医药生物-华创医疗器械随笔系列6：诊断-打通NASH临床解决方案的关键一环

证券研究报告证券研究报告|医药生物|2024年3月29日诊断——打通NASH临床解决方案的关键一环本报告由华创证券有限责任公司编制卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。•大病种无药可治局面终被打破。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病谱中的非酒精性脂肪性肝炎（NAS并且患病率仍在提高。直到2024年3月14日，FDA才批准了第一个NASH药物Resmetirom，此外还有多家药企临床试验取得优•诊断是打通NASH临床解决方案的关键一环。虽然已经出现了多种无创检测技术（Non-invasivetests，NIT但是目前临床的金标准依然是肝活检，这也是NASH药物管线推进艰难的重要原因。随着技术的发展，NIT能够在入组、临床替代终点、随访三个阶段加速NASH药物的临床试验进展。并且上市NASH药物的商业化流程在初级诊断、进阶诊断、治疗效果监测阶段也都面•多方合力推动NIT发展，组合式分级诊断方案最具潜力。药企、诊断公司、社会组织正在合力推动NIT的发展。当前全球NASH出现了FibroScan、ELF等知名的商业化NIT产品。此外还有LITM部门的认证流程。我们认为纤维化指标是NASH诊断的关键，组合式分证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号2第一部分 02诊断是打通NASH临床解决方案的关键一环 03多方合力推动NIT发展，组合式分级•NAFLD疾病谱中的NASH可进展为肝硬化、肝细胞癌，NAFL和NASH是可逆的。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一系列慢性肝病状态的疾病谱总称，涵盖了非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。NAFLD疾病进展的主动驱动因素是肝细胞脂肪堆积和炎症，其发病开始于代谢异常导致肝脏中的脂肪过度蓄积，当肝脏中有超过5%的肝细胞出现脂肪变性时，就可以被认为进入到NAFLD的第一个阶段NAFL。当肝脏进一步出现肝细胞气球化、逐渐进展为肝硬化乃至肝细胞癌。NAFL和NASH阶段是可逆的，但当NASH患者的纤维化程度加重导致进展为肝硬化时，组织脂肪堆积脂肪变性+炎症纤维化证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号4 NASH患者基数巨大，患病率仍在提高•患病率仍在提高。根据Teng等人的预测，随着全球肥胖和糖尿病患病人数的增长，未来各国的NAFLD患病率将继续上升，其中 42.6%29.3%29.8%29.3%24.3%4.8%4.5%4.0%证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号5局研发管线，但多年来没有NASH药物获得FDA批准，直到2022年，NASH药物研发才出现转机。2022年1月，Madrigal发布了THR-β激动剂Resmetirom首个III期试验MAESTRO-NAFLD-1的积极数据。12月，Madrigal宣布Resmetirom的第二个临床III期研究MAESTRO-NASH达到双重主要终点及关键次要终点，该试验的双重主要终点是根据肝活检判断NASH缓解即NAS（NAFLD活动评分）降低≥2分且纤维化没有恶化，或纤维化程度减少1分且NAS评分没有恶化，达到任一终点都被认为是达到证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号6•Madrigal公司的NASH药物Resmetirom获得FDA批准，NASH大病种无药可治局面终被打破。2024年3月14日，FDA批准首个获得FDA批准的NASH治疗药物，NASH大病种无药可治局面从此被改写。后续如果MAESTRO-NA证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号7Akero公司的efruxifermin在临床2b期达到主要终点Akero公司的efruxifermin在临床2b期达到主要终点接受VK2809治疗的NASH患者从基线到第12周的肝脏脂肪含量在统计学上显著降低，在患有2型糖尿病或处于F2-的NASH患者中，VK2809的治疗也能够带来肝脏试验中达到其主要终点，治疗24周后纤维化改善≥1期且NASH无恶化的患者比例分别为39%（28mgEFX）和41%（50mgVikingViking公司的VK2809显著降低肝脏脂肪含量证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号8第二部分 03多方合力推动NIT发展，组合式分级诊断无创检测技术众多，金标准依然是肝活检致手术并发症，并且取样部位和病理分析人员的不同都会导致同一患者的结果出现差异。因此需求推动着多种无创检测技术NASHNASH无创检测技术梳理脂肪堆积影像检测超声属于半定量评估：轻度/中度/重度；在脂肪变性较轻的情况下敏感性低；脂肪变性可具有与晚期纤维化相似的超声特征FibroScan（CAP，受控衰减参数）利用超声波在脂肪变性的肝脏中传播出现显著衰减的特征，通过CAP评估肝脏脂肪变性程度，对脂肪肝诊断的敏感性优于传统B超；缺点是不能定量MRI-PDFF磁共振质子密度脂肪分数，应用磁共振技术测量脂肪的成像方法，可对整个肝脏中的脂肪进行定量评估；敏感度最高，能够准确评估动态变化；成本高，难以普及维化阶段≥F2）影像与血液检测结合FAST评分FibroScan检查结果与血液标记物的结合，0.35分以下的灵敏度为90%，0.67分以上的特异性为90%MASTMRI-PDFF、MRE（磁共振弹性成像）和血清天冬氨酸转氨酶的综合评分MEFIBFIB-4和MRE的结合，按序检测发现F2以上