDLINE、CurrentContents、Cochrane1990s以来，FDA已批准8种新型抗癫痫药（托吡酯TPM、加巴喷丁GBP、奥卡西平OXC、拉莫三嗪LTG、左乙拉西坦LEV、替加宾TGB、唑尼沙胺ZNS）在1987-2003年之间完成的临床试验，系统评价了它们临床应用的安全性、耐受性和疗效第33页,共88页，2024年2月25日，星期天AAN推荐的文献分级定义Ⅰ级在有代表性人群中进行的前瞻性随机对照试验、其结局测定采用盲法。有如下要求：a、主要结局明确；b、纳入/排除标准明确；c、对脱落和交叉的病例有恰当的解释，并降至最低，偏移最小；d、基线相关特征在试验组和对照组基本相同或它们之间的差别无统计学意义。Ⅱ级在有代表性人群中进行的随机配对队列研究，其结局测定采用盲法，满足上述a-d标准中的3个Ⅲ级在有代表性人群中进行的任何其它对照试验（包括历史对照或病人自身对照）结局评定与病人治疗分开。Ⅳ级非对照性研究，病例系列，病例报告或专家意见第34页,共88页，2024年2月25日，星期天AAN推荐的分级水平定义A级在特定人群的即定情况下，明确为有效、无效或有害。需要至少1篇有说服力的Ⅰ级文献，或2篇一致的有说服力的Ⅱ级文献。B级在特定人群的即定情况下，很可能为有效、无效或有害。需要至少1篇有说服力的Ⅱ级文献，或3篇一致的Ⅲ级文献C级在具体人群的即定情况下，可能为有效、无效或有害。需要至少2篇一致的有说服力的Ⅲ级文献D级资料不充分或有争议。目前的认识、试验、预测指标未被证实。第35页,共88页，2024年2月25日，星期天

符合标准文献共1462篇药物文献数拉莫三嗪433托吡酯244奥卡西平212加巴喷丁240唑尼沙胺146左乙拉西坦17替加宾177第36页,共88页，2024年2月25日，星期天AAN指南

新型AED用于新诊断癫痫的推荐药物单药治疗新诊断部分性和混合性癫痫患者单药治疗新诊断的失神患者加巴喷丁YesaNo拉莫三嗪Yesa

Yesa托吡酯YesaNo替加宾NoNo奥卡西平YesNo左乙拉西坦NoNo唑尼沙胺NoNoA此适应证没被美国FDA批准第37页,共88页，2024年2月25日，星期天AAN指南

新型AED用于难治性癫痫的推荐药物添加治疗成人部分性癫痫单药治疗部分性癫痫特发性全面性癫痫症状性全面性癫痫儿童部分性癫痫加巴喷丁YesNoNoNoYes拉莫三嗪YesYesNoYesYes托吡酯YesYesaYes(onlyGTC)YesYes替加宾YesNoNoNoNo奥卡西平YesYesNoNoYes左乙拉西坦YesNoNoNoNo唑尼沙胺YesNoNoNoNo第38页,共88页，2024年2月25日，星期天各国指南的最新趋势NICE(IssueDate:March2004)主要趋势：（一）下列情况开始新药治疗不能从传统抗癫痫治疗中获益由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗属于禁忌症范围与患者正在服用的药物有相互作用（避孕药等）明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗患者处于准备生育期第39页,共88页，2024年2月25日，星期天NICE(IssueDate:March2004)主要趋势（二）尽量单药治疗第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行）在下列情况下才可考虑联合治疗先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失权衡疗效与安全性，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用）各国指南的最新趋势第40页,共88页，2024年2月25日，星期天NICE(IssueDate:March2004)主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡Getthebalancebetweeneffectivenessinreducingseizurefrequencyandtolerabilityofsideeffects各国指南的最新趋势第41页,共88页，2024年2月25日，星期天NICE(IssueDate:March2004)主要趋势（四）个性化治疗儿童：认知功能，语言能力处于生育年龄的妇女：尽量选择新药治疗考虑与口服避孕药的相互作用（目前的证据显示拉莫三嗪不影响口服避孕药的代谢）致畸性尽量避免使用丙戊酸老年人：药物的相互作用对认知功能的损害各国指南的最新趋势第42页,共88页，2024年2月25日，星期天EUCARE-EuropeanWhitePaperonEpilepsy(ProducedbytheCommissiononEuropeanAffairs(CEA)ofILAE三大新趋势1癫痫患者的认知功能

