药物化学循环系统药物

关于药物化学循环系统药物第一节钙拮抗剂

（Calciumantagonists）一、钙离子拮抗剂作用机理钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calciumchannelblockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。第2页,共60页，2024年2月25日，星期天二、钙通道阻断药的分类依据其化学结构将其分为两大类：一是选择性钙阻滞剂，包括：

1，4-二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）；二是非选择性钙阻滞剂：氟桂利秦类和普尼拉明类。第3页,共60页，2024年2月25日，星期天（一）1，4-二氢吡啶类

①二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现第4页,共60页，2024年2月25日，星期天二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构

药物R1R2R3X氨氯地平非洛地平尼卡地平硝苯地平尼莫地平尼索地平尼群地平第5页,共60页，2024年2月25日，星期天②二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系a、C4位常为苯环。b、苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位取代，则活性最大，重要性在于“锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。c、1，4-二氢吡啶环是必要的。d、C3、C5位上的羧酸酯优于其它基团。e、当C3、C5位上的羧酸酯不一致时，C4位的C原子将成为手性碳，因此将具有立体选择性。

f、所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的C2、C6位上的取代基都为甲基，但氨氯地平例外。第6页,共60页，2024年2月25日，星期天③代表药物1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯硝苯地平（Nifedipine）适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等

第7页,共60页，2024年2月25日，星期天硝苯地平的两种降解氧化产物

第8页,共60页，2024年2月25日，星期天硝苯地平的合成

第9页,共60页，2024年2月25日，星期天（二）苯并硫氮卓类

(benzothiazepinederivatives)

地尔硫卓（Diltiazem）活性大小顺序依次为：顺式d-＞顺式dl-＞顺式l-＞反式dl-体临床常用于治疗各种缺血性心脏病第10页,共60页，2024年2月25日，星期天地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基

水解脱N-甲基脱O-甲基第11页,共60页，2024年2月25日，星期天构效关系：（1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强；（2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；（3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺有效。第12页,共60页，2024年2月25日，星期天（三）芳烷胺类（Aralkylaminederivatives）

5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈，又称异博定

维拉帕米(Verapamil)第13页,共60页，2024年2月25日，星期天结构特点：苯烷胺类的结构第14页,共60页，2024年2月25日，星期天代谢产物：第15页,共60页，2024年2月25日，星期天维拉帕米的合成

第16页,共60页，2024年2月25日，星期天第二节钠、钾通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂分类：I类：钠通道阻滞剂；Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂（简称β受体阻滞剂）；Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）；Ⅳ类：钙拮抗剂。

第17页,共60页，2024年2月25日，星期天I类进一步分为IA、IB、IC三类：

ⅠA类：适度（30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。例如：奎尼丁、普鲁卡因胺等。ⅠB类：轻度阻滞钠通道。例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。ⅠC类：重度(50%以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。第18页,共60页，2024年2月25日，星期天奎尼丁（Quinidine）奎宁环

第19页,共60页，2024年2月25日，星期天奎尼丁主要的代谢产物

2-羟基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物第20页,共60页，2024年2月25日，星期天二、钾通道阻断剂盐酸胺碘酮（AmiodaroneHydrochloride）

第21页,共60页，2024年2月25日，星期天稳定性固态的Amiodarone盐酸盐稳定避光密闭贮藏，三年也不分解水溶液则可发生不同程度的降解

有机溶液的稳定性比水溶液好

如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等

第22页,共60页，2024年2月25日，星期天吸收与代谢口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达95%；起效极慢，一般在一周左右才出现作用；

体内半衰期长达9.33-44天；体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。

第23页,共60页，2024年2月25日，星期天主要代谢物去乙基胺碘酮第24页,共60页，2024年2月25日，星期天胺碘酮的合成

第25页,共60页，2024年2月25日，星期天一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统第三节血管紧张素转化酶抑制剂