NASH患者的阳性预测值达到90%以上影像检测MRI-cT1还需要进一步炎症晚期纤维化血液检测FIB-4临床评估肝纤维化进展的指数，无额外费用，对于年龄<35岁患者不准确NFSNAFLD纤维化评分，无额外费用，对于年龄<35岁或肥胖/2型糖尿病患者不准确ELF增强肝纤维化试验，需送到指定实验室检测，有额外成本FIBROSpectII需送到指定实验室检测，有额外成本影像检测VCTE利用振动控制的瞬时弹性成像技术，即时检测ARFI声辐射力脉冲弹性成像，分割阈值未得到充分验证SWE横波弹性成像，分割阈值未得到充分验证MRE与晚期纤维化相关肝硬化血液检测FIB-4诊断为肝硬化的特异性为90%，排除肝硬化的灵敏度为90%ELF评分≥11.3时与肝硬化患者的肝失代偿风险增加有关影像检测VCTE测量得到的肝硬度值≥20kPa时与肝硬化相关，排除肝硬化的阈值是≤8kPaMRE测量得到的肝硬度值≥5kPa时确诊肝硬化的特异性为95%，也与肝失代偿风险增加有关证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号NASH药物管线推进艰难，诊断是重要制约因素肝脏是药物代谢的主要器官，NASH药物会直接作用于肝脏，因此对于安全性方面要求更高。3）诊断技术。目前NASH检测金标准是肝活检，缺乏经过验证的NIT，FDA严格规定NASH药物药物III期临床试验的替代终点必须采用肝活检，该方式昂贵且具Arisaph:ARI-3037MO(AZN:AZD-4017(Ⅱ期失败)证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号引入NIT后入组策略的改变引入NIT后入组策略的改变•NIT能够在入组、临床替代终点、随访三个阶段加速NASH药物的临床试验进展。对肝活检的高度依赖已经成为NASH药物开发更高；在引入NIT之后，可以通过NIT对患者进行初步筛选，缩小需要肝活检的患者数量，降低成本，提高肝活检常用作NASH药物临床试验的替代终点，但随着NIT技术认可度提高，目前MRI-PDFF（磁共振质子密度脂肪分数）已经被用于临床2a期的替代终点。未来若NIT能够被认可与肝活检等效，则NIT有望被用于更后期临床试验（临床2b+期）的替代终NASHNASH药物临床试验中NIT能够起到的作用证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号后线治疗进阶诊断后线治疗进阶诊断诊断前•上市NASH药物的商业化流程在初级诊断、进阶诊断、治疗效果监测阶段都面临阻碍，NIT技术的进步有望打通商业化流程。除了临床试验阶段，诊断对NASH临床解决方案的约束还体现在药物获批后的商业化进阶诊断、治疗效果监测阶段都存在阻碍。在初中没有认识到早期诊断/治疗的价值。在进阶诊断中，首先来自初级诊断的转诊率低，其次进阶诊断的医疗资源有限，医保覆盖患者使用上市患者使用上市NASH药物过程中的障碍）；初级诊断到早期诊断/治疗的价值初始治疗证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号第三部分 02诊断是打通NASH临床解决方案的关键一环 03多方合力推动NIT发展，组合式分级诊断方案最具潜力501•NASH临床管线丰富，药企通过合作、资产交易的方式发展NIT。全球药企在NASH领域布局形成了丰富的药物管线，根据诊断领域的技术储备。例如诺和诺德与Echosens（产品为FibroScan）、Hepion与诊断公司HepQuant、Sagimet与诊断公司OWL、GSK与PathAI都形成了药物-诊断合作关并且随着更多NASH药物的上市，这种合作关系还将持续，合作目的将从加快临全球全球NASH药物各阶段管线统计（截至2023年12月）51期2期管线数量证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号50全球全球NASH领域资产交易统计11312204311其他交易药企与诊断公司间的交易•对NIT的迫切需求吸引了众多诊断公司进入NASH领域。目前知名度较高的商业化NASH诊断产品包括Echosense（福瑞股份子•LITMUS与NIMBLE项目推动NIT在监管部门的认证流程。目前NIT面临的主要问题是缺乏足够证据证明其诊断效果等同于肝活检，有两个多方联合的项目旨在推动解决NIT所面临的认证资格问题，分别是欧洲的LITMUS项目（肝脏研究：检测脂肪性肝炎标志物的可用性）和美国的NIMBLE项目（代谢肝脏疾病NIT2023年10月，两家机构已经联合向FDA提交了数种NIT的初始认证申请资料。知名商业化NASHNIT产品梳理（＞测量纤维化的三个直接标志物，评估晚期纤维化F3基于空腹血液样本脂质组学分析的无创体外诊检测III型胶原（NAFLD纤维化阶段的预测因子）的形成，用证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号•纤维化指标是NASH诊断的关键。否患有NASH（炎症相关指标）、纤维化情况（涉及亡率增加、移植和肝脏相关事件)的主要预测因子。当前获批药物R不同纤维化水平的生存曲线不同纤维化水平的生存曲线证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号晚期纤维化高风险史、其他原因排查性预测值、成本低的NIT晚期纤维化中度风险晚期纤维化中度风险晚期纤维化高风险史、其他原因排查性预测值、成本低的NIT晚期纤维化中度风险晚期纤维化中度风险步鉴别纤维化的NIT晚期纤维化低风险已经出现的ELF、FAST、NIS4等NIT产品。2、分级：在依据晚期纤维化风险指标的情况下，利用NIT设计分级诊断流程，能够有效的降低医疗成本，缓解医疗资源的紧缺。预计分级诊断流程是首先通过B超、肝功、病史等检测确定是否患有NAFLD。确定NAFLD后再通过成本低、操作简单的FIB-4、NFS等纤维化评分指标缩小筛查范围，本步骤选取的NIT技术应具备高的阴性预测组合式分级诊断方案示意组