一些患者的认知功能障碍比癫痫发作本身更严重，特别是对儿童和老年人来说。2生活质量

评估癫痫的影响应超越发作本身，应从整体生活质量考虑3个性化的治疗

药物的选择（应权衡疗效与安全性，达到最佳的平衡）药物的剂量应首选单药治疗（第一，二个药均应单药治疗）各国指南的最新趋势第43页,共88页，2024年2月25日，星期天癫痫治疗的专家共识TheExpertConsensusGuidelineSeries—TreatmentofEpilepsy，Epilepsy&Behavior2,A1-A50(2001)来自于美国20个州51个癫痫专家（包括小儿科，神经内科）考虑的因素：根据地域，在癫痫领域的地位和著作综合考虑等采取邮寄问卷的形式问卷包含21个问题，808项治疗选择特发性全面性癫痫症状性部分性癫痫症状性全面性癫痫合并用药特殊人群的治疗（妇女，老年人）癫痫持续状态第44页,共88页，2024年2月25日，星期天问卷样本

GTC Absence MyoclonicCBZ 123456789 123456789 123456789PHT 123456789 123456789 123456789PB 123456789 123456789 123456789 LTG 123456789 123456789 123456789VPA 123456789 123456789 123456789一个青年被诊断为特发性全面性癫痫，以前没有接受过药物治疗，假使该患者愿意接受任何治疗，并会依从任何治疗，请专家给出他自己的治疗意见.CBZ=carbamazepine,PHT=phenytoin,PB=phenobarbital,LTG=Lamictal®(lamotrigine),VPA=valproicacid

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第45页,共88页，2024年2月25日，星期天专家共识：问题评分设计

9=非常合适:处方选择Rxofchoice7-8=合适:一线1stlineRx4-6=不确定:二线2ndlineRxsometimesused2-3=一般不适合:三线3rdline1=特别不适合:从来不用neverused*Dataanalysisutilized95%confidenceintervals(CI)andratingcategoriesoffirst,second,orthirdline

第46页,共88页，2024年2月25日，星期天专家共识：数据分析

88%(45/51)专家作了反馈平均年龄=50.8岁;40男,5女RatingCategoriesTreatmentofChoice:>50%rankedthetreatmentas“9”TreatmentofChoiceFirstLineSecondLineThirdLineNoConsensus95%CIcalculatedforeachoption

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第47页,共88页，2024年2月25日，星期天单药第二次单药合并两个AEDs继续换用其他AED单药治疗专家对特发性全面性癫痫的诊治意见

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第48页,共88页，2024年2月25日，星期天专家对部分性癫痫的诊治意见单药第二次单药2AEDs继续换用其他AED单药治疗开始手术的评估

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第49页,共88页，2024年2月25日，星期天valproatelamotriginetopiramatezonisamidephenytoinlevetiracetamcarbamazepineoxcarbazepinephenobarbitalethosuximideketogenicdietmethsuximideVNStiagabinegabapentinclonazepamfelbamateTreatmentofChoiceFirstLineSecondLineThirdLineNoConsensus123456789三线二线一线

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.特发性全面性癫痫

全面性强直阵挛性发作第50页,共88页，2024年2月25日，星期天特发性全面发作一线用药肌阵挛丙戊酸钠拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).失神发作丙戊酸钠乙琥胺

拉莫三嗪

第51页,共88页，2024年2月25日，星期天

复杂部分发作

卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪

症状性部分性发作一线用药单纯部分发作

卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第52页,共88页，2024年2月25日，星期天症状性部分性发作一线用药

继发性全面发作

卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪丙戊酸

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第53页,共88页，2024年2月25日，星期天症状性全面发作的一线用药全面性强直阵挛发作

丙戊酸拉莫三嗪托吡酯

失神发作

丙戊酸拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第54页,共88页，2024年2月25日，星期天症状性全面发作的一线用药肌阵挛

丙戊酸拉莫三嗪非典型失神发作

丙戊酸拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第55页,共88页，2024年2月25日，星期天联合用药一线：丙戊酸卡马西平

Levetiracetam

拉莫三嗪奥卡西平苯妥英StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).一线：拉莫三嗪

卡马西平

Levetiracetam

托吡酯丙戊酸苯妥英

一线：卡马西平 拉莫三嗪 丙戊酸

Levetiracetam

托吡酯

第56页,共88页，2024年2月25日，星期天育龄妇女，没有生育并且不打算受孕

癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫三嗪症状性部分性发作卡马西平拉莫三嗪奥卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第57页,共88页，2024年2月25日，星期天妊娠或哺乳期妇女癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫三嗪症状性部分性发作拉莫三嗪卡马西平奥卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第58页,共88页，2024年2月25日，星期天不伴有严重内科疾患的老年病人癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫三嗪丙戊酸症状性部分性发作拉莫三嗪加巴喷丁卡马西平奥卡西平LemetiracetamStevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第59页,共88页，2024年2月25日，星期天伴有抑郁症的患者癫痫的类型