及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂第26页,共60页，2024年2月25日，星期天第27页,共60页，2024年2月25日，星期天二、血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸

卡托普利(Captopril)第28页,共60页，2024年2月25日，星期天氧化产物第29页,共60页，2024年2月25日，星期天ACE抑制剂的构效关系1.N-环上必须含有与ACE底物C-端羧酸酯相似的羧基，将羧基酯化可得其可口服的前药。2.巯基有利于与锌离子结合，可使皮肤和味觉障碍，由于可形成二硫化物而减少其作用时间，巯基酯化活性更高。3.在N-环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学参数。4.ACE抑制剂L-构型的活性更高。第30页,共60页，2024年2月25日，星期天ACE抑制剂的构效关系第31页,共60页，2024年2月25日，星期天依那普利马来酸盐

EnalaprilMaleate第32页,共60页，2024年2月25日，星期天依那普利的生物活化第33页,共60页，2024年2月25日，星期天依那普利马来酸盐水溶液水解产物

第34页,共60页，2024年2月25日，星期天（二）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂第35页,共60页，2024年2月25日，星期天洛沙坦Losartan第36页,共60页，2024年2月25日，星期天Losartan氧化产物第37页,共60页，2024年2月25日，星期天

又称正性肌力药，加强心肌收缩力，用于治疗充血性心力衰竭。

心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭(CongestiveHeartsFailure,CHF)，CHF是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。第四节强心药

（CardicAgents）第38页,共60页，2024年2月25日，星期天从毛花洋地黄的叶中提取来源第39页,共60页，2024年2月25日，星期天地高辛(Digoxin)

又名地高辛，异羟基洋地黄毒甙第40页,共60页，2024年2月25日，星期天第41页,共60页，2024年2月25日，星期天强心苷类药物的构效关系：1．强心苷类化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。强心苷的糖基多连接在甾核的3-位羟基上，可影响配糖基的药代动力学性质。2．强心苷类属于ATP酶抑制剂，因此配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大。3.C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征。4.C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则活性增强，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。

第42页,共60页，2024年2月25日，星期天

血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性脂蛋白等组成。

乳糜微粒(Chylomicron，CM)

极低密度脂蛋白(Verylowdensitylipoproteins，VLDL)

低密度脂蛋白(Lowdensitylipoproteins，LDL)

高密度脂蛋白(Highdensitylipoproteins，HDL)。

第五节调血脂药物（LipidRegulators）第43页,共60页，2024年2月25日，星期天第44页,共60页，2024年2月25日，星期天高血压与动脉粥样硬化第45页,共60页，2024年2月25日，星期天高脂血症

血浆胆固醇高于230mg／100ml甘油三酯高于140mg/100ml第46页,共60页，2024年2月25日，星期天调血脂药物分为：

①主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，包括有胆汁酸结合树脂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及植物固醇类。

②主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括苯氧乙酸酯类和烟酸类。第47页,共60页，2024年2月25日，星期天一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA)还原酶第48页,共60页，2024年2月25日，星期天HMG-CoA还原酶抑制剂的研究

第49页,共60页，2024年2月25日，星期天洛伐他汀Lovastatin六氢萘环

六元内酯环2-甲基丁酸酯

第50页,共60页，2024年2月25日，星期天性质：

洛伐他汀结晶固体在贮存过程中，六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物。水溶液在酸、碱条件下，其内酯环能迅速水解。第51页,共60页，2024年2月25日，星期天洛伐他汀的体内代谢图

重排第52页,共60页，2024年2月25日，星期天Lovastatin的构效关系第53页,共60页，2024年2月25日，星期天2006年国内市场全球畅销药

1、立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）2、舒降之（辛伐他汀，Zocor）3、洛赛克（奥美拉唑，Losec）4、Procrit/Eprex（阿尔法依泊汀）5、络活喜（氨氯地平，Norvasc）

第54页,共60页，2024年2月25日，星期天二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物苯氧乙酸类：

Idea：胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起