重视儿童侵袭性肺部真菌感染

【摘要】近年来儿童侵袭性肺部真菌感染(invasivepulmonaryfungalinfections,IPFIs)在易感人群中发病率逐年上升，病情危重且病死是指真菌侵入气管、支气管和(或)肺组织引起的感染，不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部病变[1]。IPFIs在易感人群中发病率逐年上升，且具有高病死1流行病学统[2]。90%的致命真菌病可以归为4个属：曲霉菌属、念珠菌属、隐球菌属、肺孢子菌属[3]。曲霉菌、隐球菌、肺孢子虫和地方性真菌是主要的肺部真菌病原体，可引起危及生命的肺部侵袭性感染[4]。所不同[5]。曲霉菌属是儿童侵袭性霉菌病(invasivemycosisdiseases,IMDs)最常见的病原，占IMDs的40%,其次是毛霉属和镰刀菌属[6];且在儿科病例中，约79.9%的侵袭性曲霉菌病(invasiveaspergillosis,IA)病例为侵袭性肺曲霉菌病(invasivepu最为常见[7]。目前研究发现IA儿童患者的平均年龄为9.9岁[8]。另一项以白血病患儿为对象的研究表明IA在免疫抑制患儿中的发生率约0.4%,总体院内病死率为18%[9]。流行病学资料显示侵袭性隐球菌病在免疫抑制儿童中仅有2%的发生率[10],平均发病年龄为8.59岁，约18.94%的儿童呼吸系统受累[11],其中新型隐球菌感染最为常见[12]。肺孢子虫最常引起肺孢子虫肺炎(pneumocystiscariniipneumonia,PCP),儿童患者中位发病年龄为2.2～5.0岁[13]。2020年研究报告显示儿科PCP患者的病死率约为20%[14]。侵袭性念珠菌病(invasivecandidiasis,IC)在儿童以血流感染多见[15-16],累及肺部非常少见，一项16年回顾性分析显示IC出现肺部播散占24%[17];而儿童念珠菌肺炎的发生率仅为0.23%～0.40%[18],病原主要为白念珠菌和光滑念珠菌[19]。地方性真菌病指各个菌种具有独特的地理分布[20]。组织胞浆菌病在美国东部和整个拉丁美洲最为普遍，文献报道55.8%患儿累及肺部[21]。芽孢菌病是北美的地方病，在儿童确诊病例中，累及肺部占80%～90%[22-23]。马尔尼播散性感染，累及呼吸系统占到90%以上，目前报道总体病死率为36%～50%[22易感人群应较弱的情况下。在儿童中，IPFIs常常与出生免疫错误(inbornerrorsommunity,IEIs)相关，如IPA是慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdise7]。除此以外IPA还可发生在STAT3相关高IgE综合征(hyper-IgEsyndrome,等[27]。与毛霉菌病病例相关的IEIs包括CGD(尤其是在使用类固醇的情况陷(severecombinedimmunodeficien患儿[28]。地方性真菌和隐球菌在有些IEIs易感性增加，如孟德尔分枝杆菌况下，儿童发生IPFIs,首先需要怀疑是否存在IEIs,功能的评估及基因检测以早期发现IEIs。myeloidleukemia,AML)患儿侵袭性真菌感染发生率为3%～5%[6,29-30]。Kobayashi等[31]报道造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)患儿侵袭性真菌感染的累积发病率为6.9%,其中高达71.4%的侵袭性真菌感染表现为IPFIs,病死率为48.2%。除此以外，长期使用糖皮质激素治疗的患儿也是IPFIs的高危人群，有文献推荐2个月内使用>0.3mg/(kg·d)超过3周的泼尼松(或等效其他种类糖皮质激素)为IPFIs高危因素[32]。因了IPFIs新的高风险群体[6,33]。有病例报道TNF-a抑制剂(英夫利昔单抗)治疗的患者中出现了PCP,也有研究证实使用英夫利昔单抗发生组织胞浆菌病的风险增高[33]。目前关于生物制剂引起儿童IPFIs的报道重症监护室(intensivecareunit,ICU)的患儿是一个异质性的儿科群体，入患儿，使得患儿发生IPFIs的风险明显增加[34]。研究发现7型腺病毒所致的重症肺炎患儿易感IPA[35]。2019新报道近年也逐渐增多，以IPA为主[36-37]。的关键[32]。研究表明早期获得病原证据及时给予抗真菌治疗，可明显降低病死率[38]。如短期无法获得真菌直接证据，可以通过影像学、血清学、分子学学可表现为晕轮征和空气新月征[39],而PCP表现为间质改变[14],但IPFIs患儿的影像学改变常常不典型。血清学方法，对真菌抗原、代谢产物或宿主veolarlavagefluid,BALF)中检测到，如非特异性的1,3-β-D-葡聚糖，念珠菌细胞壁成分Mannan抗体，曲霉菌细胞壁成分半乳糖(GM)的测定[40]。而基于PCR技术开发的分子学方法用于鉴别真菌，如探针qPCR[40]。二代测序是一种通过高通量技术大规模并行测序的方法，包括全基因组测序(whole-genomesequencing,WGS)、靶向二代测序(targetednext-encing,tNGS)、宏基因组二代测序(metagenomicn有快速敏感的优势，因此可用于IPFIs病原的鉴定[42]。然而如何排除污染以其中通过支气管镜检查取得BALF进行检测在IPFIs的诊断和治疗中发挥了重要的作用[43]。真菌培养作为金标准，可同时获得药敏结果，但缺点是培养时间长，敏感性低，且易受污染，容易对患儿的诊断和治疗造成延误[40]。对无菌部位组织进行病理学检查发现真菌对于真菌培养假阴性或不易培养的真菌非常菌[40],因此需借助真菌鉴定技术，如念珠菌属菌种可采用显色培养基进行鉴定[44];酵母样真菌可采用生化表型识别系统鉴定[45];还有荧光原位杂交可用于快速鉴定真菌种类[46]。目前确诊IPFIs的手段越来越多，如怀疑有I择预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗以及靶向治疗方案[5]。