一线用药特发性全面强直阵挛发作丙戊酸拉莫三嗪症状性部分性发作卡马西平奥卡西平拉莫三嗪症状性全面强直阵挛发作丙戊酸拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第60页,共88页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物选择的新趋势第61页,共88页，2024年2月25日，星期天儿童失神发作推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级无VPA,ESMB级无无C级ESM,LTG,VPALTGD级——无Glauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013第62页,共88页，2024年2月25日，星期天儿童失神发作：ILAE推荐更新依据

丙戊酸钠、拉莫三嗪、乙琥胺2010年一项双盲优效性研究在446例儿童失神发作患者中比较了丙戊酸钠、乙琥胺和拉莫三嗪的疗效。治疗20周时无治疗失败率：丙戊酸钠66%拉莫三嗪39%乙琥胺58%治疗20周丙戊酸钠显著优于拉莫三嗪GlauserTA,,etal.NewEnglandJournalofMedicine.2010;362(9):790-799.第63页,共88页，2024年2月25日，星期天成人部分起源癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级CBZ,PHTCBZ,LEV,PHT,ZNSB级VPAVPAC级GBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBGBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBD级——CZP,PRMGlauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013第64页,共88页，2024年2月25日，星期天成人部分起源癫痫：ILAE推荐更新依据I级证据2007年一项含579例患者的非劣效性研究比较了左乙拉西坦和卡马西平控释片单药治疗的疗效，部分性起源癫痫亚组结果6周癫痫无发作率左乙拉西坦（73.3%）和卡马西平（72.5%）相当I级证据2012年一项含583例未经治疗的部分性起源癫痫患者的非劣效性研究比较了唑尼沙胺和卡马西平控制片单药治疗疗效，26周癫痫无发作率唑沙尼胺（79.4%）与卡马西平（83.7%）相当

卡马西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺Glauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013第65页,共88页，2024年2月25日，星期天最新基于循证证据的抗癫痫药物推荐

（常用药物）ILAE癫痫药物指南更新2013癫痫发作类型或癫痫综合征A级推荐B级推荐C级推荐D级推荐成人部分性发作卡马西平左乙拉西坦丙戊酸钠拉莫三嗪

奥卡西平

托吡酯其他儿童部分性发作奥卡西平无丙戊酸钠

卡马西平

托吡酯拉莫三嗪老年人部分性发作拉莫三嗪无卡马西平丙戊酸钠托吡酯成人全身强直阵挛性发作无无丙戊酸钠

拉莫三嗪

奥卡西平

托吡酯左乙拉西坦儿童全身强直阵挛性发作无无

丙戊酸钠

卡马西平

托吡酯奥卡西平儿童失神发作丙戊酸钠*无拉莫三嗪无良性癫痫伴中央颞区棘波无无卡马西平

丙戊酸钠奥卡西平左乙拉西坦青少年肌阵挛性癫痫(JME)无无无丙戊酸钠托吡酯Glauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）第66页,共88页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物选择的新趋势第67页,共88页，2024年2月25日，星期天NICE2012癫痫诊断分类癫痫的诊断分类应考虑以下内容：发作描述、发作类型、综合征及病因、合并症癫痫诊断不正确会导致错误的不恰当治疗和癫痫反复发作应当告知患者癫痫或癫痫综合征的类型以及相应的预后诊断分类的重要性NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第68页,共88页，2024年2月25日，星期天NICE2012

癫痫诊断分类全身强直-阵挛发作强直或阵挛发作失神发作肌阵挛发作部分性发作NICE2012采用的指导治疗的癫痫类型分类NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第69页,共88页，2024年2月25日，星期天NICE2012

癫痫诊断分类儿童失神性癫痫和其他失神综合征（Childhoodabsenceepilepsyorotherabsencesyndromes）青少年失神性癫痫和其他失神综合征（Juvenileabsenceepilepsyrotherabsencesyndromes）青少年肌阵挛癫痫（Juvenilemyoclonicepilepsy）单纯全面性强直阵挛癫痫（Epilepsywithgeneralisedtonic–clonicseizuresonly）特发性全面性癫痫（Idiopathicgeneralisedepilepsy）NICE2012采用的指导治疗的癫痫综合征分类NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第70页,共88页，2024年2月25日，星期天NICE2012

癫痫诊断分类伴中央颞叶棘波的良性癫痫（Benignepilepsywithcentrotemporalspikes）Panayiotopoulos综合征（Panayiotopoulossyndrome）迟发性儿童枕叶癫痫（Gastaut型）（Late-onsetchildhoodoccipitalepilepsy）(Gastauttype)Dravet综合征（Dravetsyndrome）Lennox–Gastaut综合征（Lennox–Gastautsyndrome）

NICE2012采用的指导治疗的癫痫综合征分类（续）NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第71页,共88页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物选择的新趋势第72页,共88页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物副作用分类

不明原因的突然死亡致死性心律紊乱癫痫持续状态急性胰腺炎高敏综合征抗利尿激素不适当分泌综合征致死性肝功能损伤包括DIC在内的血液系统障碍副作用致死性副作用严重影响生活质量的副作用精神行为异常加重癫痫发作抗癫痫药物引起的脑病:认识和行为异常致畸：PHT、VPA、CBZ等可以接受的副作用消化系统：恶心、呕吐嗜睡、手足麻木、头晕、头痛等脱发，体重改变等血液系统

第73页,共88页，2024年2月25日，星期天

托吡酯0246810丙戊酸钠卡马西平巴比沙隆扑米酮苯巴比妥乙虎胺苏太明奥卡西平苯妥英钠拉莫三嗪加巴喷丁已知的可能加重癫痫发作的药物ChristianE,etal.Epilepsia.1998;39(Suppl.3):S15-S18,癫痫患者发作增加的百分比维加巴因第74页,共88页，2024年2月25日，星期天NICE2012指南1.9.4.3考虑使用卡马西平和奥卡西平时注意可能会加重肌阵挛发作和失神发作NICE2012:选药时需注意部分药物加重发作1.9.4.1丙戊酸钠应作为儿童和成人全身强直阵挛发作的一线用药1.9.4.2当丙戊酸钠不适合使用时再考虑拉莫三嗪，需注意拉莫三嗪可能会加重肌阵挛发作NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.*注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新）第75页,共88页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物引起的脑病:认识和行为异常功能性:①来自家长过度保护;②发作对生活质量的影响:63%未完成九年义务制教育;③药物引起的:妥泰,PHT脑病等器质性:①精神发育不全:慢波睡眠中连续棘慢波癫痫②髓鞘发育异常③大脑结构的改变：如颞叶、海马体积变化

76第76页,共88页，2024年2月25日，星期天

2011年欧洲妊娠登记研究：4540例单药资料

不同剂量的抗癫痫药物致畸率不同TomsonT,etal.LancetNeurol.2011;10:609-17.样本量出生后一年内致畸率

无发作数(%)卡马西平<4001485(3.4%,1.11-7.71)95(64%)≥400to<1000104756(5.3%,4.07-6.89)699(67%)≥100020718(8.7%,5.24-13.39)129(62%)拉莫三嗪<30083617(2.0%,1.19-3.24)562(67%)≥30044420(4.5%,2.77-6.87)303(68%)苯巴比妥<1501669(5.4%,2.51-10.04)117(71%)≥150517(13.7%,5.70-26.26)35(69%)丙戊酸<70043124(5.6%,3.60-8.17)306(71%)≥700to<150048050(10.4%,7.83-13.50)316(66%)≥15009924(24.2%,16.19-33.89)63(63%)第77页,共88页，2024年2月25日，星期天抗癫痫药物副作用分类

不明原因的突然死亡致死性心律紊乱癫痫持续状态急性胰腺炎高敏综合征抗利尿激素不适当分泌综合征致死性肝功能损伤包括DIC在内的血液系统障碍副作用致死性副作用严重影响生活质量的副作用精神行为异常加重癫痫发作抗癫痫药物引起的脑病:认识和行为异常致畸：PHT、VPA、CBZ等可以接受的副作用消化系统：恶心、呕吐嗜睡、手足麻木、头晕、头痛等脱发，体重改变等血液系统

第78页,共88页，2024年2月25日，星期天

大多数患者对AEDS耐受性良好图2卡马西平9、苯妥英、丙戊酸盐和拉莫三嗪单药治疗癫痫的副反应（n=505）副反应卡马西平（n=168）苯妥英（n=59）丙戊酸