预防性治疗主要推荐用于早产儿[47]、血液肿瘤患儿[48]、骨髓抑制诱导治疗后的粒细胞减少症或移植物抗宿主病患儿[49]以及易感真菌的IEIs患儿[27]。而经验性抗真菌治疗主要针对血液肿瘤高危患儿以及重症高危人群出现不明原因发热0];出现持续不明原因发热，接受广谱抗菌药物治疗3～7d无效者；出现脓毒性休克和(或)多器官功能障碍等危及生命情况者；有1个以上的消化道以外部位念珠菌定植的证据(如尿液，上、下呼吸道，皮肤皱褶，引流液和手术部位)或存在曲霉菌或毛霉菌感染高危因素者[51]。抢先治疗是指在免疫抑制患儿中监测到真菌细胞成分、基因和(或)肺部CT出现可疑真菌感染表现即开始抗真菌治疗，往往早于临床症状的出现[52]。在以上治疗的基础上，如获得证实的目前用于治疗IPFIs儿科患者的全身性抗真菌药主要为3类药物：多烯类，性，目前以脂质制剂最常用于儿科患者[53]。唑类中的伏立康唑已成为儿童IPA的首选治疗药物，近年来研究证实泊沙康唑和艾沙康唑的治疗相关不良事件更少[54-55]。棘白菌素类目前主要作为侵袭性念珠菌感染和念珠菌血症的一治疗药物[56]。目前正在临床试验中新型抗真菌药物，它们在儿童IPFIs的治疗中的作用仍有待确定[57]。5结语感染临床实践专家共识(2022版)[J].中华儿科杂志，2022,60(4):274eblInt,2019,116(16):271-278.[6]PanaZD,RoilidesE,Warris[8]GrollAH,KurzM,SchneiderW,etmentandlong-termsurvival[J].MycndcostsofinvasiveaspergillosisinimmunocompromisedchildrenintolombianchildrenandliternJMedMicrobiol,2023,43(5-6):18-29.neoformans/Cryptococcusgattii2020,69(1):72-81.020,38(3):111-118.diasis[J].InfectDisClinNorthAm,2021,35(2):3[16]BaalaajiM.Invasn[J].IndianJCritCareMed,2022,26(6ildren:a16-yearlongitudina[18]MeenaDS,KumarD.Candidapneumasilentkiller?[J].MedPrincPdidaalbicansbloodst6(4):316-326.PediatrInfectDisJ,2019,38(6):52-59.reviewof83cases[J].JFungol,2011,49(6):627-632.alaromycesmarneffeiinfectioninrnChina[J].Mycopathologia,2019,184(6):735-745.of21cases[J].BMCInfectDis,2021,21(1):287.omatousdisease[J].J[27]0lbrichP,VinhDC.Inbornofimmunityleadingtofungalinfections[J].Cl2022,28(11):1435-1440.utepromyelocyticleukemia:fromtheCanadianinfectionsinacutemyeloidleukemiareseaiasandinvasivemycosesinchildrenwiCancer,2010,55(6):1103-1107.oftheconsensusdefinitionsofinvasive2020,71(6):1367-1376.[33]BlanchardE,TruchetetME,017,47(6):375-381.amongcriticallyillchildren:epidemiology,risketrospectivestudy[J].PediatrNeonatol,2022,63(4):388-393.asereportwith[37]ReddyRM,TaksandeA,LakraMSCureus,2023,15(1):33973.[38]BenedictK,JacksonBR,ChillerT,etal.Esthealthcarecostsoffungaldiseasesin[39]AlexanderngWorkingGroupfortheRevisionandupdateofthe3(3):103915.microbiology:arewethereyet?[J].ClinLabMed,[42]DengW,XuH,WuY,etal.Diagnosticvalueofbronclavagefluidmetagenomicnext-gmonia[J].FrontCel[43]RossoffJ,LockeMnchoalveolarlavageandrespiratorytractbiopsiesinthediagnosisandmanagementofsuspectedinvacancerorwhohaveundergonestemcelltradCancer,2019,66(5):e27598.[44]ScharmannU,Kircommerciallyavailablechromognsandothermedical3(8):823-831.ncommercialsystemsfortheidentificationofyeastisolatesinmicrobiologylaboratories:amulticenterstudy[J].Mikrobiy49(2):210-220.anceandpossibleimplicationsonantif018,61(3):179-185.ngalinfectionsprophyemanagementoffeve